ZOFENIL 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOFENIL 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zofénoprilcal­cium.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........30,00 mg

Quantité correspondant àzofénopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...28,70 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé de ZOFENIL 30 mgcontient 69.4 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, oblong avec une barre de confort. Le comprimé peut êtredivisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

ZOFENIL est indiqué dans le traitement de l'hypertension artériellelégère à modérée.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

ZOFENIL est indiqué dans le traitement instauré au cours des 24 premièresheures d'un infarctus du myocarde en phase aiguë, avec ou sans signes ousymptômes d'insuffisance cardiaque, chez les patients hémodynamique­mentstables n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension :

Adultes

L'adaptation posologique est fonction de la valeur de la pression artériellemesurée juste avant l'administration de la dose suivante. L'augmentation de ladose doit se faire par paliers de 4 semaines.

Patients sans déplétion hydrosodée :

Le traitement doit être débuté avec une posologie de 15 mg par jour en1 prise qui peut être augmentée jusqu'à l'obtention d'un contrôle optimalde la pression artérielle.

La posologie usuelle est de 30 mg par jour.

La dose maximale est de 60 mg par jour en une ou deux prises.

En cas de réponse insuffisante, d'autres agents antihypertenseurs comme lesdiurétiques peuvent être ajoutés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Patients susceptibles d'avoir une déplétion hydrosodée :

La première administration peut entraîner une hypotension chez les patientsà haut risque (voir rubrique 4.4). La mise en route du traitement par lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) nécessite une correction desdéplétions en sel et/ou en eau, un arrêt du traitement par les diurétiques2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par les IEC et une doseinitiale de 15 mg par jour. Si cela n'est pas possible, une dose initiale de7,5 mg sera administrée.

Les patients présentant un risque aigu d'hypotension sévère doivent êtresuivis, de préférence à l'hôpital, aussi longtemps que l'effet maximal estattendu après l'administration de la 1ère dose et à chaque fois que laposologie de l'IEC et/ou des diurétiques est augmentée. Cela s'applique aussiaux patients avec angor ou maladie cérébrovasculaire, chez qui une hypotensionex­cessive peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Insuffisance rénale et dialyse :

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine > 45 ml/min), la même posologie peut êtreemployée que pour les patients ayant une fonction rénale normale. Chez lespatients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 45 ml/min), on administrera la moitié de la dosethérapeutique du ZOFENIL; le schéma posologique à raison d'une prise par journe nécessite pas de modification.

La dose initiale et le schéma posologique de ZOFENIL chez les patientshypertendus sous dialyse doit être le quart de la dose administrée par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

De récentes observations cliniques ont montré une incidence élevée deréactions anaphylactoïdes chez les patients recevant des IEC durant unehémodialyse utilisant des membranes de haut flux ou lors d'aphérèses deslipoprotéines de basse densité (LDL) (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés (65 ans et plus) :

Chez les sujets âgés avec une clairance de la créatinine normale, aucunajustement n'est nécessaire.

Chez les sujets âgés avec une clairance de la créatinine réduite (moinsde 45 ml/min), la moitié de la dose quotidienne est recommandée.

La clairance de la créatinine peut être estimée à partir de lacréatinine sérique selon la formule suivante :

Cette méthode de calcul est valable pour les sujets de sexe masculin. Elledoit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Insuffisance hépatique :

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique légère àmodérée, la dose initiale de ZOFENIL est la moitié de la dose administréeaux patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique sévère,ZOFENIL est contre-indiqué.

Population pédiatrique :

La tolérance et l'efficacité de ZOFENIL chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, son utilisationn’est pas recommandée.

Infarctus du myocarde en phase aiguë :

Adultes

Le traitement par ZOFENIL devra débuter dans les 24 premières heuresaprès le début des symptômes de l'infarctus du myocarde et être poursuivipendant 6 semaines.

La posologie devra être la suivante :

1er et 2ème jours : 7,5 mg toutes les 12 heures

3ème et 4ème jours : 15 mg toutes les 12 heures

Du 5ème jour jusqu'à la fin du traitement : 30 mg toutes les12 heures.

