ZESTRIL 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZESTRIL 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lisinoprilanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,00 mg

Sous forme de lisinopril dihydraté

Pour un comprimé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, rose, non pelliculé, biconvexe, avec “♥ 5” sur uneface et une barre de sécabilité sur l’autre face. Diamètre de 6 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situationhémo­dynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dans les24 premières heures.

Complications rénales du diabète

Traitement de l'atteinte rénale chez l’hypertendu diabétique de type IIprésentant une néphropathie débutante (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Zestril doit être administré par voie orale en une prise par jour. Commetout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris à heurerégulière. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de Zestril.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil dupatient et de la réponse tensionnelle (voir rubrique 4.4).

Hypertension artérielle

Zestril peut être utilisé seul ou en association avec d'autres classes demédicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Initiation du traitement

Dans l'hypertension artérielle, la dose initiale recommandée est de10 mg/jour.

En cas de stimulation importante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertensionréno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation­cardiaque ou d’hypotension sévère), une chute tensionnelle excessive peutsurvenir à l’occasion de la première prise. Chez ces patients, il estrecommandé de débuter le traitement à la dose de 2,5 à 5 mg/jour, soussurveillance médicale attentive. En cas d'insuffisance rénale, la posologieinitiale doit être réduite (voir tableau 1 ci-dessous).

Traitement d'entretien

La posologie d'entretien habituelle est de 20 mg/jour, en une prise.

En général, si l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint en 2 à4 semaines à une posologie donnée, celle-ci pourra être augmentée. Laposologie maximale utilisée lors des études cliniques contrôlées au longcours a été de 80 mg/j.

Patients traités par diurétiques

Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l’initiation dutraitement par Zestril, en particulier chez les patients déjà traités pardiurétiques. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, carces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée. Sipossible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant l'initiationdu traitement par Zestril. Si le diurétique ne peut pas être interrompu chezles patients hypertendus, la dose initiale de Zestril sera de 5 mg/j, soussurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. La posologie seraensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, letraitement diurétique pourra être repris (voir rubriques 4.4. et 4.5).

Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance ré­nale

* la dose et/ou la fréquence d'administration doivent être ajustées enfonction de la réponse tensionnelle.

La posologie peut être augmentée jusqu’à ce que la pression artériellesoit contrôlée, sans dépasser 40 mg/j.

Utilisation chez les enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à16 ans

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg, une fois par jour, chezles patients de 20 à 50 kg et de 5 mg, une fois par jour, pour les patients≥ 50 kg.

La posologie doit être ajustée individuellement jusqu’à un maximum de20 mg, une fois par jour, pour les patients de 20 à 50 kg et de 40 mg pourles patients ≥ 50 kg.

Les posologies supérieures à 0,61 mg/kg (ou supérieures à 40 mg)n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique (voirrubrique 5.1).

Chez les enfants ayant une altération de la fonction rénale, il fautenvisager une posologie initiale plus faible ou une augmentation del’intervalle de temps entre les prises.

Insuffisance cardiaque

En cas d’insuffisance cardiaque symptomatique, Zestril doit être utiliséen association avec un traitement diurétique et, si nécessaire, un digitaliqueou un béta-bloquant. Zestril peut être initié à la dose de 2,5 mg 1 foispar jour, sous surveillance médicale, afin de déterminer l'effet initial surla pression artérielle.

La posologie de Zestril doit ensuite être augmentée :

Par paliers de 10 mg maximum

A intervalles de 2 semaines minimum

Jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 35 mg1 fois par jour.

L'adaptation posologique doit être basée sur la réponse cliniqueindivi­duelle du patient.

Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (déplétionsodée avec ou sans hyponatrémie, hypovolémie ou traitement diurétique àfortes doses), ces situations devront si possible être corrigées avant dedébuter le traitement par Zestril. Une surveillance de la fonction rénale etde la kaliémie sera effectuée (voir rubrique 4.4).

