ZAVEDOS 10 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZAVEDOS 10 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'i­darubicine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10 mg

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës myéloblastiques.

· Le chlorhydrate d’idarubicine, en association avec la cytarabine estindiqué dans le traitement de 1ère ligne d’induction de la rémission chezdes enfants non précédemment traités et atteints de leucémie aiguëmyéloïde (LAM).

· Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) :

Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant3 jours consécutifs, ou 8 mg/m2 par jour en IV pendant 5 joursconsécutifs.

Régimes en association :

Chez les enfants atteints de LAM l’intervalle de dose recommandé pour lechlorhydrate d’idarubicine en association avec la cytarabine est de 10 à12 mg/m2 de surface corporelle et par jour pendant 3 jours en injectionintra­veineuse lente.

REMARQUE : ces recommandations sont générales. Pour la posologie exacte,reportez-vous aux protocoles individuels.

Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) :

Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant3 jours consécutifs ; chez l'enfant, la dose recommandée est de 10 mg/m2 parjour en IV pendant 3 jours consécutifs.

Dose cumulative :

Une dose cumulative de 93 mg/m2 apparaît rarement cardiotoxique chezl'adulte. Le petit enfant peut être plus susceptible à la cardiotoxicité­cumulative.

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte del'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiquesas­sociés.

Reconstitution du produit : dissoudre le contenu du flacon de 10 mg dans10 ml d'eau pour préparations injectables.

Administration : voie intraveineuse stricte ; la solution reconstituée doitêtre injectée dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure desodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %, en 5 à 10 minutes.

Une injection directe n’est pas recommandée en raison du risqued’extra­vasation, qui peut également se produire même en présence d’unretour veineux (voir rubrique 4.4).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration estintraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissusenvironnants.

Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettesde protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1, et/ou à d’autres anthracyclines ouanthracènediones,

· sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant unecardiopathie avec insuffisance myocardique,

· insuffisance rénale grave,

· insuffisance hépatique grave,

· infections non contrôlées,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5),

· insuffisance cardiaque sévère,

· infarctus du myocarde récent de moins de 6 mois,

· cardiomyopathie sévère,

· arythmie sévère,

· myélosuppression persistante,

· traitements antérieurs par le chlorhydrate d’idarubicine et/oud’autres anthracyclines ou anthracènediones aux doses maximales cumulatives(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ZAVEDOS sous forme injectable s'administre par voie intraveineuses­tricte.

ZAVEDOS doit être administré sous la surveillance d’un médecincompétent et habitué aux thérapies cytotoxiques.

Les patients ne doivent plus présenter les effets indésirables d’unethérapie cytotoxique antérieure (tels que stomatites, neutropénie,throm­bocytopénies, et infections généralisées) avant de commencer letraitement avec ZAVEDOS.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

· Cardiotoxicité immédiate : elle se manifeste principalement par unetachycardie sinusale, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardieven­triculaire, des anomalies de l'électrocardi­ogramme (modifications del’onde T, troubles de conduction auriculo-ventriculaire, bloc de branche).

Ces effets ne sont généralement pas prédictifs du développement d'unecardiotoxicité retardée, sont rarement graves sur le plan clinique et neconstituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement.

· Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au coursdu traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci etplus rarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin dutraitement.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestivemenaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathi­einduite par les anthracyclines et représente un risque de toxicité cumulativelimitant la posologie maximale de ce médicament.

La dose limite cumulative de chlorhydrate d'idarubicine n'a pas étédéfinie mais à la dose de 93 mg/m2, aucune modification de la fonctioncardiaque n’a été rapportée. Cependant, une cardiomyopathie liée auchlorhydrate d’idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayantreçu une dose cumulative intraveineuse de 150 à 290 mg/m2. Les donnéesdisponibles concernant des patients traités par le chlorhydrate d’idarubicinepar voie orale jusqu'à une dose de 400 mg/m2 suggèrent une faibleprobabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement et tout aulong de celui-ci afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaquesévère.

· Avant le traitement : évaluation clinique, ECG avec soit scintigraphie­ventriculaire soit échocardiographie, tout particulièrement chez les patientsprésentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue : affectioncardi­ovasculaire symptomatique ou asymptomatique, radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, traitementantérieur par d’autres anthracyclines ou des anthracènediones et utilisationcon­comitante d’autres médicaments pouvant altérer la contractilité­cardiaque.