En cas de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 120 mmHgau début du traitement ou dans les 3 jours suivant l'infarctus, la posologiejourna­lière ne devra pas être augmentée. En cas de survenue d'une hypotensionar­térielle (pression artérielle systolique inférieure ou égale à100 mmHg), le traitement peut être continué avec la posologie précédemmentto­lérée. En cas de survenue d'une hypotension sévère (pression artériellesys­tolique inférieure à 90 mmHg sur deux mesures consécutives éloignéesd'au moins une heure) le traitement devra être interrompu.

Après 6 semaines de traitement, les patients devront être réévalués etle traitement devra être interrompu chez les patients ne présentant pas designes d'insuffisance ventriculaire gauche ou d'insuffisance cardiaque. Si cessignes sont présents, le traitement devra être poursuivi à long terme.

Les patients devront aussi recevoir, de façon appropriée, les traitementsstan­dards tels que les dérivés nitrés, l'aspirine ou les β-bloquants.

Sujets âgés (65 ans et plus) :

ZOFENIL doit être utilisé avec précaution dans l’infarctus du myocardechez les patients de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale et dialyse :

L'efficacité et la tolérance du ZOFENIL au cours de l'infarctus du myocarden'ont pas été établies chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal ouqui sont dialysés. C'est pourquoi ZOFENIL ne doit pas être utilisé chez cespatients.

Insuffisance hépatique :

L'efficacité et la tolérance du ZOFENIL au cours de l'infarctus du myocarden'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance hépatique.C'est pourquoi ZOFENIL ne doit pas être utilisé chez ces patients.

ZOFENIL peut être pris avant, pendant ou après les repas.

La posologie doit être ajustée selon la réponse du patient autraitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au zofénopril ou à tout autre IEC, ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prised'un IEC.

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ZOFENIL ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

· Angio-œdème héréditaire/i­diopathique.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Femme en période d'activité génitale sans contraception efficace.

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose unilatérale dans lecadre d'un rein unique.

· L’association de ZOFENIL à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension :

Comme les autres IEC, ZOFENIL peut provoquer une chute importante de lapression artérielle, particulièrement lors de la première administration,même si une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientsayant une hypertension non compliquée.

Cela peut davantage se produire chez les patients ayant une déplétionvolumique et électrolytique suite à un traitement diurétique, un régime sanssel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou qui présentent unehypertension rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisancerénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Cela peutdavantage se produire chez ces patients avec des stades plus sévèresd'insuf­fisance cardiaque, se reflétant par l'utilisation de doses élevées dediurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. Chez les patients à risque élevé d'hypotension symptomatique,le traitement devra démarrer sous surveillance médicale de préférence àl'hôpital avec des doses faibles et une adaptation posologique prudente.

Si possible, le traitement diurétique sera interrompu temporairement quandle traitement par ZOFENIL est instauré. De telles considérations s'appliquentaussi aux patients avec angine de poitrine ou pathologies cérébrovascula­ireschez qui une chute de pression artérielle excessive pourrait générer uninfarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en positioncouchée. La compensation volumique par voie intraveineuse avec un solutéisotonique de chlorure de sodium peut être nécessaire. L'apparition d'unehypotension après la dose initiale ne doit pas exclure ultérieurement uneadaptation posologique prudente.

Chez certains patients insuffisants cardiaques ayant une pression artériellenormale ou basse, une diminution supplémentaire de la pression artériellesys­témique peut se produire avec ZOFENIL. Cet effet est attendu et ne justifienormalement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique,une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par ZOFENIL peut s'avérernécessaire.

Hypotension dans l'infarctus aigu du myocarde :

Le traitement par ZOFENIL ne doit pas être administré chez les patientsprésentant un infarctus aigu du myocarde s'il y a un risque de détérioration­hémodynamique sévère (pression artérielle systolique inférieure ou égaleà 100 mmHg ou choc cardiogénique) après traitement par vasodilatateur. Letraitement par ZOFENIL chez les patients présentant un infarctus du myocarde enphase aiguë peut contribuer à une hypotension sévère. En cas d'hypotension­persistante (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendantplus d'une heure), ZOFENIL devra être interrompu.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère suivant uninfarctus aigu du myocarde, ZOFENIL ne doit être administré que si le patientest hémodynamiquement stable.