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Les traitements standards recommandés à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde (thrombolytiques, aspirine, béta-bloquants) doivent être administrésselon les recommandations qui leur sont propres. La trinitrine administrée parvoie intraveineuse ou transdermique peut être utilisée en association avecZestril.

Initiation du traitement (au cours des 3 premiers jours suivantl'infarctus)

Le traitement par Zestril peut être débuté dans les 24 heures suivant lasurvenue des symptômes. Il ne doit pas être initié en cas de pressionartérielle systolique inférieure à 100 mmHg. La posologie est de 5 mg pourla 1ère dose, suivie de 5 mg à la 24ème heure, 10 mg à la 48ème heure,puis 10 mg /jour, en une prise par voie orale. En cas de pression artériellesys­tolique inférieure ou égale à 120 mmHg en début de traitement ou aucours des 3 premiers jours suivant l'infarctus, la posologie doit êtreréduite à 2,5 mg/jour par voie orale (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale (ClCr<80 ml/min), la posologie initiale deZestril sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voirtableau 1).

Traitement d'entretien

La posologie d'entretien est de 10 mg en une prise par jour. En casd'hypotension (pression artérielle systolique £ 100 mmHg), une posologied'en­tretien de 5 mg/j, éventuellement réduite temporairement à 2,5 mg/jour,si nécessaire, peut être administrée. En cas d'hypotension prolongée(pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendant plus d'uneheure), le traitement par lisinopril doit être arrêté.

Le traitement doit être poursuivi pendant 6 semaines, et le patient doitêtre ré-évalué à l'issue de cette période. En cas d'apparition desymptômes d'insuffisance cardiaque, le traitement par Zestril doit êtrepoursuivi (voir rubrique 4.2).

Complications rénales du diabète

Chez le patient hypertendu diabétique de type II présentant unenéphropathie débutante, la posologie est de 10 mg en une prise par jour,éventuellement augmentée à 20 mg/jour, si nécessaire, afin d'atteindre unepression artérielle diastolique en position assise inférieure à 90 mmHg.

En cas d'insuffisance rénale (ClCr<80 ml/min), la posologie initiale deZestril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voirtableau 1).

Population pédiatrique

Les données d’efficacité et de sécurité, chez les enfants de plus de6 ans présentant une hypertension, sont limitées, mais il n’y a pas dedonnées dans les autres indications (voir rubrique 5.1). La prise de lisinopriln’est pas recommandée chez les enfants dans une indication autre quel’hypertension.

Le lisinopril n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans ouchez les enfants présentant une insuffisance rénale sévère (débit defiltration glomérulaire <30 ml/min/1,73m2) (voir rubrique 5.2)

Sujets plus âgés

Les études cliniques n’ont pas montré de modification de l’efficacitéou de la tolérance en fonction de l’âge. Si une diminution de la fonctionrénale est constatée chez un patient âgé, les recommandations du tableau1 doivent être suivies pour déterminer la posologie initiale de Zestril. Laposologie doit ensuite être ajustée en fonction de la réponsetension­nelle.

Transplantation rénale

Aucune donnée n'étant disponible chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente, l'utilisation de Zestril n'est pasrecommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion (IEC).

· Antécédent d'angioedème associé à la prise d'un inhibiteur del'enzyme de conversion.

· Utilisation concomitante de Zestril avec un traitement parsacubitril/val­sartan. Le traitement par Zestril ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de Zestril à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

Au cours du traitement de l'hypertension artérielle non compliquée, il estrare d’observer une hypotension symptomatique. Néanmoins, une hypotensionpeut survenir plus fréquemment lorsque Zestril est administré chezl'hypertendu présentant une déplétion hydrique (par exemple, traitementdiu­rétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en casd'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). En casd'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, des casd'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents en casd'insuffisance cardiaque sévère (définie par l'utilisation de fortes doses dediurétiques de l'anse, la présence d'hyponatrémie ou d'insuffisance rénalefonction­nelle). En cas de risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiationdu traitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suiviétroit. Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant unepathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctusdu myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être mis en positionallongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion IV de sérum salé. Lasurvenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à lapoursuite du traitement ; il peut généralement être poursuivi sansdifficulté après correction de la volémie et normalisation de la pressionartérielle.

Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pressionartérielle normale ou basse, Zestril peut provoquer une baisse supplémentairede la pression artérielle. Cet effet est prévisible et ne constituegéné­ralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie, ou un arrêt du traitement parZestril peuvent être nécessaires.

Hypotension à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

Zestril ne doit pas être administré à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde chez les patients risquant de présenter une détérioration­hémodynamique sévère supplémentaire après traitement par vasodilatateur(pres­sion artérielle systolique inférieure ou égale à 100 mmHg ou choccardiogénique). Au cours des 3 premiers jours suivant l'infarctus, laposologie doit être diminuée si la pression artérielle systolique estinférieure ou égale à 120 mmHg. La posologie d'entretien doit être réduiteà 5 mg/j, ou même temporairement à 2,5 mg/jour si la pression artériellesys­tolique est inférieure ou égale à 100 mmHg. Si l'hypotension persiste(pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendant plus d'uneheure), le traitement par Zestril doit être arrêté.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique.

Comme avec les autres IEC, Zestril doit être administré avec précaution encas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du flotventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initialede Zestril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine(voir tableau 1, rubrique 4.2), puis ajustée en fonction de la réponse autraitement. Chez ces patients, le suivi médical normal comprend unesurveillance périodique du potassium et de la créatinine.

En cas d'insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnantl'i­nitiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonctionrénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ontété rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel uniquetraités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertensionréno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré soussurveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentationpru­dente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ceseffets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit êtresurveillée au cours des premières semaines de traitement par Zestril.

Chez certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénalepré-existante apparente, des cas d’augmentation de l'urémie et de lacréatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observés,en particulier lorsque Zestril était associé à un diurétique. Ce risqueaugmente en cas d'insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de Zestril peuvent êtrenécessaires.

A la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, Zestril ne doit pas êtreadministré en cas de dysfonction rénale (créatininémie supérieure à177 µmol/l et/ou protéinurie supérieure à 500 mg/24h). En cas dedysfonction rénale apparaissant au cours du traitement par Zestril(créati­ninémie supérieure à 265 µmol/l ou doublement de la créatininémiepar rapport à la valeur basale avant traitement), l'arrêt de Zestril devraêtre envisagé.

Hypersensibilité / Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas chez des patientstraités par IEC, y compris par Zestril. Cet effet peut survenir à n'importequel moment au cours du traitement. Dans ces cas, Zestril doit êtreimmédiatement arrêté et le patient doit être traité et surveillé jusqu'àdisparition complète des symptômes. Une période prolongée d'observation peutêtre nécessaire, même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresserespi­ratoire, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peutne pas être suffisant.

De très rares cas de décès liés à un angio-œdème associé à unœdème du larynx ou de la langue ont été observés. L'atteinte de la langue,de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes,par­ticulièrement en cas d'antécédents de chirurgie des voies respiratoires.Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué, ce traitement pouvantcomprendre l'administration d’adrénaline et/ou le maintien de la liberté desvoies aériennes. Une surveillance médicale attentive doit être maintenuejusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-oedème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de Zestril. Le traitementpar Zestril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez les patientshémodi­alysés avec des membranes de haute perméabilité (ex : AN69) ettraités par IEC. Chez ces patients, l'utilisation d'un autre type de membraneou d'une autre classe d'antihypertenseurs devra être envisagée.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatalesont été observées chez des patients traités par IEC au cours de l'aphérèsedes LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées eninterrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation

Les patients traités par IEC au cours d'une désensibilisation (ex : venind'hyménoptère) présentent des réactions anaphylactoïdes prolongées. Cesréactions ont pu être évitées en interrompant temporairement l'IEC maiselles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle dutraitement.

Insuffisance hépatique

Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome quidébute par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers unenécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndromen’est pas connu. En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée desenzymes hépatiques chez un patient traité par Zestril, Zestril doit êtreinterrompu et un suivi médical approprié doit être mis en oeuvre.