· Au cours du traitement : par un suivi régulier de la FEVG (évaluée parla scintigraphie ventriculaire (MUGA) et /ou une échocardiographie (ECHO) avecarrêt immédiat de ZAVEDOS dès les premiers signes d’altérationfon­ctionnelle.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent êtreréalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées etcumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doitêtre reproductible tout au long du suivi.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà ZAVEDOS peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que desfacteurs de risque soient présents ou non.

· Effets retardés : les nourrissons et les enfants semblent présenter uneplus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par lesanthracyclines et leur fonction cardiaque doit faire l’objet d’unesurveillance régulière à long terme.

Il est probable que la toxicité de ZAVEDOS et des autres anthracyclines oudes anthracènediones soit additive.

Les anthracyclines, y compris l’idarubicine ne devront pas êtreadministrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques (par exemplele trastuzumab) à moins de surveiller attentivement la fonction cardiaque dupatient (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’autres agentscardioto­xiques, particulièrement ceux ayant une longue demi-vie comme letrastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Lademi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Le trastuzumab peut persisterdans la circulation jusqu'à 7 mois après l’arrêt du traitement. Parconséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible, lestraitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suiventl’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaquedu patient doit être surveillée attentivement.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, ZAVEDOS peut provoquer une myélosuppression.La principale manifestation de toxicité hématologique de ZAVEDOS est uneleucopénie et/ou une neutropénie dose-dépendante et réversible ; cettemyélosup­pression est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. Laleucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le10ème et le 14ème jour de traitement ; généralement les valeurs desleucocytes/ne­utrophiles se normalisent vers le 21ème jour. Unethrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir.

Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluentfièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxietissulaire ou décès.

Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs,doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement.

En l'absence de données suffisantes, l'utilisation de ZAVEDOS par voie oralen'est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiation corporelletotale ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Leucémies secondaires

Des leucémies secondaires avec ou sans phase pré-leucémique, ont étérapportées chez les patients traités par anthracyclines, dont ZAVEDOS. Lesleucémies secondaires sont plus fréquentes lorsque le produit est administréen combinaison avec des agents antinéoplasiques altérant l’ADN, lorsque lespatients ont été prétraités avec un médicament cytotoxique ou quand lesdoses d’anthracyclines ont été augmentées par palier. Ces leucémiessecon­daires peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux dont ZAVEDOS (voirrubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoceet adaptée. En conséquence, tout patient traité par ZAVEDOS doit fairel'objet d'une surveillance hématologique.

Toxicité gastro-intestinale

ZAVEDOS est un produit émétisant. Une mucite (généralement une stomatite,moins souvent une œsophagite) apparaît généralement en début de traitement.En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération dela muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine detraitement.

Des événements gastro-intestinaux sévères (tels que perforations ousaignements) ont été occasionnellement observés chez des patients traitéspar ZAVEDOS par voie orale et présentant une leucémie aigüe ou une autrepathologie ou traitement antérieur connus pour entraîner des complicationsgastro-intestinales.

Chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active avec unrisque accru de saignement et/ou de perforation, le médecin doit évaluer lerapport bénéfice risque de l'administration orale de ZAVEDOS.

Fonction hépatique et/ou rénale

Les insuffisances hépatiques et/ou rénales peuvent affecter le métabolismede l'idarubicine, les fonctions hépatiques et rénales (taux de bilirubinesérique et de créatinine sérique) doivent donc être évaluées avant etpendant le traitement. Dans un certain nombre d'études cliniques de phase III,le traitement par ZAVEDOS était contre-indiqué lorsque les taux de bilirubineet/ou de créatinine sériques dépassaient 2,0 mg/dL.

En l’absence de données de pharmacocinétique, en cas d’insuffisance­hépatique et/ou rénale même modérée, l’idarubicine par voie orale n’estpas recommandée.

Effets au site d’injection

Des scléroses peuvent apparaître au sein des petits vaisseaux ou à lasuite d’injections répétées dans la même veine. Le respect desrecommandations d’administration peut réduire le risque de phlébite ou dethrombophlébite au site d’injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation

Une extravasation de ZAVEDOS durant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (formation devésicules, inflammation sévère du tissu sous-cutané), et une nécrose.L’appa­rition de ces signes durant l’injection intraveineuse de ZAVEDOS doitconduire à l’arrêt immédiat de l’administration.