Infarctus du myocarde chez des patients ayant un dysfonctionne­menthépatique :

L'efficacité et la tolérance de ZOFENIL en cas d'infarctus du myocarde chezles patients ayant un dysfonctionnement hépatique n'a pas été établie. C'estpourquoi ZOFENIL ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Sujets âgés :

ZOFENIL doit être utilisé avec précaution en cas d'infarctus du myocardechez les sujets de plus de 75 ans.

Patients avec une hypertension rénovasculaire :

Sous traitement par IEC le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est augmenté chez les patients présentant une hypertensionré­novasculaire et une sténose bilatérale de l'artère rénale préexistanteou une sténose de l'artère sur un rein unique. Le traitement par diurétiquespeut être un facteur favorisant. La perte de la fonction rénale peut seproduire avec uniquement des changements modérés de la créatininémie, mêmechez les patients ayant une sténose unilatérale de l'artère rénale. S'il estconsidéré comme absolument nécessaire, le traitement avec ZOFENIL peutdébuter à l'hôpital sous surveillance médicale étroite avec des dosesfaibles et une adaptation posologique prudente. Le traitement par diurétiquesdoit être interrompu temporairement lors de l'instauration du traitement parZOFENIL et la fonction rénale sera surveillée attentivement durant lespremières semaines de traitement.

Patients avec insuffisance rénale :

ZOFENIL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale, dans la mesure où ils requièrent des doses réduites.Une surveillance étroite de la fonction rénale doit être réalisée sinécessaire durant le traitement. Une insuffisance rénale a été rapportée enassociation avec les IEC, principalement chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y comprisune sténose de l'artère rénale. Chez certains patients sans pathologierénale sous-jacente apparente, une augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine peut survenir, particulièrement quand un diurétiqueest donné de façon concomitante. Une diminution de la posologie des IEC et/ouun arrêt du traitement par les diurétiques peut être nécessaire. Il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale durant les premièressemaines de traitement.

L'efficacité et la sécurité de ZOFENIL dans l'infarctus du myocarde chezdes patients ayant une insuffisance rénale n'ont pas été établies. Ainsi, encas d'insuffisance rénale (créatinine sérique ≥ 2,1 mg/dl et protéinurie≥ 500 mg/jour) associée à un infarctus du myocarde, ZOFENIL ne doit pasêtre utilisé.

Patients dialysés :

Les patients dialysés utilisant des membranes de haut flux enpolyacrylonitrile (par exemple AN 69) et traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent développer des réactions anaphylactoïdes telles quegonflement facial, rougeur, hypotension et dyspnée dès les premières minutesde l'hémodialyse. Il est recommandé d'utiliser des membranes alternatives ouun traitement antihypertenseur alternatif.

L'efficacité et la sécurité de ZOFENIL dans l'infarctus du myocarde chezdes patients hémodialysés n'ont pas été établies. Ainsi chez ces patients,ZOFENIL ne doit pas être utilisé.

Patients en aphérèse des LDL :

Les patients traités par IEC lors d'aphérèses des LDL avec du sulfate dedextrane peuvent développer des réactions anaphylactoïdes similaires àcelles des patients sous hémodialyse utilisant des membranes de haut flux (voirau-dessus). Il est recommandé d'utiliser chez ces patients un traitementappar­tenant à une autre classe d'antihyperten­seurs.

Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation ou après piqûresd'insectes :

Rarement, les patients recevant des IEC lors d'un traitement dedésensibilisation (par exemple venin d'hyménoptères) ou après piqûred'insectes ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellemen­tmortelles. Chez ces patients, ces réactions ont été évitées en suspendanttran­sitoirement le traitement par IEC mais elles ont réapparu à la suite de laré-administration par inadvertance du médicament. Ainsi, la prudence estrecommandée chez les patients traités par IEC et suivant des traitements dedésensibili­sation.