Neutropénie / Agranulocytose

Une neutropénie /agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ontété rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d'observer uneneutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur decomplications. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles àl'arrêt du traitement. Zestril doit être administré avec une prudenceextrême en cas de collagénose, de traitement concomitant parimmunosuppres­seur, allopurinol ou procainamide, ou lorsque plusieurs de cesfacteurs sont associés, surtout en cas d’altération préexistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionssévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapi­eintensive. Si Zestril est administré chez de tels patients, une surveillancepé­riodique des leucocytes est recommandée et il convient d’informer lepatient de signaler tout signe d'infection.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Origine ethnique

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur de Zestril peut-êtremoins marqué chez les patients de population noire que chez les autrespopulations de patients ; à cause d’une prévalence accrue de patients àfaible activité rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elleest caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement.

La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors del'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Au cours d’interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisantdes produits hypotenseurs, Zestril peut bloquer la formation d'angiotensine IIsecondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas de survenued’une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-ci peutêtre prise en charge par correction de la volémie.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les diabétiques et/ou les patientsprenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), desdiurétiques épargneurs de potassium (par exemple : la spironolactone, letriamtérène ou l’amiloride), et d’autres médicaments hyperkaliémian­ts(par exemple : l’héparine, la triméthoprime ou du cotrimoxazole égalementconnue sous l’association triméthoprime/sul­faméthoxazole) et enparticulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Diabète

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline,un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois detraitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'association de Zestril avec le lithium est généralement déconseillée(voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6)

L’utilisation du lisinopril n’est pas recommandée au cours del’allaitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Agents antihypertenseurs

Lorsque Zestril est associé avec d’autres agents antihypertenseurs (parexemple la nitroglycérine et autres nitrates, ou autres vasodilatateurs), unebaisse supplémentaire de la pression artérielle peut survenir.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème :

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’association d’IEC avec des inhibiteurs de la cible de la rapamycinechez les mammifères (mTOR) (tels que le temsirolimus, le sirolimus,l’é­vérolimus) ou les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (NEP) (tel quele racécadotril), la vildagliptine ou les activateurs du plasminogènetis­sulaire peuvent augmenter le risque d’angio-œdème (voirrubrique 4.4).

Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est associé à Zestril, les effets antihypertense­urssont en général additifs.

Chez les patients déjà traités par diurétique, en particulier en casd’instauration récente de ce traitement, une chute excessive de la pressionartérielle peut occasionnellement survenir lors de l'introduction de Zestril.Le risque d'hypotension symptomatique peut-être limité en arrêtant lediurétique avant de débuter le traitement par Zestril (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Potassium, diurétiques épargneurs de potassium, substituts de sel contenantdu potassium et autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassiumsérique

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par Zestril.L’uti­lisation de diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de selcontenant du potassium peut entraîner des augmentations significatives de lakaliémie particulièrement en cas d’altération de la fonction rénale. Ilconvient également de faire preuve de prudence lors de l’administration deZestril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association du Zestril avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

Si Zestril est associé à un diurétique hypokaliémiant, l'hypokaliémi­eprovoquée par le diurétique peut être améliorée.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Lithium

Une élévation de la lithémie et une toxicité réversibles ont étédécrites lors de l'association de lithium avec des IEC. La prise concomitantede diurétique thiazidique peut augmenter le risque de toxicité du lithium,déjà majoré par la prise d’IEC. L'association de Zestril avec le lithiumn'est pas recommandée. Si elle s'avère nécessaire, une surveillance étroitedes taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris acide acétylsalicylique ³ 3g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (par exemple l’acide acétylsalicylique à une posologieanti-inflammatoire, les inhibiteurs de COX-2 et les AINS non sélectifs), unediminution de l’effet antihypertenseur peut survenir. L’utilisation­concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à une augmentation du risqued’altération de la fonction rénale, incluant une éventuelle insuffisancerénale aigüe et à une augmentation des concentrations sériques de potassium,en particulier chez les patients présentant une fonction rénale déjàaltérée. Ces effets sont en général réversibles. Cette association doitêtre administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Lespatients doivent être correctement hydratés et une surveillance de la fonctionrénale doit être envisagée après initiation du traitement concomitant etpériodiquement par la suite.