En cas d’extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé en préventionou pour réduire les dommages tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

ZAVEDOS peut induire une hyperuricémie du fait d'une augmentation ducatabolisme des purines qui survient lors de la lyse rapide des cellulesnéopla­siques (syndrome de lyse tumorale) après administration du traitement.Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, calcium, phosphates, etcréatinine doivent être évalués régulièrement en cours de traitement.L'hy­dratation, une alcalinisation des urines très prudente et un traitementprop­hylactique par allopurinol ou par un autre agent hypo-uricémiant pourprévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles dusyndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/ susceptibilité accrue aux infections

L’association avec des vaccins vivants atténués est contre-indiquée,elle peut conduire à une maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des vaccins tués ou inactivés peuventêtre administrés, cependant leur efficacité peut être diminuée.

Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire decontrôler toute infection systémique par les mesures appropriées.

Organes de reproduction

L’idarubicine peut provoquer une génotoxicité. Il est conseillé auxhommes et aux femmes traités par l’idarubicine d’adopter des mesurescontra­ceptives efficaces pendant le traitement et pendant une certaine périodeaprès le traitement.

Il est conseillé aux hommes traités par l’idarubicine, si cela estapproprié et disponible, de demander conseil sur la préservation du sperme enraison de la possibilité d’une infertilité irréversible causée par letraitement (voir rubrique 4.6). Il doit être conseillé aux patients quisouhaitent avoir des enfants après la fin du traitement d'en discuter d'abordavec un spécialiste approprié.

Autres

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, incluant des embolies pulmonaires ont étérapportés lors de l'utilisation de ZAVEDOS.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être avertis que ce médicament peut être àl’origine d’une coloration rouge des urines 1 à 2 jours après sonadministration.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ZAVEDOS, en association avec d’autres chimiothérapies, peut conduire àune toxicité additive et notamment concernant les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et les effets gastro-intestinaux (voir rubrique4.4). L’utilisation de ZAVEDOS dans des chimiothérapies associant d’autresproduits potentiellement cardiotoxiques, de même que l’utilisation­concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., anticalciques)re­quièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long dutraitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par destraitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, lapharmacociné­tique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’idarubicine (voirrubrique 4.4).

Une myélosuppression additive peut apparaître quand une radiothérapie estréalisée de manière concomitante, ou 2 à 3 semaines avant le traitementpar ZAVEDOS.

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’idarubicine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'idarubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins quele bénéfice potentiel ne justifie le risque potentiel pour le fœtus. Lapatiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes etles femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomberenceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement parl’idarubicine et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose. Il doitêtre conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge deprocréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement parl’idarubicine et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voirrubrique 4.4).

Le passage de l’idarubicine dans le lait maternel n'est pas connu. Commed'autres anthracyclines sont excrétées dans le lait maternel et en raison dela possibilité d'effets indésirables graves de l'idarubicine chez lesnourrissons, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant letraitement par l'idarubicine et pendant au moins 14 jours après ladernière dose.

L’idarubicine peut induire une atteinte chromosomique dans lesspermatozoïdes humains et/ou une infertilité. Pour ces raisons, les hommestraités par l’idarubicine doivent utiliser des méthodes contraceptive­sefficaces pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voir rubrique4.4). Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation dela fertilité avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de ZAVEDOS sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été systématiquement évalués.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par ZAVEDOS avec les fréquences suivantes : très fréquent(³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100),rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Très fréquent : infection.

Peu fréquent : sepsis/septicémies.

Peu fréquent : leucémies secondaires (leucémies myéloïdes aiguës, etsyndrome myélodysplasique).

Très fréquent : anémies, leucopénies, neutropénies, neutropéniefébrile, pancytopénies, thrombocytopénies.

Très rare : anaphylaxie.

Très fréquent : anorexie.

Peu fréquent : hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale),déshy­dratation.

Fréquence indéterminée : hyperphosphorémie, hyperkaliémie,hy­pocalcémie, hyperphosphaturie (syndrome de lyse tumorale).

Très fréquent : tachycardie sinusale, tachyarythmies, bradycardie,di­minution asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Fréquent : cardiomyopathie.

Peu fréquent : anomalies de l’ECG (dont modifications non spécifiques dusegment ST), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.

Très rare : bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche, myocardite,pé­ricardite.