Transplantation rénale :

Il n'existe pas de données concernant l'administration de ZOFENIL chez destransplantés rénaux récents.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Ainsi l'utilisation de ce produitn'est pas recommandée.

Hypersensibili­té/Angio-œdème :

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx peut se produire chez les patientstraités par les IEC et plus particulièrement au cours des premières semainesde traitement. Cependant dans de rares cas, un œdème sévère peut se produireaprès un traitement prolongé par IEC. Le traitement doit être interrompuimmé­diatement et remplacé par un agent appartenant à une autre classe.

L'angio-œdème mettant en jeu la langue, la glotte ou le larynx peut êtrefatal. Un traitement d'urgence doit être administré incluant, mais pasnécessairement limité à, une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000(0,3 à 0,5 ml) ou une solution d'adrénaline en intraveineuse lente à1 mg/ml (qui peut être diluée selon les recommandations) avec unesurveillance de l'ECG et de la tension artérielle. Le patient doit êtrehospitalisé et surveillé pendant au moins 12 à 24 heures et il ne doit passortir tant qu'il n'y a pas disparition complète des symptômes.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue se manifeste, sansdétresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une surveillance car letraitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérerinsuf­fisant.

Les IEC entraînent un plus fort taux d'angio-œdèmes chez lespatients noirs.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdèmes non liés à untraitement par IEC peuvent présenter un risque accru de développer unangio-œdème lors de l'administration d'un IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ZOFENIL. Le traitementpar ZOFENIL ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Toux :

Durant le traitement avec ZOFENIL, une toux sèche et non productive a étérapportée. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par lesIEC doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de la toux.

Insuffisance hépatique :

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholéstatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois)la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevantdes IEC et qui développent un ictère ou des élévations importantes desenzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et faire l'objet d'unsuivi médical approprié.

Kaliémie :

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, del’héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée commeabsolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Chirurgie/Anes­thésie :

Les IEC peuvent conduire à une hypotension ou même à un choc hypotensifchez les patients qui subissent une intervention majeure ou durantl'anesthésie, car ils peuvent bloquer la formation d'angiotensine II secondaireà la libération compensatoire de rénine. S'il n'est pas possible de renonceraux IEC, les volumes intravasculaire et plasmatique doivent être suivisrigoure­usement.

Rétrécissement des valves aortique et mitrale/Cardi­omyopathiehyper­trophique :

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant une sténose mitrale et un obstacle à l'éjection du ventriculegauche.

Neutropénie/A­granulocytose :

Des neutropénies/a­granulocytoses, thrombocytopénies et anémies ont étérapportées chez les patients recevant des IEC. Le risque de neutropénieparaît être lié à la posologie et est dépendant du statut clinique dupatient. Cela se voit rarement chez les patients ne présentant pas decomplication mais pourrait se produire chez les patients insuffisants rénauxspécialement en cas d'association avec des maladies de système (collagénosestelles que lupus érythémateux disséminé, sclérodermie) ou des traitementsim­munosuppresse­urs, le traitement par allopurinol ou procainamide, ou uneassociation de ces facteurs. Certains patients développent des infectionsgraves qui dans certains cas ne répondent pas aux traitements antibiotiquesin­tensifs.

Si le zofénopril est utilisé chez ces patients, il est recommandé deréaliser une numération-formule leucocytaire avant le traitement, puis toutesles 2 semaines durant les 3 premiers mois de traitement par zofénopril, etrégulièrement par la suite. Durant le traitement, tous les patients doiventrecevoir la consigne de signaler tout signe d'infection (par exemple mal degorge, fièvre) et une numération-formule leucocytaire doit être pratiquée lecas échéant. Le zofénopril et les autres traitements concomitants (voirrubrique 4.5) doivent être arrêtés si une neutropénie (neutrophiles<1000/mm3) est détectée ou suspectée.

Cela est réversible après l'arrêt du traitement par les IEC.

Psoriasis :

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteintsde psoriasis.

Protéinurie :

Une protéinurie peut se produire particulièrement chez les patients avecune insuffisance rénale ou avec des doses relativement élevées d'IEC. Uneestimation de la protéinurie (test bandelette sur la première urine du matin)doit être réalisée chez les patients avec une néphropathie pré-existante,avant le traitement, et régulièrement par la suite.

