ZANIDIP 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZANIDIP 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20 mg

(équivalent à 18,8 mg de lercanidipine)

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (60 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Comprimé rond, rose, biconvexe de 8,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZANIDIP est indiqué, chez les adultes, pour le traitement del’hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement peut être initié à la dose de 5 mg chez certains patients,et cette dose peut être suffisante.

La posologie recommandée est de 10 mg par voie orale une fois par jour aumoins 15 minutes avant le petit déjeuner ; la dose peut être augmentée, sibesoin, à 20 mg en fonction de la réponse du patient.

L’augmentation de la posologie doit être progressive, car l’effetantihy­pertenseur maximal peut survenir après environ 2 semaines detraitement.

Chez certains patients, en cas de contrôle tensionnel insuffisant, un autreantihyper­tenseur tel qu’un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique(hy­drochlorothia­zide) ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine (captopril ou énalapril) pourra être associé.

Comme la courbe dose-réponse s’élève de manière importante pouratteindre un plateau à des doses comprises entre 20 et 30 mg, il est peuprobable que des posologies plus élevées conduisent à une augmentation del’effet, par contre les effets indésirables pourront être plusimportants.

Population âgée

Bien que les données pharmacocinétiques et l'expérience cliniquesuggèrent qu'aucun ajustement de la posologie quotidienne n'est nécessaire,des précautions particulières doivent être prises lors de l'initiation dutraitement chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ZANIDIP chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

Une prudence particulière est requise au début du traitement chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère àmodérée.

Bien que le schéma posologique habituellement recommandé puisse êtretoléré par ces patients, une augmentation de la posologie à 20 mg par jourdoit être mise en place avec prudence. L'effet antihypertenseur peut êtreaugmenté chez les patients avec une insuffisance hépatique et, parconséquent, un ajustement de la posologie doit être envisagé.

ZANIDIP est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère ou chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère (DFG <30 ml/min), incluant les patients dialysés (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Précautions à prendre avant l’administration du médicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 min avant le petit déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable ou infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min), incluant chez lespatients dialysés.

· En association avec :

o inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5) ;

o ciclosporine (voir rubrique 4.5) ;

o pamplemousse ou jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La lercanidipine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une dysfonction du nœud sinusal (lorsqu’un stimulateur cardiaquen’a pas été installé).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être priseschez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche.

Les données suggèrent que les patients atteints de cardiopathie ischémiquepré­sentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certainesdihy­dropyridines à courte durée d’action. Bien que la lercanidipine possèdeune longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent présenter une augmentation de la fréquence, de la duréeou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus dumyocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Une prudence particulière doit être exercée au début du traitement chezles patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Bienque la dose habituelle de 10 mg par jour soit recommandée, une augmentation à20 mg par jour doit être mise en place avec prudence.

L'effet antihypertenseur peut être augmenté chez les patients présentantune insuffisance hépatique modérée et, par conséquent, un ajustement de laposologie doit être envisagé.

La lercanidipine est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale (DFG <30ml/min), incluant les patients dialysés (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Chez les patients en dialyse péritonéale, le traitement par lercanidipinepeut induire des liquides de dialyse troubles. La turbidité est due à uneaugmentation de la concentration en triglycérides dans le liquide de dialyse.Bien que le mécanisme soit inconnu, la turbidité tend à disparaîtrera­pidement après l’arrêt du traitement par lercanidipine.

Il s'agit d'un effet important à reconnaître, car un liquide de dialysetrouble peut être confondu avec une péritonite infectieuse, entraînant unehospitalisation inutile et une administration d'antibiotiques.

Inducteurs du cytochrome CYP3A4

Les inducteurs du cytochrome CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (parexemple, la phénytoïne, la carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduireles concentrations plasmatiques de lercanidipine. Par conséquent, l'efficacitéde la lercanidipine peut être inférieure à celle attendue (voirrubrique 4.5).

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

La sécurité et l'efficacité de la lercanidipine n'ont pas étédémontrées chez les enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

La lercanidipine est métabolisée par l’enzyme CYP3A4 et, par conséquent,les inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 administrés simultanément peuventinteragir avec le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine. Uneétude d'interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du cytochromeCYP3A4, a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiquesde lercanidipine (multiplication par 15 de l'ASC et par 8 de la Cmax pourl'énantiomère S-lercanidipine).

L’administration de lercanidipine avec des inhibiteurs du CYP3A4 (parexemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine,tro­léandomycine, clarithromycine) doit être évitée (voir rubrique 4.3).