Fréquent : phlébite, thrombose veineuse profonde, hémorragies.

Peu fréquent : choc.

Très rare : bouffées de chaleur, embolie pulmonaire.

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées, mucite/stomati­te,douleurs abdominales ou sensations de brûlures.

Fréquent : hémorragies du tractus gastro-intestinal, coliques.

Peu fréquent : œsophagites et colites (incluant des entérocolites­sévères/ entérocolites neutropéniques avec perforation).

Très rare : érosions/ulcé­rations.

Toxicité locale (fréquence indéterminée) :

· En cas d’extravasation : douleur locale, lésions tissulaires sévères(formation de vésicules, inflammation sévère du tissu sous-cutané),

· En cas de réaction au point d’injection : scléroses au sein des petitsvaisseaux.

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : rash, prurit, réactions cutanées réactivées dans la zoneirradiée.

Peu fréquent : urticaire, hyperpigmentation cutanée et unguéale, cellulitepouvant être sévère, nécrose tissulaire.

Très rare : érythème acral.

Très fréquent : coloration en rouge des urines 1 à 2 jours aprèsadministra­tion.

Très fréquent : fièvre, céphalée, frisson

Très fréquent : diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche, anomalies de l'ECG (anomalie de l’onde T).

Fréquent : élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : hémorragie cérébrale.

Une myélosuppression marquée est l’effet indésirable le plus sévère dutraitement par ZAVEDOS. Celle-ci est toutefois nécessaire à l’éradicationdes cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est laforme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines etreprésente la toxicité cumulative dose-limitante (voir rubrique 4.4).

Gastro-intestinaux

Stomatite et, dans certains cas graves, ulcération de la muqueuse,déshy­dratation due à des vomissements et diarrhées sévères ; risque deperforation du côlon.

Une prévention des symptômes de l’hyperuricémie, par hydratation,al­calinisation des urines et prophylaxie par allopurinol, peut minimiser lescomplications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, àl’exception d’une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaqueinduite par les anthracyclines chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différéeet un risque de majoration de la myélodépression et des autres effetsindésirables.

L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer unetoxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépressi­onsévère pendant les 7 à 14 jours suivants.

Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unitésde soins spéciales, sur des mesures comme des transfusions sanguines et dessoins infirmiers palliatifs.

Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieursmois après le surdosage en anthracyclines.

Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signesd'insuf­fisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anthracyclines et apparentés, code ATCL01DB06. (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 basesadjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur lasynthèse des acides nucléiques.

La modification apportée sur la position 4 du noyau de l'anthracycli­neconfère à l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine­présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou ladaunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activitéantitu­morale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration I.V. chez des patients présentant des fonctionsrénales ou hépatiques normales, la demi-vie d'élimination de l'idarubicine sesitue entre 11 et 25 heures.

97 % et 94 % respectivement d'idarubicine et d'idarubicinol, métaboliteactif, sont liés aux protéines plasmatiques pour une concentration de10 ng/ml.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullairesnucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que les concentration­scellulaires d'idarubicine atteignent leur maximum quelques minutes aprèsl'injection. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans lescellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 100 fois supérieuresaux concentrations plasmatiques.

La valeur extrêmement élevée de la clairance plasmatique totale (0,7 à0,9 l/min), bien supérieure au débit hépatique prévu, traduit uneélimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissuset suggère l'existence d'un métabolisme extra-hépatique important.

L'idarubicine est en grande partie transformée en un métabolite actif,l'idaru­bicinol, dont la demi-vie d'élimination est plus lente, entre 41 et69 heures.

La vitesse d'élimination de ZAVEDOS est à peu près comparable dans leplasma et les cellules, sa demi-vie terminale est d'environ 15 heures.

L'idarubicine, métabolisée en majeure partie sous forme d'idarubicinol, estéliminée par voie biliaire et rénale.