Patients diabétiques :

La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patientsdiabétiques déjà traités par antidiabétiques oraux ou insuline, durant lepremier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium :

L'association du lithium avec ZOFENIL est généralement déconseillée (voirrubrique 4.5).

Différences ethniques :

Comme les autres IEC, le zofénopril peut être moins efficace dans la baissede la pression artérielle chez les sujets noirs.

Les IEC entraînent un plus fort taux d'angio-œdèmes chez lespatients noirs.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chezles patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactaseou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques hyperkaliémiants, suppléments potassiques, substituts de selcontenant du potassium ou autres substances augmentant la kaliémie

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par zofenopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de zofenopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du zofenopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)

Le traitement par de hautes doses de diurétiques peut conduire à unedéplétion volumique et un risque d'hypotension à l'instauration du traitementpar zofénopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotensifs peuvent êtreréduits à l'arrêt des diurétiques, par l'augmentation de la prise de sel oupar l'initiation du traitement par zofénopril à faible dose.

+ Lithium

Des hausses réversibles de la concentration sérique et de la toxicité dulithium ont été rapportées durant l'administration concomitante des IEC avecle lithium. L'utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques peutaccroître la toxicité du lithium et potentialiser le risque déjà augmentépar l'administration des IEC.

Ainsi, l'association de ZOFENIL avec le lithium n'est pas recommandée et lalithiémie doit être surveillée étroitement si une association estnécessaire.

+ Or

Des réactions telles que celles observées avec les dérivés nitrés(symptômes à type de vasodilatation incluant flush, nausées, tremblements ethypotensions, qui peuvent être très sévères) suite à l'injection d'or (parexemple l'aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chezles patients traités par IEC.

+ Produits anesthésiques

Les IEC peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de certains produitsanesthé­siques.

+ Stupéfiants/An­tidépresseurstri­cycliques/Antip­sychotiques/Bar­bituriques

Une hypotension orthostatique peut se produire.

+ Autres agents antihypertenseurs (tels que β-bloquants, α-bloquants,anta­gonistes calciques)

Une addition ou une potentialisation des effets hypotensifs peut se produire.Le traitement par la trinitrine et autres dérivés nitrés, ou les autresvasodila­tateurs, doit être envisagé avec précaution.

+ Cimétidine

Peut potentialiser le risque d'hypotension.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Allopurinol, médicaments cytostatiques ou immunosuppres­seurs,corticos­téroïdes systémiques ou procaïnamide

Risque augmenté de réactions d'hypersensibilité quand les IEC sontutilisés simultanément.

L’administration concomitante avec des IEC peut mener à une augmentationdu risque de leucopénie.

+ Antidiabétiques

Rarement, les IEC peuvent potentialiser les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux tels que les sulfamideshypo­glycémiants, chez les sujets diabétiques. Le cas échéant, il peuts'avérer nécessaire de diminuer la posologie des antidiabétiques quand lesIEC sont utilisés simultanément.

+ Hémodialyse utilisant des membranes de haute perméabilité

Augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes quand les IEC sontutilisés simultanément.

+ AINS (incluant l'aspirine ≥ 3 g/jour)

L'administration d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Deplus, il a été décrit un effet additif sous AINS et IEC sur l'augmentation dela kaliémie alors que la fonction rénale peut être diminuée. Ces effets sonten principe réversibles, et apparaissent particulièrement chez les patientsavec une fonction rénale altérée. Rarement, une insuffisance rénale sévèrepeut survenir, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale estaltérée, tels que les sujets âgés ou déshydratés.

+ Antiacides

Réduisent la biodisponibilité des IEC.

+ Sympathomimétiques

Peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC; un suivi étroit despatients doit être réalisé pour s'assurer que l'effet recherché estobtenu.

+ Nourriture

Peut réduire la vitesse mais pas l'importance de l'absorption du zofénoprilcalcium.

