ZADITEN 1 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZADITEN 1 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate dekétotifène.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1,38 mg

Correspondant àkétotifène-base.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......1 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinoconjonctivite allergique chez l'adulte,l'ado­lescent et l'enfant de plus de 6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 gélule (1 mg) matin et soir.

La forme gélule n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans en raisondu risque de fausse route. Chez l'enfant de 4 ans à 6 ans, il convientd'utiliser la forme solution buvable.

En raison des risques de somnolence en début de traitement, une périoded’adaptation de quelques jours à 1/2 dose administrée uniquementle soir.

Populations spécifiques

Patients âgés (65 ans et plus)

Il n'y a a priori pas lieu d'ajuster la posologie chez lessujets âgés.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Comptetenu de son élimination majoritaire par voie urinaire (60 à 70%), il estpréférable d'éviter l'utilisation du kétotifène en cas d'insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants hépatiques.Compte tenu du métabolisme hépatique du kétotifène, il est préférabled'éviter l'utilisation de kétotifène en cas d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Antécédent d'épilepsie ou de convulsions ;

· Association avec les antidiabétiques oraux (cf. rubriques 4.4 et4.5) ;

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d’une surinfection bronchique ou ORL nécessitel’ad­ministration complémentaire de thérapeutiques anti-infectieusesspé­cifiques.

De très rares cas de convulsions ont été rapportés, notamment chezl'enfant, lors de traitement par kétotifène. Par conséquent, le kétotifèneest contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie oude convulsions.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec del’alcool ou des médicaments contenant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante de kétotifène et d'un traitement parantidiabétiques oraux (biguanides) entraine un risque de thrombopénie.L’ad­ministration simultanée de kétotifène et de ces médicaments estcontre-indiquée.

En cas de troubles de l’attention pouvant résulter de l’effet sédatifdu kétotifène, la dose doit être diminuée.

L'utilisation du kétotifène n'est pas recommandée chez le nourrisson etl’enfant de moins de 4 ans.

L’absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement estdéconseillée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antidiabétiques oraux

En raison du risque de thrombopénie (biguanides) (voir rubrique 4.4.)

+ Alcool

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En cliniques, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique dekétotifène lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le kétotifène pendant la grossesse.

Le kétotifène est excrété dans le lait des rates allaitantes. Enl'absence de données sur le passage dans le lait maternel chez la femme, letraitement par kétotifène est contre-indiqué durant l'allaitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat male (voirrubrique 5.3.).

Il n'y a pas de donnée disponible sur l'effet de kétotifène sur lafertilité chez l'Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d’attirer l’attention, notamment des conducteurs devéhicules et des utilisateurs de machines, sur les risques de somnolenceattachés à l’utilisation de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, lesdéclarations spontanées et la littérature sont listés suivant la classe desystème d’organe MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, leseffets indésirables sont classés par fréquence du terme préféré (PT).Compte tenu du caractère volontaire des rapports spontanés et dans lalittérature d’effets indésirables survenus dans une population de tailleinconnue, il n’est pas possible d’évaluer avec fiabilité leur fréquence,qui est donc considérée comme indéterminée.

L’évaluation des effets indésirables repose sur les conventions defréquence suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)

Rare (> 1/10000, <1/1000)

Très rare (<1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Infections et infestations

Peu fréquent : cystite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquent : agitation, irritabilité, insomnie, nervosité

Affections du système nerveux

Peu fréquent : sensation vertigineuse*

Indéterminée : sédation*

Fréquence indéterminée : convulsions, somnolence, céphalées

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : bouche sèche*

Fréquence indéterminée : troubles de l’appétit, gastralgies,con­stipation, vomissements, nausées, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Très rare : hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson, réaction cutanée sévère, éruption cutanée, urticaire

Affections des organes de reproduction et du sein :

De rares cas de gynécomastie ont été rapportés sans que soit clairementétabli le mécanisme physiopathologique en cause.

*Une sédation, une sécheresse buccale et des sensations vertigineuses­peuvent survenir en début de traitement, mais ils disparaissent généralementspon­tanément au cours de la poursuite du traitement.