Insuffisance hépatique et rénale

La pharmacocinétique de l'idarubicine chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et/ou rénale n'a pas été complètement étudiée. Ilest probable que chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatiquemodéré à sévère, le métabolisme de l'idarubicine peut être altéré etconduire à une augmentation des concentrations systémiques d'idarubicine. Lemétabolisme de l'idarubicine peut être affecté par une insuffisance rénale.C'est pourquoi l’idarubicine par voie orale n’est pas recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir rubrique4.4) et l'idarubicine est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Les mesures pharmacocinétiques effectuées chez 7 patients pédiatriquesre­cevant du chlorhydrate d’idarubicine par voie intraveineuse à des dosescomprises entre 15 et 40 mg/m2 pendant 3 jours ont montré que la demi-viemédiane de l’idarubicine était de 8,5 heures (écart : 3,6 –26,4 heures). Le métabolite actif, l’idarubicinol, s’est accumulé pendantles 3 jours de traitement, avec une demi-vie médiane de 43,7 heures (écart :27,8 – 131 heures). Dans une autre étude, les mesures pharmacocinéti­queseffectuées chez 15 patients pédiatriques recevant du chlorhydrate d’idarubicine par voie orale à des doses comprises entre 30 et 50 mg/m2pendant 3 jours ont montré que le pic de concentration plasmatique dechlorhydrate d’idarubicine était de 10,6 ng/ml (écart : 2,7 –16,7 ng/ml à la dose de 40 mg/m2). La demi-vie terminale médiane del’idarubicine était de 9,2 heures (écart : 6,4 – 25,5 heures). Uneaccumulation significative d’idarubicinol a été observée sur la période detraitement de 3 jours. La demi-vie terminale de l’idarubicine observéeaprès administration par voie intraveineuse était comparable à celleobservée après administration par voie orale chez les patientspédia­triques.

Chez l’adulte, après administration par voie orale de 10 à 60 mg/m² dechlorhydrate d’idarubicine, le chlorhydrate d’idarubicine était rapidementabsorbé avec des pics de concentrations plasmatiques de 4 à 12,65 ng/mlatteints de 1 à 4 heures après l’administration. La demi-vie terminaleétait de 12,7 ± 6 heures (moyenne ± ET). Après administration­d’idarubicine par voie intraveineuse chez des adultes, la demi-vie terminaleétait de 13,9 ± 5,9 heures et comparable à celle observée aprèsadministration par voie orale.

La Cmax de l’idarubicine étant comparable chez les enfants et les adultesaprès administration par voie orale, la cinétique de l’absorption ne semblepas différente entre ces deux populations.

Après administration aussi bien par voie orale que par voie intraveineuse,les valeurs de la demi-vie d’élimination de l’idarubicine diffèrent chezles enfants et chez les adultes :

Les valeurs de clairance corporelle totale de l’idarubicine comprises entre30 et 107,9 l/h/m2 observées chez les adultes sont supérieures aux valeurscomprises entre 18 et 33 l/h/m2 observées dans la population pédiatrique.Bien que le volume de distribution de l’idarubicine soit très grand tant chezl’adulte que chez l’enfant, ce qui suggère que la majeure partie dumédicament se lie aux tissus, la demi-vie d'élimination plus courte et laclairance corporelle totale plus faible ne s’expliquent pas totalement par unvolume de distribution apparent plus faible chez l’enfant que chezl’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose.

6.2. Incompati­bilités

L'association avec l'héparine entraîne une précipitation du produit.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, la solution est stable 48 heures à températurecomprise entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur) ou 24 heures à unetempérature ne dépassant pas +25 °C.

Ce médicament ne contient pas de conservateur antibactérien. Parconséquent une préparation aseptique ne peut être garantie et le produit doitêtre préparé immédiatement avant administration et tout produit non utilisédoit être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) : boîte de 1.

Poudre en flacon (verre) : boîte de 5.

Poudre en flacon (verre) : boîte de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Du fait de la nature toxique de ZAVEDOS, les recommandations suivantesdoivent être suivies :

· le personnel médical doit être entraîné à l'administration de ce typede médicament,

· toute femme enceinte doit être exclue de la manipulation de cemédicament,

· en cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit êtretraitée puis laissée en contact avec l'hypochlorite de sodium dilué (1 % dechlore libre) puis rincée avec de l'eau,

· en cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux,laver immédiatement et abondamment à l'eau ou à l'eau savonneuse ou avec unesolution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin,

· tous les objets utilisés pour l'administration et le nettoyage (y comprisles gants) ainsi que les flacons entamés doivent être placés dans des sacsspéciaux destinés à l'incinération.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 482 3 6 : poudre en flacon (verre) : boîte de 1.

· 34009 557 235 6 1 : poudre en flacon (verre) : boîte de 5.

· 34009 557 236 2 2 : poudre en flacon (verre) : boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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