Sels d’or :

Une réaction nitritoïde (symptômes de vasodilatation incluant flush,nausées, vertiges et hypotension qui peuvent être très sévères) suivant uneinjection de sels d’or (par exemple l’aurothiomalate de sodium) a étérapportée plus fréquemment chez les patients recevant un IEC.

Antidépresseurs tricycliques/ antipsychotiques/ anesthésiques

La prise concomitante de certains anesthésiques, d’antidépresse­urstricycliqu­es et d’antipsychotiques avec un IEC peut entraîner une baissesupplémen­taire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4)

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet antihypertense­urdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’un IECavec un antidiabétique (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unediminution plus importante de la glycémie avec risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble apparaître plus fréquemment au cours des premièressemaines de traitement par l'association et en cas d’insuffisance rénale.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, béta-bloquants, dérivésnitrés.

Zestril peut être associé à l’acide acétylsalicylique (aux dosesutilisées en cardiologie), aux thrombolytiques, aux béta-bloquants et/ou auxdérivés nitrés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne.

Les nouveaux-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillées sur leplan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible en ce qui concerne l’utilisationde Zestril pendant l’allaitement, Zestril n’est pas recommandé et destraitements alternatifs avec un profil de sécurité établi pendantl’alla­itement sont préférables, particulièrement en ce qui concerne lesenfants prématurés et au cours des premières semaines qui suiventl’accou­chement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendreen compte la survenue possible de vertiges et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par Zestril ou par d'autres IEC, selon les fréquences suivantes :très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) inconnue (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Anomalies hématologiques et du système lymphatique

Rare : diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite.

Très rare : dépression médullaire, anémie, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, neutropénie, agranulocytose (voir rubrique 4.4), anémiehémolytique, lymphadénopathie, maladie autoimmune.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : hypoglycémie.

Affections du système nerveux et psychiatriques

Fréquent : étourdissements, céphalées

Peu fréquent : troubles de l’humeur, paresthésie, vertiges, troubles dugoût, troubles du sommeil, hallucinations.

Rare : confusion mentale, troubles de l’odorat.

Fréquence inconnue : syndromes dépressifs, syncope.

Affections cardiovasculaires

Fréquent : troubles orthostatiques (dont hypotension)

Peu fréquent : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral,pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à hautrisque (voir rubrique 4.4), palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux

Peu fréquent : rhinite

Très rare : bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/ pneumonie àéosinophiles

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, vomissements

Peu fréquent : nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs

Rare : sécheresse buccale

Très rare : pancréatite, angio-oedème intestinal, hépatite (cytolytiqueou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire, alopécie, psoriasis, hypersensibilité/ œdèmeangioneu­rotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, deslèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).

Très rare : sudation, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndromede Stevens Johnson, érythème polymorphe, pseudolymphome cutané.

Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre,vascularite, myalgies, arthralgies/ar­thrite, présence d’anticorpsanti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie etleucocytose, éruption cutanée, photosensibili­sation ou autres manifestation­scutanées ont été rapportés.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : dysfonction rénale

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë

Très rare : oligurie/anurie

Affections endocriniennes

Rare : Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique(SIADH)

Affections du système reproducteur

Peu fréquent : impuissance

Rare : gynécomastie

Troubles généraux

Peu fréquent : fatigue, asthénie.

Anomalies biologiques

Peu fréquent : élévation de l’urémie, de la créatininémie, desenzymes hépatiques, hyperkaliémie

Rare : élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.

Les données de tolérance suggèrent que le lisinopril est généralementbien toléré dans la population pédiatrique présentant une hypertension, etque le profil de sécurité dans ce groupe d’âge est comparable à celuiobservé chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Lessymptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choccirculatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux.

