ZOCOR 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOCOR 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 40 mg de simvastatine.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé contient 283,0 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé, ovale, biconvexe, rouge-brique, gravé « MSD 749 »sur une face et plein sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémies

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte depoids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholesté­rolémies familiales homozygotes (HFHo) encomplément du régime et des autres traitements hypolipidémiants (par exempleaphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origineathé­roscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé encomplément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et desautres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voieorale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire,doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à unmaximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère, à risque élevé de complicationscar­diovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque que le bénéfice clinique attendu estsupérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Hypercholesté­rolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestéro­lémiant standard etdoit le poursuivre pendant le traitement par ZOCOR. La dose initiale usuelle estde 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour lespatients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20–40 mg/jouradministrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, sinécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologieinitiale recommandée de ZOCOR est de 40 mg/jour administré le soir. ZOCORdoit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (parexemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pasdisponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec ZOCOR, la dosede ZOCOR ne doit pas dépasser 40 mg par jour (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sanshyperlipi­démie), la posologie usuelle de ZOCOR est de 20 à 40 mg/jour,ad­ministrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peutêtre initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Lesajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués commeindiqué ci-dessus.

Traitements associés

ZOCOR est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acidesbiliaires. La prise de ZOCOR doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heuresaprès l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant ZOCOR en association avec des fibrates autres quele gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou le fénofibrate, la posologie de ZOCOR nedoit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, del'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des médicaments contenant del'elbasvir ou du grazoprevir, en association avec ZOCOR, la posologie de ZOCORne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doiventêtre envisagées avec précaution et le traitement doit être initiéprudemment, s'il s'avère nécessaire.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de laclassification de Tanner et filles réglées depuis au moins 1 an, âgés de10 à 17 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, ladose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour,à prendre le soir. Un régime hypocholestéro­lémiant standard doit êtreinstauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement parsimvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée dutraitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximalerecommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées en tenantcompte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations detraitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères estlimitée.

Voie orale. ZOCOR peut être administré le soir, en une prise unique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs deprotéase du VIH (par ex. nelfinavir), bocéprévir, télaprévir,éryt­hromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et lesmédicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine, ou danazol (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses de ZOCOR supérieures à 40 mg (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhab­domyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleurmusculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire aveccréatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure dela normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'unerhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à lamyoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteintemus­culaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatiquede l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés desimvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à desmédicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou lestransporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose. Dans une base dedonnées d’essais cliniques 41 413 patients ont été traités par ZOCOR.24 747 pa­tients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec unsuivi moyen d'au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a étéd’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 %avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusementsur­veillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pasété autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par ZOCOR 80 mg/jour (suivi moyen de6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patientsrecevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patientsrecevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintesmuscu­laires ont été observées pendant la première année de traitement.L'in­cidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a étéenviron de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par80 mg de simvastatine, comparé à ceux traités par d'autres statines dontl'efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérol LDL est similaire.Par conséquent, la dose 80 mg de ZOCOR ne doit être utilisée que chez lespatients ayant une hypercholesté­rolémie sévère et à haut risque decomplications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultatsespérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escomptédépasse le risque potentiel. Les patients sous simvastatine 80 mg,nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction,devront recevoir une dose inférieure de simvastatine ou passer à un traitementpar une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessousMesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par desinteractions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant de la simvastatine aux patientsasiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT).

Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant legénotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, legénotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considérédans l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dosede 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chezles porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK carcela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basalest significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doitêtre contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dontl'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risqued'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir unevaleur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initierun traitement dans les situations suivantes :

· Patients âgés (≥ 65 ans).

· Population féminine.

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie non contrôlée.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire.

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

· Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris encompte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe nesera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significative­mentélevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effortintensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères etprovoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN,l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire estsuspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut êtreenvisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Desanalyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier lesatteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que cetype de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelquesjours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de lasurvenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole,le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir], le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsique le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L'utilisation de cesmédicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accrulors de l’utilisation concomitante d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamilou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et4.5). Le risque d’atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut êtreaccru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et d'unestatine (voir rubrique 4.5). Ce risque peut être augmenté en casd’utilisation concomitante de lomitapide avec la simvastatine chez lespatients présentant une HFHo.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante de simvastatine et d’itraconazole, dekétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéase duVIH (tels que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir,d’é­rythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et demédicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise de simvastatine doit être interrompue (etl’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant la duréedu traitement.