+ Ciclosporine

Une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine et deciclosporine a été observée après administration concomitante des2 principes actifs. Une étude chez de jeunes volontaires sains a montré que,lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après la prise delercanidipine, les concentrations plasmatiques de lercanidipine n’avaient paschangé, tandis que l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cependant,l'ad­ministration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a provoquéune augmentation de 3 fois les concentrations plasmatiques de lercanidipine etune augmentation de 21% de l'ASC de la ciclosporine.

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréesen­semble (voir rubrique 4.3).

+ Jus de pamplemousse ou de pamplemousse

Comme pour les autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible àl'inhibition du métabolisme par le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, cequi entraîne une augmentation de sa biodisponibilité systémique et de soneffet hypotenseur. La lercanidipine ne doit pas être prise avec du pamplemousseou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3).

+ Inducteurs du cytochrome CYP3A4

L'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs du cytochromeCYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne, lephénobarbital, la carbamazépine) et la rifampicine doit être envisagée avecprudence, car l'effet antihypertenseur peut être réduit et la pressionartérielle doit être surveillée plus fréquemment que d'habitude (voirrubrique 4.4).

+ Alcool

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

+ Substrats du cytochrome CYP3A4

Une surveillance doit être mise en place lorsque la lercanidipine estadministrée avec d’autres substrats du cytochrome CYP3A4, tels que laterfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III tels quel’amiodarone, la quinidine et le sotalol.

+ Midazolam

Lorsque la lercanidipine, à la dose de 20 mg, a été administrée en mêmetemps que du midazolam par voie orale, chez des volontaires âgés, l'absorptionde la lercanidipine a été augmentée (d'environ 40%) et le taux d'absorption aété diminué (le Tmax a été retardé de 1,75 à 3 heures). Lesconcentrations de midazolam n'ont pas été modifiées.

+ Métoprolol

Lorsque la lercanidipine a été associée avec du métoprolol, unβ-bloquant transformé principalement par voie hépatique, la biodisponibilitédu métoprolol n’a pas été modifiée, tandis que celle de la lercanidipine aété réduite de 50%. Cet effet peut être dû à la diminution du débitsanguin hépatique causé par les β-bloquants et pourrait donc se produire avecd'autres médicaments de cette classe. Par conséquent, la lercanidipine peutêtre administrée en toute sécurité avec des médicaments bloquant lesrécepteurs β-adrénergiques, mais une adaptation de la posologie peut êtrenécessaire.

+ Digoxine

La co-administration de 20 mg de lercanidipine chez des patients traités demanière chronique par la β-méthyldigoxine n'a pas mis en évidenced'inte­raction pharmacocinétique. Cependant, une augmentation moyenne de 33% dela Cmax de digoxine a été observée, alors que l'ASC et la clairance rénalen'étaient pas modifiées de manière significative. Lors d’un traitement pardigoxine, les patients doivent être soigneusement observés pour rechercher lessignes d’une intoxication à la digoxine.

+ Fluoxétine

Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur des cytochromesCYP2D6 et CYP3A4), menée chez des volontaires âgés de 65 ± 7 ans (moyenne± déviation standard), n'a montré aucune modification cliniquement pertinentedu profil pharmacocinétique de la lercanidipine.

+ Cimétidine

L’administration concomitante de 800 mg de cimétidine par journ’entraîne pas de modification significative des concentrations plasmatiquesde lercanidipine, mais à des doses plus élevées, une prudence est requise,car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine peuventêtre augmentés.

+ Simvastatine

Lorsqu'une dose de 20 mg de lercanidipine a été administrée à plusieursreprises avec 40 mg de simvastatine, l'ASC de la lercanidipine n'a pas étémodifiée de manière significative, tandis que l'ASC de la simvastatine aaugmenté de 56% et celle de son métabolite actif, le β-hydroxyacide de 28%.Il est peu probable que de tels changements ont une pertinence clinique. Aucuneinteraction n'est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin etla simvastatine le soir, comme indiqué pour ce médicament.

+ Diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine

La lercanidipine a été administrée en toute sécurité avec desdiurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine.

+ Autres médicaments agissant sur la pression artérielle

Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation deseffets hypotenseurs peut être observée lorsque la lercanidipine estadministrée avec d'autres médicaments agissant sur la pression artérielle,tels que les alpha-bloquants utilisés dans le traitement des symptômesurinaires, les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques. Aucontraire, une diminution de l'effet hypotenseur peut être observée lors d'uneutilisation concomitante avec des corticostéroïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la lercanidipine chez lafemme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes(voir rubrique 5.3), mais ils ont été observés avec d'autresdihydro­pyridines.

La lercanidipine n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer, en l’absence de contraception efficace (voirrubrique 4.4).

L’excrétion de ZANIDIP ou de ses métabolites dans le lait maternel estinconnue. Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc pas êtreexclu. La lercanidipine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Aucune donnée clinique n'est disponible avec ZANIDIP. Certains inhibiteurscal­ciques ont été associés à des modifications biochimiques réversiblesdans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut affecter lafécondation.