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. Encas d’hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Sinécessaire, l’administration d’angiotensine II en perfusion et/ou decatécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d’ingestionrécente, des mesures visant à l’élimination de Zestril doivent être prises(e.g. vomissement, lavage gastrique, administration d’agents absorbants,sulfate de sodium). Zestril peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). La pose de pacemaker est indiquée en cas debradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, desélectrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectuéfréqu­emment.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion,Code ATC : C09AA03.

Zestril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Zestril inhibel’enzyme de conversion de l’angiotensine, responsable de la transformationde l’angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur etstimulateur de la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. Il enrésulte une diminution de la concentration d’angiotensine II, entraînant uneréduction de l’activité vasopressive et une diminution de la sécrétiond’al­dostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.

L’action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considéréecomme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pressionartérielle. Cependant, l’activité antihypertensive du lisinopril semanifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses derénine. L’enzyme de conversion de l’angiotensine est similaire à lakininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôleéventuel de l’élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur,sur l’effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.

L’effet de Zestril sur la mortalité et la morbidité dans l’insuffisance­cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour)avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/j). Au cours d’une étude portant sur3164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes dosesde Zestril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 % durisque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes (p=0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes ethospitalisations pour raisons cardio-vasculaires (p=0,036). Une réduction de lamortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalitécardi­ovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse aposteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d’hospitalisations pourinsuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Lebénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes detraitement.

Les profils d’effets indésirables (tant en nature qu'en nombre) observésau cours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement.Les effets prévisibles liés à l’inhibition de l’enzyme de conversion(tels que l'hypotension ou l'altération de la fonction rénale) ont pu êtrepris en charge et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. La toux aété moins fréquente chez les patients traités par fortes doses de Zestrilque chez ceux traités par faibles doses.

L’étude GISSI 3 a comparé, selon un plan factoriel 2×2, les effets deZestril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant6 semaines par rapport à un groupe contrôle, chez 19394 patients traitésdans les 24 heures suivant la survenue d'un infarctus aigu du myocarde. Zestrila permis une réduction statistiquement significative de la mortalité de 11 %par rapport au groupe contrôle (2p = 0,03). La réduction du risque observéesous trinitrine n’était pas significative, mais l’association de Zestril etde trinitrine a permis une réduction significative de la mortalité de 17 %par rapport au groupe contrôle (2p = 0,02).

Dans les sous-groupes des patients âgés (>70 ans) et des femmes,prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif aété observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. Demême, chez l’ensemble des patients comme dans les sous-groupes à hautrisque, un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critèreaprès un traitement de 6 semaines par Zestril, associé ou non à latrinitrine indiquant un effet préventif de Zestril. Comme attendu avec toutvasodilatateur, Zestril a été associé à une incidence accrue d’hypotensionet de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnelle de lamortalité.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé Zestrilà un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de type IIprésentant une néphropathie débutante caractérisée par unemicroalbumi­nurie. Zestril administré à la dose de 10 à 20 mg/jour pendant12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systolique etdiastolique de respectivement 13 mmHg et 10 mmHg et une diminution del'albuminurie de 40 %. Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique,une réduction significativement plus importante de l'albuminurie a étéobservée sous Zestril, alors que la diminution de la pression artérielle aété similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que Zestril, du fait de sespropriétés inhibitrices de l’enzyme de conversion, réduit lamicroalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effetantihyper­tenseur.

Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, commeen témoigne l’absence d’effet significatif sur le taux d’hémoglobine­glysosylée (HbA1c).

Agents agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique réalisée chez 115 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de moins de 50 kg ont reçusoit 0,625 mg, soit 2,5 mg, soit 20 mg de lisinopril une fois par jour, etles patients de 50 kg ou plus ont reçu soit 1,25 mg, soit 5 mg, soit 40 mgde lisinopril une fois par jour. Après 2 semaines de traitement, le lisinopriladmi­nistré une fois par jour a diminué la pression artérielle de manièredose dépendante et en présentant une efficacité antihypertensive avérée, àdes doses supérieures à 1,25 mg.

Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait de traitement, au coursde laquelle la pression diastolique a augmenté d'environ 9 mmHg, plusfréquemment chez les patients prenant le placebo que chez les patients prenantdes doses moyennes et fortes de lisinopril. L'effet antihypertense­urdose-dépendant du lisinopril a été cohérent dans plusieurs sous-groupesdémograp­hiques : âge, stade de Tanner, sexe et l’origine ethnique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lisinopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion actif par voieorale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l’infarctus dumyocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée(calculée sur la base de l’excrétion urinaire) représente en moyenne 25 %de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 %dans la gamme des doses étudiées (5–80 mg). La biodisponibilité absolue estréduite d'environ 16 % en cas d'insuffisance cardiaque.

L’absorption n’est pas influencée par la prise d’aliments.

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté àl’enzyme de conversion. Des études chez le rat montrent que le lisinopriltraverse peu la barrière hémato-encéphalique.

Le lisinopril n’est pas métabolisé et est totalement éliminé dans lesurines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vieeffective d’accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance dulisinopril chez le sujet sain est d’environ 50 ml/min. La phase dedécroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminaleprolongée, qui ne contribue pas à l’accumulation du produit. Elle traduitprobablement une saturation de la liaison à l’enzyme de conversion et n’estpas proportionnelle à la dose.

L’altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne unediminution de l’absorption du lisinopril (d’environ 30 %, d’aprèsl’excrétion urinaire) mais une augmentation de l’exposition (d'environ50 %) par rapport au sujet sain, en raison d’une diminution de laclairance.

L'altération de la fonction rénale réduit l’élimination du lisinopril(qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquementsig­nificatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à30 ml/min. En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (ClCr compriseentre 30 et 80 ml/min), l’exposition moyenne augmente de seulement 13%,alors qu’elle est multipliée par 4.5 en cas d’insuffisance rénalesévère (ClCr comprise entre 5 et 30 ml/min).

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d’une séanced’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinoprildiminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre40 et 55 ml/min.

L’exposition au lisinopril est plus élevée chez l’insuffisant cardiaqueque chez le sujet sain (augmentation de l’ASC d’environ 125 %), mais sur labase de l’excrétion urinaire, l’absorption est réduite d’environ 16 %par rapport au sujet sain.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patientshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulairesu­périeur à 30 ml/min/1,73m2. Après administration de doses de 0,1 à0,2 mg/kg, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques en lisinoprilest survenu dans les 6 heures, et l'évaluation de l'absorption basée sur lesquantités retrouvées dans les urines était d'environ 28 % et similaires àcelles observées chez les adultes.

Dans cette étude, les valeurs d'ASC et de Cmax chez les enfants ont étécohérentes avec celles observées précédemment chez l’adulte.

Sujets plus âgés

Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeursd’ASC plus élevées (d’environ 60 %) par rapport aux sujets jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à dosesrépétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont mis en évidenceaucun risque particulier pour l’homme. Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion provoquent des effets indésirables sur le développement fœtaltardif, pouvant provoquer une mort fœtale ainsi que des anomaliescongé­nitales, touchant en particulier le crâne. Une foetotoxicité, un retardde croissance intra-utérin ainsi qu’une persistance du canal artériel ontégalement été observés. Ces anomalies de développement seraient en partiedues à une action directe des IEC sur le systèmerénine-angiotensine fœtal.

Elles sont également en partie liées à l’ischémie, conséquence d’unehypotension chez la mère, ainsi qu'à la diminution du flux sanguin placentaireet à la réduction de l’apport d’oxygène et de nutriments au fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidonprégéla­tinisé, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 28×1, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 400 et 500 compriméssous plaquettes (PVC/Aluminium) ou (PVC-PVDC/Aluminium)

14, 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium) ou(PVC-PVDC/Aluminium) en conditionnement calendaire.

Flacon (PEHD) de 20, 30, 50, 100 et 400 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

COPENHAGEN TOWERS

ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV

DK-2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 991 0 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 398 902 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 559 182 7 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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