ZINNAT 250 mg, poudre pour solution injectable (I.M., I.V.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZINNAT 250 mg, poudre pour solution injectable (I.M., I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfuroxime sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........263 mg

Quantité correspondant encéfuroxime.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....250 mg

Pour un flacon de poudre.

Contient 14 mg de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Zinnat est indiqué dans le traitement des infections suivantes chezl’adulte et chez l’enfant, y compris chez le nouveau-né (dès la naissance)(voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Pneumonie communautaire acquise

· Exacerbations aiguës de bronchite chronique

· Infections compliquées des voies urinaires, y compris pyélonéphrite

· Infections des tissus mous : cellulite, érysipèle et infectionsdes pla­ies

· Infections intra-abdominales (voir rubrique 4.4)

· Prévention des infections en chirurgie gastro-intestinale (y comprisœsopha­gienne), orthopédique, cardiovasculaire et gynécologique (y compriscésarienne)

Dans le traitement et la prévention d'infections avec présence trèsprobable d'organismes anaérobies, la céfuroxime doit être administrée enassociation à d’autres agents antibactériens appropriés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'ensemble de l'information relative aux posologies des spécialités Zinnatpar voie IV ou IM est mentionné dans cette rubrique. Il importe de toujours seréférer à l'information pertinente en fonction de la dose et de la voied'adminis­tration utilisés.

Tableau 1 : Adultes et enfants ³ 40 kg

Tableau 2 : Enfants < 40 kg

Insuffisance rénale

La céfuroxime est principalement éliminée par les reins. Par conséquent,comme pour tous les antibiotiques, il est recommandé de réduire la posologiede Zinnat chez les patients ayant une insuffisance rénale importante afin decompenser une élimination plus lente.

Tableau 3 : Doses recommandées de Zinnat en casd’insuffisan­ce rénale

Insuffisance hépatique

La céfuroxime est principalement éliminée par les reins. Chez les patientsayant une altération de la fonction hépatique, aucun effet sur lapharmacocinétique de la céfuroxime n'est attendu.

Zinnat doit être administré par injection intraveineuse sur une durée de3 à 5 minutes directement dans une veine ou à l’aide d’ungoutte-à-goutte ou par perfusion pendant 30 à 60 minutes, ou par injectionintra­musculaire profonde. Les injections intramusculaires doivent êtreeffectuées dans un muscle relativement volumineux et à une dose maximale de750 mg sur un même site. Pour des doses supérieures à 1,5 g,l’adminis­tration doit se faire par voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la céfuroxime ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

Patients ayant une hypersensibilité connue aux antibiotiques de la familledes céphalosporines.

Antécédents d'hypersensibilité sévère (par exemple, réactionanaphy­lactique) à tout autre type d'agent antibactérien de la famille desbêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, desréactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées.En cas de survenue de réactions sévères d'hypersensibilité, le traitementpar céfuroxime doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgenceadaptées doivent être instaurées.

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire de vérifier si lepatient a des antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à lacéfuroxime, à d'autres antibiotiques de la famille des céphalosporines ou àdes bêta-lactamines. La prudence s'impose en cas d'administration decéfuroxime chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité nonsévère à d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Les doses élevées de céphalosporines doivent être administrées avecprudence chez les patients recevant de façon concomitante des diurétiquespu­issants tels que le furosémide ou les aminosides. Des cas d’insuffisance­rénale ont été rapportés lors de l’utilisation de ces associations. Lafonction rénale doit être surveillée chez les sujets âgés, ainsi que chezles patients ayant des antécédents connus d’insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

L’utilisation de la céfuroxime peut entraîner la prolifération deCandida. Une utilisation prolongée peut également entraîner la prolifération­d’autres micro-organismes non sensibles (par exemple, entérocoques etClostridioides difficile), pouvant nécessiter l’interruption du traitement(voir rubrique 4.8).

Des cas de colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques, avec unesévérité pouvant aller de légère à menaçant le pronostic vital, ont étérapportés avec l’utilisation de la céfuroxime. Ce diagnostic doit êtreenvisagé chez des patients présentant des diarrhées pendant ou après untraitement par la céfuroxime (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement parcéfuroxime et l’administration d’un traitement spécifique contreClostri­dioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant lepéristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.

Zinnat n'est pas conçu pour une utilisation par voie intracamérulaire. Descas individuels et collectifs de réactions indésirables oculaires graves ontété rapportés après l'administration par voie intracamérulaire hors AMM decéfuroxime sodique à partir de flacons destinés à une administration parvoie intraveineuse / intramusculaire. Ces réactions comprenaient : œdèmemaculaire, œdème rétinien, décollement de la rétine, toxicité rétinienne,dé­ficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision trouble, opacitécornéenne et œdème cornéen.