L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moinspuissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avecprudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus depamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

L'utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée(voir rubrique 4.3). A cause du risque accru d'atteinte musculaire et derhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jourchez les patients prenant de la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté lefénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas de prescription defénofibrate avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, carchacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acidefusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considéré comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire. Le traitement par statine peut êtreréintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans descirconstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acidefusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections graves, la co-administration de simvastatine et d'acide fusidiquedoit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicaleattentive.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jouravec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem doit êtreévitée (voir rubriques 4.2 et 4.5). Chez les patients présentant une HFHo,l'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jouravec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec lasimvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risqueaccru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration de simvastatine etd’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC),un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pourcertains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dosemaximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.L'ad­ministration concomitante d'elbasvir et de grazoprevir avec la simvastatinen'a pas été étudiée ; cependant, la dose de simvastatine ne doit pasdépasser 20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacunde ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) comportant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans10 mg d’ézétimibe, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur leseffets cardiovasculaires en ajoutant de la niacine (acide nicotinique) à doseshypolipi­démiantes (> 1 g/jour). Par conséquent, le rapportbénéfi­ce/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produitscontenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évaluépar le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, desensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés,par­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg comparée à 1,24 %chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration de simvastatine avec des doseshypolipi­démiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pasrecommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de laprescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'unou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou unerhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de ZOCORdoit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins queles avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques.Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plusd’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) et pour plus de conseils sur lasurveillance (voir rubrique 4.5).

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevantde la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtéechez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenueslentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement, puis ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement.Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des testssupplémen­taires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique,3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (parexemple 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attentionparti­culière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puiseffectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases­persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra êtreinterrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquentune augmentation des ALAT et des CK peut être le signe d'une atteintemusculaire (voir ci-dessus Atteinte musculaire/Rhab­domyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par ZOCOR, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre causen'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par ZOCOR.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsconsommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipidémiants, des élévationsmodérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lorsd'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de tempsaprès l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pasété accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitementn'a pas été nécessaire.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas constituer un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisentpar une dyspnée, une toux non-productive, et une altération de l'état desanté général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patientsâgés de 10 ans à 17 ans, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez desgarçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des fillesréglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont étégénéralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou la maturationsexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucuneffet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseilléesaux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée detraitement supérieure à 48 semaines, et les effets à long terme sur ledéveloppement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sontinconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avantl'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer desatteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls.

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante avec des fibrates. De plus, il existe uneinteraction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentationdes concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactionsphar­macocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Lorsque la simvastatine et lefénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n’y a aucune preuveque le risque d’atteinte musculaire excède la somme des risques propres àchaque médicament.

Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sontpas disponibles pour les autres fibrates. En cas d'administration concomitantede simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes(≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont étéobservés (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autresmédicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informationscom­plémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tels que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitementpar des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 foisou plus de l’ASC) ne peut être évité, la prise de simvastatine doit êtreinterrompue pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’une autrestatine doit être envisagée). L’association de la simvastatine avec certainsautres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil oudiltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de ciclosporine avec la simvastatine ; parconséquent, l'utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d'action ne soit pascomplètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASCdes inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de danazol avec la simvastatine ; par conséquent,l'u­tilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse peut être augmenté encas de co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par la simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone. Parconséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez lespatients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de vérapamil a multiplié par2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pasdépasser 20 mg/jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitantede diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceciest probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatinene doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et de lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients traités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 : Les patients prenant desmédicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, defaçon concomitante avec la simvastatine, en particulier les fortes doses desimvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 : La simvastatine acide estun substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitanted’in­hibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à desconcentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risqueaccru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) :L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, y comprisceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Niacine (acide nicotinique) : En cas d'administration concomitante desimvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans uneétude pharmacocinétique, lorsqu'une dose de 20 mg de simvastatine estassociée à une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libérationpro­longée, il est observé une légère augmentation de l'ASC de lasimvastatine, de la simvastatine acide et de la Cmax de la simvastatine acideplasmatique.

Ticagrélor : L’administration concomitante du ticagrélor avec lasimvastatine a augmenté de 81% la Cmax de la simvastatine et de 56% son ASC, etelle a augmenté de 64% la Cmax de la simvastatine acide et de 52% son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.L’adminis­tration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Jus de pamplemousse : Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4.La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à lasimvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et desimvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à lasimvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus depamplemousse doit par conséquent être évitée.

