XEROQUEL LP 300 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XEROQUEL LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate dequétiapine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............300 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire :

XEROQUEL LP 300 mg contient 47 mg de lactose (anhydre) par comprimé.

XEROQUEL LP 300 mg contient 27 mg de Sodium par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Les comprimés de XEROQUEL LP 300 mg sont de couleur jaune-clair et gravés« XR 300 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

XEROQUEL LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie.

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires.

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires.

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de XEROQUEL LP (voir rubrique 4.4)

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans les troubles bipolaires

XEROQUEL LP doit être pris au moins une heure avant un repas. La posologiequoti­dienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. Laposologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu’à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de400 à 800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour le traitementd’en­tretien de la schizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

XEROQUEL LP doit être pris au moment du coucher. La dose quotidienne totalependant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1), 100 mg(jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée est de300 mg par jour.

Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n’a été observédans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traitéavec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirerbénéfice d’une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg ne doiventêtre instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement destroubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu’une réduction de ladose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème detolérance individuelle.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àXEROQUEL LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doivent continuer letraitement par XEROQUEL LP à la même dose administrée au moment du coucher.XEROQUEL LP peut être ajusté en fonction de la réponse clinique et de latolérance individuelle du patient dans l’intervalle de dose de 300 mg à800 mg par jour. Il est important d’utiliser la dose minimale efficace pourle traitement de maintien.

Pour l’utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifsmajeurs du Trouble Dépressif Majeur (TDM)

XEROQUEL LP doit être administré avant le moment du coucher. La posologiequoti­dienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours3 et 4. Un effet anti-dépresseur a été constaté à des doses de 150 et300 mg/jour au cours d’essais à court terme en traitement adjuvant (avecl’amitrip­tyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l’es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d’essaisà court terme en monothérapie. Le risque d’effets indésirables augmenteavec la dose. Le prescripteur doit donc s’assurer que la dose minimaleefficace est utilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de50 mg/jour. La nécessité d’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jourreposera sur une évaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine, comprimés à libération immédiate, à XEROQUELLP :

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à XEROQUEL LP, en prenant une dose quotidienne totale identique en uneprise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent êtrenécessaires.

Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et anti-dépresseurs,XE­ROQUEL LP doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, enparticulier lors de l’instauration du traitement. La vitesse d’ajustement dela dose de XEROQUEL LP peut-être plus lente et la dose thérapeutique­quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chezles patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine estdiminuée de 30 à 50% par comparaison à des patients plus jeunes. Chez lespatients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une doseefficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelledu patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jourest cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22ème jour detraitement.

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez lespatients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans lacadre de troubles bipolaires.

Population pédiatrique

XEROQUEL LP n’est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponiblesà partir d’études cliniques contrôlées versus placebo sont présentéesdans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les insuffisantsrénaux.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. XEROQUEL LP doit dèslors être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique connue, en particulier pendant la périoded’instau­ration du traitement. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuiteaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à obtention d’une posologieefficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient.

XEROQUEL LP doit être administré en une seule prise quotidienne, en dehorsdes repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas êtredivisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de cemédicament.

Une administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme XEROQUEL LP a plusieurs indications, le profil de sécurité devraêtre considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de ladose reçue.

La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avecla quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de laprolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir desimplications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents(sym­ptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable quin’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a étéidentifié (augmentation de la pression sanguine). Des modifications des testsdes fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants etles adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long-terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation defréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez despatients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire(voir rubrique 4.8).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’auto-mutilation et de suicide (événements de typesuicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémissionsigni­ficative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avantplusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitementsur­veillés jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expériencecli­nique montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début durétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risqued’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner­d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que cellesobservées lors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifsmajeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patientsprésentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques,contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresse­urschez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence uneaugmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, parrapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’événements liés au suicide a été observé chezles jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0% versus 0%, respectivement). Lorsd’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1% (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour le placebo. Uneétude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un trouble dépressif majeur a montré un risque accrud’automu­tilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à 64 ans sansantécédents d’automutilation lors de l’utilisation de la quétiapine avecd’autres antidépresseurs.

Risque métabolique

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Symptômes extrapyramidaux

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et sensations vertigineuses

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée. Lespatients qui présentent une somnolence d’intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Hypotension orthostatique

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans lapopulation âgée.

Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Syndrome d’apnées du sommeil

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Convulsions

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsychotiques y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Neutropénie sévère et agranulocytose

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux moisaprès l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas delien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours del’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque deneutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globulesblancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par desmédicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 × 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler toutsigne et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voirrubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatementl’ap­parition de signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou uneinfection (p. ex. fièvre, faiblesse, léthargie, ou gorge douloureuse) à toutmoment du traitement par XEROQUEL LP. Une numération leucocytaire et unenumération absolue des neutrophiles (NAN) devront être réalisées chez cespatients, particulièrement en l’absence de facteurs prédisposants.