En raison de son spectre d’activité, la céfuroxime n'est pas adaptéepour le traitement d'infections dues à des bactéries à Gram négatif nonfermentaires (voir rubrique 5.1).

La positivité du test de Coombs observée à la suite de l’utilisation dela céfuroxime peut interférer avec les tests de compatibilité sanguine (voirrubrique 4.8).

Une légère interférence avec les méthodes basées sur la réduction ducuivre (test de Benedict, de Fehling, Clinitest) peut être observée.Toutefois, ceci ne devrait pas entraîner de résultat faussement positif, commecela peut se produire avec d’autres céphalosporines.

Etant donné qu’un résultat faussement négatif peut se produire avec lestests utilisant le ferricyanure, il est recommandé d’utiliser la méthode àla glucose oxydase ou à l’hexokinase pour le dosage du tauxsanguin/plas­matique de glucose chez les patients recevant de la céfuroximesodique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La céfuroxime peut entraîner une modification de la flore intestinale,en­traînant une diminution de la réabsorption des œstrogènes et donc unediminution de l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

La céfuroxime est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire. L’utilisation concomitante de probénécide est déconseillée.L’ad­ministration concomitante de probénécide prolonge l'excrétion del'antibiotique et entraîne un pic sérique élevé.

Médicaments potentiellement néphrotoxiques et diurétiques de l'anse

En raison d’une possible altération de la fonction rénale en casd’association, les doses élevées de céphalosporines doivent êtreadministrées avec prudence chez les patients traités par des diurétiquespu­issants (tels que le furosémide) ou des médicaments potentiellemen­tnéphrotoxiqu­es (tels que les aminosides).

Autres interactions

Détermination des taux sanguin/plasmatique de glucose : se référer à larubrique 4.4.

L’utilisation concomitante d’anticoagulants oraux peut entraîner uneaugmentation de l’« International Normalized Ratio » – Rapportinterna­tional normalisé (INR).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation de la céfuroxime chez la femme enceintesont limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Zinnat ne doitêtre prescrit chez la femme enceinte que si le bénéfice est supérieur aurisque.

Il a été montré que la céfuroxime traverse le placenta et atteint desniveaux thérapeutiques dans le liquide amniotique et le sang du cordon aprèsadministration à la mère d’une dose par voie intramusculaire ouintraveineuse.

La céfuroxime est faiblement excrétée dans le lait maternel. La survenued’effets indésirables aux doses thérapeutiques n’est pas attendue, bienqu’un risque de diarrhée et d’infection fongique des muqueuses ne puisseêtre exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/des’ab­stenir du traitement par céfuroxime doit être prise en prenant en comptele bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la mère.

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la céfuroximesodique sur la fertilité chez l’Homme. Les études de reproduction chezl’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets de la céfuroxime sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois,sur la base des effets indésirables connus, il est peu probable que lacéfuroxime affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont la neutropénie,l’é­osinophilie, une élévation transitoire des enzymes hépatiques ou de labilirubine, en particulier chez les patients présentant une maladie hépatiqueprée­xistante, bien qu’il n’ait été mis en évidence d’effet délétèresur le foie, et les réactions au site d'injection.

Les catégories de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessoussont des estimations en raison de l’absence de données appropriées pour lecalcul de l’incidence de la plupart des effets indésirables. De plus,l’incidence des effets indésirables associés à la céfuroxime sodique peutvarier en fonction de l’indication.

Des données issues d’essais cliniques ont été utilisées pourdéterminer la fréquence des effets indésirables de très fréquents à rares.Les fréquences attribuées à tous les autres effets indésirables(c’est-à-dire ceux survenant à une fréquence < 1/10 000) ont étéprincipalement déterminées sur la base des données recueillies depuis lacommercialisation et correspondent à un taux de notification plutôt qu’àune fréquence réelle.

Les effets indésirables liés au traitement, quel que soit leur grade, sontlistés ci-dessous par classe de système d'organe, par fréquence et parsévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification desfréquences : très fréquent ³ 1/10 ; fréquent ³ 1/100 à < 1/10 ; peufréquent ³ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ³ 1/10 000 à < 1/1 000 ;très rare < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Le profil de sécurité de la céfuroxime sodique chez l’enfant estconforme à celui de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner des séquelles neurologiques, incluant uneencéphalopathie, des convulsions et un coma.