Des symptômes de stimulation du SNC à type d’agitation,d’i­rritabilité, d’insomnie et de nervosité ont été observés enparticulier chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les signes d’intoxication par surdosage massif accidentel (jusqu’à120 mg) observés sont les suivants : somnolence pouvant aller jusqu’à unesédation sévère, confusion et désorientation, ralentissement ouaccélération de la fréquence cardiaque et (ou) respiratoire et hypotensionar­térielle, surtout chez l’enfant, excitation et convulsions, comaréversible.

Le traitement est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctionscircu­latoires et respiratoires. En cas d’agitation ou de convulsions, desbarbituriques ou des benzodiazépines d’action brève peuvent êtreutilisés.

Le kétotifène n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIHISTAMINIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : R06AX17 (R : Système Respiratoire).

Le kétotifène possède des propriétés antiallergiques. Le kétotifèneexerce une action inhibitrice prolongée sur les récepteurs àl'histamine H1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatiqueen produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml aprèsadministration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique estatteint en 2 à 4 heures.

La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avecune faible constante d’affinité. Le volume de distribution est d'environ2,7 l/kg.

Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.

Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :

· N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.

· Réduction du groupement C = O en position 10.

· N-déméthylation.

Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide dont l'activitéest très faible.

Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dansle plasma et l’urine. Après administration de produit marqué, ladécroissance de la radioactivité dans le plasma s’effectue en deux phases,dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.

L’excrétion s’effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faiblepourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée.

Des pourcentages nettement plus importants (22–27 %) sont éliminés sousforme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A dosesitératives, l’état d’équilibre est atteint tant pour le produit inchangéque pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement.Aucun phénomène anormal d’accumulation ou d’induction enzymatique n’a puêtre observé à long terme.

Il n'a pas mis en évidence d'influence de la prise alimentaire sur le tauxd'absorption et la concentration plasmatique maximale du kétotifène.Né­anmoins, les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après laprise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement auxsujets à jeun.

Population pédiatrique

Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été misen évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l’enfant deplus de 3 ans et l’adulte.

Au-delà de 3 ans les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques àceux de l’adulte à la même posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chezdes patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique etde la possibilité altération de la glucuronidation en cas d’insuffisance­hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez lespatients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peutêtre exclu.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le kétotifènechez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risqued'augmen­tation des effets indésirables liés à l’accumulation demétabolites ne peut être exclu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel génotoxique in vitro ou in vivo n’a été observé avec lekétotifène ou ses métabolites. Le kétotifène administré parl’alimentation n’a pas montré de potentiel cancérogène chez le rat et lasouris.

Aucun potentiel embryotoxique ou tératogénique du kétotifène n’a étémis en évidence chez le rat et le lapin.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat mâle aprèsadministration d’une dose orale de kétotifène supérieure à 10 mg/kg/jourpen­dant 10 semaines. La fertilité n’a pas été altérée par les dosescorrespondant à celles utilisées chez l’homme.

La fertilité de rats femelles, le développement prénatal, la gestation, lesevrage de la progéniture et le développement périnatale n’ont pas étémodifiés après le traitement oral par le kétotifène à des doses allantjusqu’à 50 mg/kg/jour, bien qu’une toxicité maternelle ait étéobservée chez les femelles gravides avec les doses égales ou supérieures à10 mg/kg. En raison de cette toxicité maternelle, une diminution du taux desurvie et de la prise de poids de la descendance a été constatée pendant lespremiers jours du développement post-natal avec une dose supérieure de50 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs, stéarate de magnésium, acide siliciquecolloïdal.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) : 5 ans.

Flacon verre brun : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) : « A conserver à unetempérature ne dépassant pas 25°C ».

Flacon verre brun : « A conserver à une température ne dépassant pas30°C ».

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

30 ou 60 gélules en flacon (en verre brun) muni d’un bouchon (PE) avecdéshydratant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA S.P.A.

VIA RAGAZZI DEL’99, N. 5

40133 BOLOGNE (BO)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 035 0 2 – 60 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 34009 323 034 4 1 – 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 351 584 5 1 – 30 gélules en flacon (en verre brun) munid’un bouchon (PE) avec déshydratant.

· 34009 351 585 1 2 – 60 gélules en flacon (en verre brun) munid’un bouchon (PE) avec déshydratant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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