Effets anticholinergiques (muscariniques)

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autresmédicaments ayant des effets anti-cholinergiques ou en cas de surdosage.

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsrecevant des médicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire,d’hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstructionin­testinale ou des troubles associés, d’augmentation de la pressionintra­oculaire ou de glaucome à angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8,5.1 and 4.9).

Interactions :

Voir aussi rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymeshépa­tiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteursoit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (p. ex. le valproate sodique).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une céto-acidose ou un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Allongement du QT

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement del'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandéelorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement du QT. Laprudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soitavec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, soit avec desneuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patientsavec un syndrome du QT long congénital, en cas de décompensation cardiaqueconges­tive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésé­mie(voir rubrique 4.5).

Cardiomyopathies et myocardites

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées dans les essaiscliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation (voir rubrique4.8). Chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite, l'arrêtde de la quétiapine doit être envisagé.

Effets indésirables cutanés graves

Des effets indésirables cutanés graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG), l'érythème polymorphe (EP) et lesyndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS) qui peuvent être mortels ou potentiellement mortels ontété très rarement rapportés avec le traitement par la quétiapine.

Les SCAR présentent généralement un ou plusieurs des symptômes suivants :éruption cutanée étendue pouvant être prurigineuse ou associée à despustules, dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathie et possibleéosinop­hilie ou neutrophilie. La plupart de ces réactions sont survenues dansles 4 à 6 semaines suivant le début du traitement par la quétiapine. Si dessignes et symptômes évoquant ces réactions cutanées graves apparaissent, laquétiapine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doitêtre envisagé.

Sevrage

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité. Un sevrage progressifsur une période d’au moins une à deux semaines est souhaitable (voirrubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à une démence

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes :56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo. Les patientsinclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaientprévisibles dans cette population.

Patients âgés atteints de la maladie de Parkinson (parkinsonisme)

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Dysphagie

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

Constipation et obstruction intestinale

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Parmi eux, des cas fatalsont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstructionin­testinale, incluant ceux prenant de façon concomitante plusieurs médicamentsdi­minuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômesde la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale/uniléus devront bénéficier d’une surveillance étroite et être pris encharge en urgence.

Thrombo-embolies veineuses

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Pancréatites

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Information supplémentaire

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Lactose

Les comprimés de XEROQUEL LP contiennent du lactose. Les patientsprésentant des problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose – galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Xeroquel 300 mg, comprimé à libération prolongée contient 27 mg desodium par comprimé, soit l’équivalent de 1,35% de la dose journalièrere­commandée par l’OMS, qui est de 2 g de Sodium pour un adultepar jour.

Mésusage et abus

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence estnécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant desantécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peutaboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecterl’effi­cacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomial) provoque une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités parun inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que les changementsapportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacési nécessaire par un médicament non inducteur (p. ex. le valproate sodique)(voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques risperidone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec XEROQUEL LP versus un placebo en association avec XEROQUEL LPchez des patients adultes atteints de manie aigüe, des effets extrapyramidaux(en particulier tremblements), une somnolence et une prise de poids ont étéobservés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans legroupe placebo (voir section 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1 000 grossesses), incluant desrapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas uneaugmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’aprèstoutes les données disponibles, aucune conclusion ne peut être établie. Desétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossessene devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur lesrisques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D’après des données très limitées issues de rapports publiés surl’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison dumanque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou letraitement par XEROQUEL LP doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Chez l’Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n’ont pasété établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ontété observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directementtran­sposables à l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d’interférer dans les activités nécessitant dela vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d’utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n’est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont étérapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sontconsidérés comme des effets de classe.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), incluant le Syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont étérapportées en association avec le traitement par la quétiapine.

Population pédiatrique

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant le plusfréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) quedans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas étéidentifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte.

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (<1/10 000).

1. Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 μg/L(>869,­56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 μg/L(>1130,42­8 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, à un momentquelconque. Moins de 1% des patients ont eu une augmentation de la concentrationde prolactine > 100 μg/L.

2. D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health – NIH-) oudes augmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3. Note : La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4. Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

En général, les signes et symptômes rapportés était ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovascula­iresévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’unsurdosage (voir rubrique 4.4: Hypotension orthostatique).

Prise en charge du surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ouagents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’aurétablis­sement du patient.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unpic de sédation et une impulsion de crête retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage avec la quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, laformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour guider d’avantage la prise en charge dupatient. Le lavage gastrique de routine peut ne pas être efficace pouréliminer le bézoard en raison de la consistance collante de la masse.