Les symptômes d’un surdosage peuvent survenir si la posologie n’est pasréduite de manière appropriée chez des patients ayant une altération de lafonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les taux sériques de céfuroxime peuvent être réduits par hémodialyse oupar dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens pour usage systémique,cép­halosporines de deuxième génération, code ATC : J01DC02

La céfuroxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne consécutive àsa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Cela entraînel’inte­rruption de la biosynthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) dela bactérie, ce qui provoque la lyse et la mort de celle-ci.

La résistance bactérienne à la céfuroxime peut être due à un ouplusieurs des mécanismes suivants :

· hydrolyse par des bêta-lactamases ; incluant (mais non limité à) desbêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et par les enzymes Amp-C pouvantêtre induites ou subir une dérépression stable chez certaines espècesbactériennes aérobies à Gram négatif ;

· affinité réduite des protéines de liaison aux pénicillines pour lacéfuroxime ;

· imperméabilité de la membrane externe, limitant l’accès de lacéfuroxime aux protéines de liaison aux pénicillines dans les bactéries àGram négatif ;

· pompes d’efflux bactériennes.

Les bactéries ayant une résistance acquise à d'autres céphalosporine­sinjectables sont susceptibles d'être résistantes à la céfuroxime. Enfonction du mécanisme de résistance, les bactéries avec une résistanceacquise aux pénicillines peuvent présenter une sensibilité réduite ou unerésistance à la céfuroxime.

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI)établies par l’„European Committee on Antimicrobial Susceptibility­Testing“ (EUCAST) sont les suivantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la zonegéographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations locales concernant les résistances, en particulier pour letraitement d’infections sévères. L'avis d'un expert peut s'avérernécessaire lorsque le niveau de prévalence locale de la résistance est connuet que l’intérêt de l'agent dans au moins certains types d'infections,s'avère discutable.

La céfuroxime est habituellement active contre les micro-organismes suivantsin vitro.

$ Tous les S. aureus résistants à la méticilline sont résistants à lacéfuroxime.

In vitro, des effets au moins additifs voire occasionnellement synergiquesont été observés entre les activités de la céfuroxime sodique et lesaminosides administrés en association.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une injection intramusculaire (IM) de céfuroxime à des volontairessains, les pics moyens de concentrations sériques variaient de 27 à35 µg/ml pour une dose de 750 mg et de 33 à 40 µg/ml pour une dose de1 000 mg, et étaient obtenus entre 30 et 60 minutes après administration­.Après des doses intraveineuses (IV) de 750 et 1 500 mg, les concentration­ssériques étaient approximativement de 50 et 100 µg/ml, respectivement, à15 minutes.

Après une administration IM et IV, l’ASC et la Cmax semblent augmenter defaçon linéaire avec l’augmentation de doses uniques dans l’intervalle de250 à 1 000 mg. Il ne semble y avoir aucune accumulation sérique decéfuroxime chez les volontaires sains après une administration intraveineuse­répétée de doses de 1 500 mg toutes les 8 heures.

Un taux de liaison aux protéines de 33 à 50 % a été observé, enfonction de la méthodologie utilisée. Le volume de distribution moyen varieentre 9,3 et 15,8 l/1,73 m2 après une administration IM ou IV de dosesallant de 250 à 1 000 mg. Des concentrations de céfuroxime supérieures auxconcentrations minimales inhibitrices pour les organismes pathogènesfré­quemment en cause peuvent être atteintes dans les amygdales, le tissusinusal, la muqueuse bronchique, les os, les liquides pleural, articulaire,sy­novial, interstitiel, la bile, les expectoration­s/crachats et l’humeuraqueuse. La céfuroxime traverse la barrière hémato-encéphalique en casd’inflammation des méninges.

La céfuroxime n’est pas métabolisée.

La céfuroxime est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire. La demi-vie sérique après une injection intramusculaire ouintraveineuse est d’environ 70 minutes. La quasi-totalité de la céfuroxime(de 85 à 90 %) se retrouve dans les urines sous forme inchangée dans les24 heures suivant l’administration. La majorité de la céfuroxime estexcrétée dans les 6 premières heures. La clairance rénale moyenne varie de114 à 170 ml/min/1,73 m2 après une administration IM ou IV de doses allantde 250 à 1 000 mg.

Populations particulières de patients

Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la céfuroxime n’aété observée entre les hommes et les femmes après une injection unique enbolus IV de 1 000 mg de céfuroxime sous forme de sel sodique.