En cas d’échecs répétés de fécondations in vitro, et en l’absenced’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soientà l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZANIDIP a une faible influence sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. Cependant, la prudence est recommandée en raison dela survenue possible de sensations vertigineuses, asthénie, fatigue et plusrarement somnolence.

4.8. Effets indésirables

La sécurité de la lercanidipine à une dose de 10 à 20 mg par jour aété évaluée lors d'essais cliniques réalisés en double aveugle etcontrôlés versus placebo (1 200 patients recevant la lercanidipine et603 patients recevant un placebo), ainsi que lors d’essais cliniques à longterme, contrôlés versus substance active et non contrôlés, avec3676 patients hypertendus recevant de la lercanidipine.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et après commercialisation sont les suivants : œdèmepériphérique, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie etpalpitations.

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans lesessais cliniques et en post-commercialisation au niveau mondial et pour lesquelsil existe un lien de causalité raisonnable, sont décrits dans le tableausuivant, selon le système de classe organes MedDRA et par fréquence : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les donnéesdisponi­bles). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

1 effets indésirables issus de la déclaration spontanée, aprèscommerci­alisation internationale.

Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'incidence del'œdème périphérique était de 0,9% avec 10 à 20 mg de lercanidipine etde 0,83% avec le placebo. Cette fréquence a atteint 2% dans l'ensemble de lapopulation étudiée, y compris avec les essais cliniques à long terme.

La lercanidipine ne semble pas modifier pas la glycémie, ni lalipidémie.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent présenter une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses.

Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation de la lercanidipine, des cas de surdosage,incluant des tentatives de suicide, ont été signalés, avec les dosescomprises entre 30–40 mg à 800 mg.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage par lercanidipine peutprovoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquéeet une tachycardie réflexe.

Cependant, à des doses très élevées, la sélectivité périphérique peutêtre diminuée, ce qui entraîne une bradycardie et un effet inotropenégatif.

Les effets indésirables les plus fréquemment associés aux cas de surdosagesont l'hypotension, les sensations vertigineuses, les maux de tête et lespalpitations.

Une hypotension cliniquement significative nécessite une prise en chargecardio-vasculaire active avec une surveillance fréquente de la fonctioncardiaque et respiratoire, une surélévation des jambes et un contrôle duvolume liquidien circulatoire et du débit urinaire.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients en surdosage doit être surveillépendant au moins 24 heures.

Ce médicament étant fortement lié aux protéines plasmatiques, la dialysesera vraisemblablement inefficace.

Les patients chez lesquels une intoxication modérée ou sévère estattendue, doivent être surveillés dans un service de soins intensifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur calcique sélectif à effetsvasculaires prédominants – Dérivés de la dihydropyridine, code ATC :C08CA13.

La lercanidipine est un antagoniste du calcium du groupe dihydropyridine etinhibe le flux entrant transmembranaire de calcium des muscles lisses et musclescardiaques. Le mécanisme de son action antihypertensive est dû à un effetrelaxant direct sur les muscles vasculaires lisses, diminuant ainsi globalementles résistances périphériques totales.

Malgré une courte demi-vie plasmatique, la lercanidipine a une activitéantihy­pertensive prolongée grâce à son coefficient de partage membranaireélevé. La lercanidipine est dépourvue d'effets inotropes négatifs en raisonde sa sélectivité vasculaire élevée.

Comme la vasodilatation induite par ZANIDIP est progressive, une hypotensionaiguë accompagnée de tachycardie réflexe a rarement été observée chez lespatients hypertendus.

Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'activitéanti­hypertensive de la lercanidipine est principalement due à sonénantiomère (S).

L’efficacité clinique et la tolérance de la lercanidipine à une dose de10 à 20 mg une fois par jour ont été évaluées dans des essais cliniquesen double aveugle, contrôlés versus placebo (1 200 patients recevant lalercanidipine et 603 patients recevant un placebo) ainsi que des essaiscliniques à long terme contrôlés versus substance active ou non contrôlésavec un total de 3 676 patients hypertendus.

La plupart des essais cliniques ont été menés chez des patients avec unehypertension essentielle légère à modérée (y compris des patients âgés etdes diabétiques) recevant de la lercanidipine seule ou en association avecinhibiteurs de l’enzyme de conversion, des diurétiques ou desbêta-bloquants.