Colchicine : Des cas d'atteintes musculaires et de rhabdomyolyse ont étérapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatinechez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite estrecommandée chez les patients prenant cette association.

Daptomycine : Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plusélevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (tels que simvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

Rifampicine : La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, lespatients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex.traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l’efficacité de lasimvastatine. Dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez desvolontaires sains, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC)de la simvastatine acide a été diminuée de 93 % avec l'administrati­onconcomitante de rifampicine.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux : Dans deux études cliniques, l'une chez desvolontaires sains et l'autre chez des patients hypercholesté­rolémiques, lasimvastatine 20–40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet desantivitamines K (coumarines) : le temps de prothrombine, exprimé en INR, aaugmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de2,6 à 3,4 chez le patient hypercholesté­rolémique. De très rares casd'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant desantivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avantl'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitementpour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilitédu temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectuésaux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitaminesK. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, lamême procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'apas été associé à des saignements ou des modifications du temps deprothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ZOCOR est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucuneétude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femmeenceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois,lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospectiveexposées au cours du premier trimestre à ZOCOR ou à un autre inhibiteur de laHMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomaliescongé­nitales était comparable à celle observée dans la populationgénérale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pourexclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales parrapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitalesdans la descendance des patients prenant ZOCOR ou un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans lapopulation générale, le traitement de la mère par ZOCOR peut réduire lestaux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse ducholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général,l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devraitavoir peu d'impact sur le risque à long terme associé àl'hypercholes­térolémie primaire. Pour ces raisons, ZOCOR ne doit pas êtreutilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensantl’être. Le traitement par ZOCOR doit être interrompu pendant la durée de lagrossesse ou jusqu'à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pasenceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel,et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant ZOCORne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZOCOR n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte dufait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise surle marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours desétudes cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur labase d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniquesportant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versusplacebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patien­ts)(voir rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que lesévénements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations destransaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événementsindé­sirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ouégale à celle du placebo, et s'il existait des événements similairesspon­tanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effetsindésirables étaient classés comme « rares ».

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités parZOCOR 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), lesprofils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patientssur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dusà des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients sousZOCOR 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidencedes atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les patients traités parZOCOR 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirméepar une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patientstraités par ZOCOR 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevantun placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critèressuivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (³ 1/100 < 1/10), peufréquent (³ 1/1 000 < 1/100), rare (³ 1/10 000 < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : anémie.

Affections du système immunitaire :

Très rare : anaphylaxie.

Affections psychiatriques :

Très rare : insomnie.

Indéterminée : dépression.

Affections du système nerveux :

Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rare : perte de mémoire.

Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles visuels.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales :

Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée,nausées, vomissements, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite/ictère.

Très rare : insuffisance hépatique fatale ou non fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : rash, prurit, alopécie.

Très rare : éruptions lichénoïdes induites par le médicament.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myopathie* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.

* Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de ZOCOR,par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,2 %,respecti­vement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Très rare : rupture musculaire

Indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture ; myopathienécrosante à médiation auto-immune (IMNM) 

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très rare : gynécomastie

Indéterminée : dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Rare : asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Investigations :

Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransféra­se,aspartate aminotransférase, g-glutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effetshépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines,élévation de la CPK sérique (voir rubrique 4.4).

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines,dont ZO­COR.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés aveccertaines statines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars,

· Troubles sexuels,

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux de triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Dans une étude à 48 semaines réalisée chez des enfants et desadolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et fillesréglées depuis au moins 1 an) âgés de 10 à 17 ans, ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil desécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par ZOCOR agénéralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Leseffets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou lamaturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement aprèsun an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximaleprise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existeaucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques­générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

Code ATC : C10AA01

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissanteactivité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy –3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation del'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

ZOCOR abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normalesou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faibledensité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL dehaute affinité. Le mécanisme d'action par lequel ZOCOR fait baisser les LDLpeut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL(cholestérol-VLDL) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque unediminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de soncatabolisme.

L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'untraitement par ZOCOR. En outre, ZOCOR augmente modérément le HDL-cholestérolet réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapportscholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement parZOCOR ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans),avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologiearté­rielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ontété traités par ZOCOR 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur unedurée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient unevaleur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/L, 5 063 patients (25 %)avaient une valeur comprise entre 1,16 g/L et 1,35 g/L, et 8 680 patients(42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/L.