Après une administration IM ou IV, l’absorption, la distribution etl’élimination de la céfuroxime chez les sujets âgés sont similaires àcelles de patients plus jeunes présentant une fonction rénale équivalente.Les sujets âgés étant plus susceptibles d’avoir une diminution de lafonction rénale, la posologie de céfuroxime doit être choisie avecprécaution, et une surveillance de la fonction rénale peut s'avérer utile(voir rubrique 4.2).

La demi-vie sérique de la céfuroxime s’est avérée considérablemen­tprolongée chez le nouveau-né, en fonction de l’âge gestationnel. Toutefois,chez le nourrisson (âgé de plus de 3 semaines) et chez l’enfant, lademi-vie sérique de 60 à 90 minutes est similaire à celle observée chezl’adulte.

La céfuroxime est principalement éliminée par les reins. Comme avec tousles antibiotiques de ce type, il est recommandé de réduire la posologie de lacéfuroxime afin de compenser une élimination plus lente chez les patientsayant une insuffisance importante de la fonction rénale (à savoir Cl cr <20 ml/minute) (voir rubrique 4.2). La céfuroxime est éliminée efficacementpar hémodialyse et par dialyse péritonéale.

La céfuroxime étant principalement éliminée par les reins, unealtération de la fonction hépatique ne devrait pas modifier lapharmacocinétique de la céfuroxime.

Dans le cas des céphalosporines, il a été démontré que le principalindice PK/PD en corrélation avec l’efficacité in vivo est le pourcentage del’intervalle d’administration (% T) où la concentration libre restesupérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la céfuroximepour les espèces individuelles ciblées (à savoir, % T > CMI).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et toxicologie des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucuneétude de carcinogénicité n’a été réalisée ; toutefois, aucune donnéene suggère un potentiel carcinogène.

Chez le rat, l'activité des gamma glutamyl transpeptidases dans l'urine estinhibée par diverses céphalosporines, toutefois le niveau de l'inhibition estmoins élevé avec la céfuroxime. Ceci peut se révéler important au niveaudes interférences avec les examens de laboratoire chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Poudre sèche

3 ans

Lorsque la solution pour injection est reconstituée, elle peut êtreconservée pendant 5 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou72 heures si elle est conservée entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utiliséimmédi­atement. Si tel n’est pas le cas, la durée et les conditions deconservation du médicament avant l’utilisation sont sous la responsabilitéde l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution n’aiteu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacondans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et unebague de scellage en aluminium avec un disque amovible en plastique (flip-off),contenant 250 mg de céfuroxime sous forme de poudre.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour la reconstitution

Tableau 4 : Volumes à ajouter et concentrations pouvant être utilisés sides doses fractionnées sont nécessaires.

Le volume résultant de la solution de céfuroxime dans le milieu dereconstitution est augmenté en raison du facteur de déplacement de lasubstance active, aboutissant aux concentrations indiquées en mg/ml.

Compatibilité

La céfuroxime sodique (5 mg/mL) peut être utilisée avec du xylitolinjectable 5% ou 10%.

La céfuroxime sodique est compatible avec une solution aqueuse contenantjusqu’à 1% de chlorhydrate de lidocaïne.

La céfuroxime sodique est compatible avec les solutions de perfusionsuivan­tes :

· Solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection

· Solution de dextrose à 5% pour injection

· Solution mixte de chlorure de sodium à 0,18% et de dextrose à 4% pourinjection

· Solution mixte de chlorure de sodium à 0,9% et de dextrose à 5% pourinjection

· Solution mixte de chlorure de sodium à 0,45% et de dextrose à 5% pourinjection

· Solution mixte de chlorure de sodium à 0,225% et de dextrose à 5% pourinjection

· Solution de dextrose à 10% pour injection

· Solution de Ringer lactate pour injection

· Solution de lactate de sodium M/6 pour injection

· Solution de Hartmann (lactate de sodium)

La stabilité de la céfuroxime sodique dans une solution de chlorure desodium à 0,9% pour injection et dans une solution de dextrose à 5% pourinjection n’est pas affectée par la présence de phosphate de sodiumd’hydro­cortisone.

La céfuroxime sodique est également compatible lorsqu’elle est mélangéeen perfusion IV avec :

· L’héparine (10 et 50 unités/mL) dans une solution de chlorure desodium à 0,9% pour injection

· Du chlorure de potassium (10 et 40 mEqL) dans une solution de chlorurede sodium à 0,9% pour injection

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 350 087 8 7 : 250 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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