En plus des études cliniques effectuées pour soutenir les indicationsthé­rapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée ayantinclus des patients souffrant d'hypertension sévère (pression artérielledias­tolique à 114,5 mmHg ± 3,7 (moyenne ± écart type) a montré que lapression artérielle était normalisée pour 40% des 25 patients à 20 mg deZANIDIP une fois par jour et chez 56% des 25 patients à 10 mg de ZANIDIP,deux fois par jour. Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugleversus placebo chez des patients présentant une hypertension systoliqueisolée, ZANIDIP a été efficace pour baisser la pression artériellesys­tolique à 140,2 + 8,7 mmHg avec des valeurs initiales moyennes de 172,6 +5,6 mmHg.

Aucun essai clinique n’a été réalisé dans la populationpédi­atrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale de 10 à 20 mg, ZANIDIP est totalementabsorbé. Les pics plasmatiques atteignent 3,30 ng/ml ± 2,09 d.s. et7,66 ng/ml ± 5,90 respecti­vement, environ 1,5 à 3 heures aprèsl'adminis­tration.

Le profil des taux plasmatiques des deux énantiomères de la lercanidipineest semblable : le délai pour atteindre les pics plasmatiques et le temps de ½vie d’élimination sont identiques pour les deux énantiomères ; les picsplasmatiques et l'ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pourl'énantiomère (S). „In vivo“, une interconversion des énantiomères n’apas été observée.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de ZANIDIP administré oralement à des patients ayant pris de lanourriture est d’environ 10%. Chez des sujets sains à jeun, labiodisponibilité est réduite d’un tiers de cette valeur.

La biodisponibilité orale de lercanidipine est multipliée par 4 lorsqueZANIDIP est pris dans les 2 heures après un repas riche en graisses. Enconséquence, ZANIDIP doit être pris avant les repas.

La distribution du principe actif depuis le plasma vers les tissus et lesorganes est rapide et importante.

Le taux de liaison aux protéines sériques de la lercanidipine estsupérieur à 98%. Les taux de protéines plasmatiques étant réduits en casd’insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre dumédicament peut être augmentée chez ces patients.

ZANIDIP est largement métabolisé par le CYP3A4 ; on ne retrouve pas deprincipe actif inchangé dans l’urine ou les selles. Il est principalemen­ttransformé en métabolites inactifs et environ 50% de la dose est excrétéedans les urines.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré quela lercanidipine montre une légère inhibition du CYP3A4 et du CYP2D6, à desconcentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures au pic deconcentration plasmatiques obtenu après la dose de 20 mg.

De plus, des études d'interaction chez l'homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4, ni de métoprolol, substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, l'inhibition de la biotransformation des médicaments métaboliséspar le CYP3A4 et le CYP2D6 par ZANIDIP n'est pas attendue aux dosesthérapeu­tiques.

L'élimination se fait essentiellement par biotransformation.

Une demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures.L'effet thérapeutique dure 24 heures en raison de la forte liaison auxmembranes lipidiques. Aucune accumulation n'a été observée après uneadministration répétée.

L’administration orale de ZANIDIP entraîne des concentrations plasmatiquesnon directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Aprèsl’adminis­tration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatiqueétaient dans les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes desconcentrations plasmatiques en fonction du temps dans les proportions de 1:4:18,ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Parconséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement dela dose.

Le profil pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés etchez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique légère àmodérée est similaire à celui observé dans la population générale. Desconcentrations plus élevées du médicament (environ 70%) ont été mises enévidence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère oudialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée àsévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine est probablementau­gmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie sur lasécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, depotentiel carcinogène et de toxicité sur la reproduction.

Des études pharmacologiques de sécurité réalisées chez l'animal à dosesantihyper­tensives n'ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, lesystème nerveux central ou la fonction gastro-intestinale.

Les effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été liés, directement ou indirectement, aux effets connusde doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalement uneactivité pharmacodynamique amplifiée.

La lercanidipine n’a montré ni génotoxicité ni risque cancérigène.

Le traitement par la lercanidipine n'a eu aucune incidence sur la fertiliténi sur la capacité générale de reproduction générale chez le rat.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin.Cependant, chez le rat, la lercanidipine administrée à des doses élevées aentraîné des pertes avant et après implantation et un retard dudéveloppemen­t fœtal.

Le chlorhydrate de lercanidipine, administré à forte dose (12 mg/kg/jou­r)pendant le travail, a provoqué une dystocie.

La distribution de la lercanidipine et / ou de ses métabolites chez desanimaux gravides et l’excrétion dans le lait maternel n'ont pas étéétudiées.

Les métabolites n'ont pas été évalués séparément dans les études detoxicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthyla­midonsodique, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000, oxyde de fer(E172).

Pour un comprimé pelliculé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans la boite, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en aluminium et PVC opaque.

Boite de 14, 28, 30, 35, 50, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 359 967 0 1 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 359 968 7 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 372 286 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 716 2 4 : 35 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 717 9 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 372 288 6 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 718 5 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Juillet 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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