Le traitement par ZOCOR 40 mg/jour comparé à un placebo, asignificativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez lespatients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport auplacebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 %des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 %(707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. Laréduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquemen­tsignificative. ZOCOR a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risqued'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus dumyocarde non fatals ou décès coronariens). ZOCOR a réduit de 30 % (p <0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisa­tioncoronarien­ne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronairestran­sluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions derevascularisation périphériques et autres non coronariennes. ZOCOR a réduitde 25 % (p < 0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) enrelation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p <0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, ZOCOR a réduitde 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complicationsma­crovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique(chi­rurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou lesulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a étécohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y comprisnotamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artériellecéré­brovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patientsâgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas,et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à1,16 g/L (3,0 mmol/L) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet dutraitement par ZOCOR sur la mortalité totale a été évalué chez4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à3,09 g/L (5,5 à 8,0 mmol/L). Dans cette étude multicentrique, randomiséeen double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine depoitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités parun régime, les traitements usuels et soit par ZOCOR 20–40 mg/jour (n =2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de5,4 ans. ZOCOR a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risqueabsolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 %(réduction du risque absolu de 3,5 %).

De plus, ZOCOR a diminué de 34 % le risque d'événements coronariensmajeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lorsde l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, ZOCOR a significative­mentréduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et nonfatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité noncardiovascu­laire, aucune différence statistiquement significative n'a étéobservée entre les groupes.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par ZOCOR80 mg comparé à un traitement par ZOCOR 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) surles événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire,les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisa­tioncoronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, lesprocédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a étéobservée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deuxgroupes de traitement ; ZOCOR 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs ZOCOR 80 mg (n =1 477 ; 24,5 %) RR 0,94 = % ; IC à 95 = % : 0,88 à 1,01. La différenceabsolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement aucours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécuritéd'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pourl'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patientstraités par ZOCOR 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par ZOCOR20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de lasimvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ontété respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes destriglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte)traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ontété respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients(99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles régléesdepuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont étérandomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude deréférence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basalde LDL-cholestérol compris entre 160 mg/dL et 400 mg/dL ainsi qu'au moins unparent présentant un taux de LDL-cholestérol supérieur à 189 mg/dL. Laposologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mgpendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les huit semainessuivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines,144 pa­tients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ouun placebo.

ZOCOR a significativement réduit les concentrations plasmatiques deLDL-cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-cholestérol a étéde 124,9 mg/dL (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL) dans le groupe ZOCOR40 mg, contre 207,8 mg/dL (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dL) dans legroupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologiescro­issantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), ZOCOR adiminué la concentration moyenne du LDL-cholestérol de 36,8 % (placebo :augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), la concentration­médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %), et celle des TG de 7,9 %(placebo : 3,2 %) et a augmenté la concentration moyenne du HDL-cholestérolde 8,3 % (placebo : 3,6 %).

Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les événementscardio-vasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne sont pas connus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité à des doses supérieures à 40 mgpar jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long termedu traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer lamorbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.L'hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatiqueest très faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Iln'y a pas de données de pharmacocinétiques disponibles chez l'enfant etl'adolescent.

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'actionde la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité dumétabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'estavérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration­plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heuresaprès la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pasl'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées.

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de sonmétabolite actif est > 95 %.

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesprincipaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sontle bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une doseorale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sontéliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. Laquantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicamentabsorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Aprèsinjection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a étéenviron de 1,9 heure. En moyenne, seuls 0,3 % de la dose IV ont étééliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Populations particulières

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse, le patientn'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatinen'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur lafertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), acide citriquemonohydraté (E330), cellulose microcristalline (E460), amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium (E572), lactose monohydraté.

Pelliculage

Hypromellose (E464), hydroxypropyl­cellulose (E463), dioxyde de titane(E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour les comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

2 ans pour les comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 4, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou168 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

7, 14, 28, 30, 49, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

30 ou 50 comprimés en flacon verre de couleur ambre avec bouchonmétallique.

50 comprimés en flacon polypropylène.

30, 50 ou 100 comprimés en flacon polyéthylène haute densité(PEHD).

28, 49, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes unidoses(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 188 0 1 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 356 189 7 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 356 190 5 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 036 1 8 : 49 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 037 8 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 377 626 7 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 361 104 6 5 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 361 105 2 6 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 361 106 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 564 622 1 6 : 49 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 564 623 8 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 377 625 0 2 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 377 492 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page