La résection endoscopique de pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques ; diazépines, oxazépineset thiazépines

Code ATC : N05A H04

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques. La quétiapine et la norquétiapineont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, maisune affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1adréner­giques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha2adréner­giques. Et la quétiapine a également une affinité faible à nullepour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinitémodérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peutexpliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L’inhibition dutransporteur de noradrénaline (NAT) et l’action agoniste partielle de lanorquétiapine sur les sites 5HT1A pourraient contribuer à l’efficacitét­hérapeutique de XEROQUEL LP comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que laquétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques etaugmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètreneurochi­mique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiquesmais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, laquétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébussensibilisés ou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de XEROQUEL LP dans le traitement de la schizophrénie aété démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo,d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de laschizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadred’une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé àlibération immédiate à XEROQUEL LP chez des patients schizophrènes­cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier. Le critèred’évaluation principal dans l’étude contrôlée versus placebo était lamodification du score PANSS total entre l’évaluation initiale etl’évaluation finale. L’administration de XEROQUEL LP à raison de400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une améliorationsta­tistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport auplacebo. L’effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important quecelui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20% entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de XEROQUEL LP en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant XEROQUEL LP pendant 16 semaines, XEROQUEL LP prévenait plusefficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations durisque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3% dans le groupesous XEROQUEL LP, par rapport à 68,2% sous placebo. La dose moyenne était de669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par XEROQUEL LPn’a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noterque le nombre de cas d’effets indésirables extrapyramidaux et de prises depoids n’avait pas augmenté en cas d’utilisation de XEROQUEL LP pendant unepériode plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacitésupé­rieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L’efficacité de XEROQUEL LP a été démontrée ultérieurement de façonsignificative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de3 semaines. XEROQUEL LP a été dosé dans un intervalle de 400 à 800 mg parjour et la dose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour. Lesdonnées relatives à l’usage de la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodesmaniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, cetraitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montréun effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pas montréd’effet additif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, XEROQUEL LP à 300 mg parjour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans laréduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo chez les patients traités surles critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRSet taux de réponse défini d’au moins 50% d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de600 mg.

Dans la phase de continuation, de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec XEROQUEL LP versus un placebo en association avec XEROQUEL LPchez des patients adultes atteints de manie aigüe, la différenced’a­mélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupeplacebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du taux derépondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapportau score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 % dans legroupe placebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5%) dans legroupe placebo et 95 (26,1%) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. XEROQUEL LPaux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administré en traitement adjuvant d’untraitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram,du­loxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine),a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seul dans laréduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure de l’améliorationdu score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement auplacebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec XEROQUEL LP en monothérapie,tou­tefois XEROQUEL LP est indiqué uniquement en traitement adjuvant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur unipolaire, XEROQUEL LP aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution dessymptômes dépressifs, d’après l’amélioration du score total surl’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variationmoyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous XEROQUEL LP en monothérapie administréen ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon àrecevoir soit XEROQUEL LP une fois par jour, soit un placebo, sur une duréeallant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de XEROQUEL LP pendant la phaserandomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes était de 14,2%chez les patients traités par XEROQUEL LP et de 34,4% chez les patients sousplacebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de XEROQUEL LP, dans une fourchette de50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs quele placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS(variation moyenne de – 7,54 comparati­vement au placebo). Dans cetteétude, les patients randomisés sous XEROQUEL LP recevaient 50 mg/jour lesjours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction dela réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de XEROQUELLP était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômesextra­pyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous),la tolérance de XEROQUEL LP en prise quotidienne unique chez des patientsâgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ansétait de 19%.

Sécurité clinique

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8% pour laquétiapine et 8,0% pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2% pour laquétiapine et 11,4% pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparée à 3.8% pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour XEROQUEL LP comparée à 3,2%pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court termecontrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chez lespatients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de9,0% pour XEROQUEL LP et de 2,3% pour le placebo. Dans la dépression bipolaireet le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (tels queakathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4% dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥7% allait de 5,3% pour la dosede 50 mg par jour à 15,5% pour la dose de 400 mg par jour (avec une priseplus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7% pour lespatients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec XEROQUEL LP versus un placebo en association avec XEROQUEL LPchez des patients adultes atteints de manie aigüe, a montré quel’association de XEROQUEL LP avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque XEROQUEL LP est associé à unplacebo). Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevéede symptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans legroupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en destremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et4,9 % dans le groupe placebo.

L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe oùXEROQUEL LP était associé à du lithium (12,7 %) que dans le groupe oùXEROQUEL LP était associé au placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plusélevé de patients dans le groupe lithium (8 %) avait une prise de poids ≥7 % à la fin du traitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo(4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisé au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo.

Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyennependant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à la semaine 48 de la périoderandomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à lavaleur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec leplacebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg,et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenneétait de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,5% chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 × 109/L étaitla même (0,2%) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités parla quétiapine. Elle était de 0,21% pour une valeur < 0,5 × 109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2% pour la quétiapine contre 2,7% pour leplacebo. L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSH avecimpact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais étaitrare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées nes’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataractes / opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine, compriméà libération immédiate (200–800 mg/jour) à entrainer des cataractescomparées à celui de la rispéridone (2–8 mg/jour) chez des patientsschizop­hrènes ou présentant des troubles schizoaffectifs, le pourcentage depatients avec une augmentation du degré de l’opacité du cristallinn’était pas plus important sous quétiapine (4%) que sous rispéridone (10%)chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate, ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebod’une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patientso­riginaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45% dela population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD(Attention –Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôléeversus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de laschizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée.Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à laquétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été exclus. Letraitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate a étéinitié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dose de100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de – 5,21 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et – 6,56 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs(amé­lioration YMRS ≥ 50%) étaient de 64% pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour, 58% pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour et 37% pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de – 8,16 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour et – 9,29 pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥ 30% par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport auplacebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour).Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec XEROQUEL LP versus placebo àcourt terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans) présentant une dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas étédémontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifvs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 %vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de13,7 % vs 6,8 % dans l’étude dépression bipolaire. Les tauxd’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % vs 0% dans l’étudemanie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire.Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire,deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chezdeux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine aumoment de l’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine,comprimé à libération immédiate de 400–800 mg/jour, a fourni des donnéesde sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ontété rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation del’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de laprolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chezles enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. XEROQUEL LPoccasionne des pics plasmatiques de quétiapine et de norquétiapine environ6 h après l’administration (Tmax). Les concentrations molaires maximums àl’équilibre de son métabolite actif, la norquétiapine, s’élèvent à35 % de celles observées pour la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu’à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l’on compare XEROQUEL LP, administré 1 fois par jour,à une même dose quotidienne de fumarate de quétiapine à libérationimmédiate (La quétiapine, comprimé à libération immédiate), administré2 fois par jour, l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiquesen fonction du temps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum(Cmax) est inférieure de 13% à l’état d’équilibre. Lorsque l’oncompare XEROQUEL LP à la quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18%.

Dans une étude portant sur les effets de la consommation d’aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu’un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d’environ 50%de la Cmax et d’environ 20% de l’ASC de XEROQUEL LP. Un effetéventuellement plus important d’un repas riche en graisses sur la formulationne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n’a aucun effet significatif sur la Cmaxou sur l’ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre XEROQUEL LPune fois par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l’enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L’inhibition in vitro duCYP n’a été observée qu’à des concentrations d’environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l’homme aux doses comprises dansl’intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l’administration concomitante de la quétiapine avecd’autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquementsig­nificative du métabolisme de l’autre médicament, réglé par lecytochrome P450. Il ressort d’études animales que la quétiapine peutstimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifiqued’in­teraction chez des patients psychotiques n’a pas montréd’augmen­tation de l’activité du cytochrome P450 après administration dequétiapine.

Les temps de demi-vie d’élimination de la quétiapine et de sonmétabolite norquétiapine sont respectivement d’environ 7 et 12 heures.Environ 73 % d’un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et21 % dans les fèces, dont moins de 5% de la radioactivité totale provient dumédicament sous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de laquétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l’homme, lanorquétiapine, excrétée dans les urines est inférieure à 5%.

Populations particulières

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d’environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits’attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s’avérer nécessairechez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l’équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour.A l’équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dosedu composant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de10 à 17 ans) étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmaxchez les enfants était au niveau de la partie supérieure de l’échelleobservée chez les adultes. L’ASC et la Cmax pour le métabolite actif, lanorquétiapine, étaient plus grands, respectivement d’approximativement 62%et 49% chez les enfants (10–12 ans) et respectivement de 28% et 14% chez lesadolescents (13–17 ans), par comparaison avec les adultes. Aucune donnéen’est disponible pour XEROQUEL LP chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveaucliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont àce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées :chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi quedu nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenneainsi qu’une cataracte. (Pour cataractes et opacité du cristallin, voirrubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofoetale menée chez le lapin,l’incidence des courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Ceteffet est survenu en présence de signes maternels évidents tels qu’unediminution de la prise de poids. Ces effets ont été observés à des tauxd’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs aux tauxd’exposition chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinencede ces données chez l’homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Cellulose microcristalline, citrate de sodium, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium, hypromellose 2208

Enrobage:

Hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en polychlorotri­fluoroéthylène, chlorure de polyvinyle etaluminium

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

Tour Carpe Diem

31 place des Corolles

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 402 9 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

· 34009 497 403 5 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

· 34009 578 766 0 9 : 100 comprimés sous plaquettes(PCTFE/PV­C/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

juin 2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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