Des données cliniques étudiant directement l'interaction du zofénoprilavec d'autres médicaments métabolisés par les enzymes CYP ne sont pasdisponibles. Cependant des études de métabolisme in vitro avec le zofénoprilont démontré qu'il n'existait pas d'interactions potentielles avec lesmédicaments métabolisés par les enzymes CYP.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de ZOFENILau cours de l'allaitement, ZOFENIL est déconseillé. Il est préférabled'u­tiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Il doit être rappelé aux conducteurs devéhicules et aux utilisateurs de machines qu'occasionne­llement unesomnolence, des vertiges ou une lassitude peuvent se produire.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous liste tous les effets indésirables observés dans lesessais cliniques chez les patients traités par ZOFENIL.

Ils sont listés par système classe/organe et ordre de fréquence comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare(≤1/10000).

Les effets indésirables suivants ont été observés en association avec untraitement par IEC :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez quelques patients une agranulocytose et une pancytopénie peuventsurvenir.

Il a été rapporté des cas d'anémie hémolytique chez les patients quiprésentent une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares :

Hypoglycémies.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée, sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique.

Affections psychiatriques

Rarement, dépression, humeur modifiée, troubles du sommeil, étatconfusionnel.

Affections du système nerveux

Occasionnellement, paresthésie, dysgueusie, trouble de l'équilibre.

Affections oculaires

Rarement, vision trouble.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Rarement, acouphènes.

Affections cardiaques

Des cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, angor, infarctus dumyocarde ont été rapportés avec les IEC en association avec unehypotension.

Affections vasculaires

Une hypotension sévère s'est produite après l'instauration oul'augmentation du traitement. Cela se produit particulièrement chez des groupesà risques (voir rubrique 4.4). En association avec l'hypotension, dessymptômes comme des vertiges, une sensation de faiblesse, des troubles visuels,rarement avec troubles de la conscience (syncope) peuvent se produire.

Rarement, un flush peut survenir.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement dyspnée, sinusite, rhinite, glossite, bronchite et bronchospasmeont été rapportés. Les IEC ont été impliqués dans la survenue d'un œdèmeangioneu­rotique chez un petit nombre de patients impliquant le visage et lestissus oropharyngés. Dans quelques cas isolés, les œdèmes angioneurotiqu­esimpliquant les voies aériennes supérieures ont provoqué une obstructionfatale des voies aériennes.

Affections gastro-intestinales

Occasionnellement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation et bouchesèche peuvent survenir. Des cas isolés de pancréatite et d'occlusionin­testinale (ileus) ont été décrits en association avec les IEC.

Très rares :

Cas d'angio-œdème de l'intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Des cas isolés d'ictère choléstatique et d'hépatite ont été rapportéssous IEC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnellement des réactions allergiques ou d'hypersensibilité peuventse produire comme prurit, urticaire, érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption de type psoriasique,a­lopécie. Ces réactions peuvent s'accompagner de fièvre, myalgie, arthralgie,éo­sinophilie et/ou augmentation du taux d'anticorps anti-nucléaires.

Rarement des hyperhydroses peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et du tissus conjonctif

Occasionnellement des myalgies peuvent se produire.

Affections du rein et des voies urinaires

Une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisancerénale aiguë a été rapportée (voir rubrique 4.4).

Rarement des troubles mictionnels peuvent survenir.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rarement, une dysfonction érectile peut survenir.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rarement, œdème périphérique et douleur thoracique.

Investigations

Augmentation de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible àl'arrêt du traitement, particulièrement en cas d'insuffisance rénale,d'insuf­fisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire.

Chez certains patients des diminutions de l'hémoglobine, de l'hématocrite,des plaquettes et des globules blancs ont été rapportées. Des augmentationsdes enzymes hépatiques et de la bilirubine sériques ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage sont une hypotension sévère, avec choc,stupeur, bradycardie, perturbation électrolytique et insuffisance rénale.

En cas de surdosage, les patients doivent être gardés sous surveillance depréférence dans une unité de soins intensifs. Les taux sanguinsd'élec­trolytes et de créatinine doivent être suivis fréquemment. Les mesuresthérape­utiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Sil'ingestion est récente, des mesures pour prévenir l'absorption comme lelavage gastrique, l'administration d'adsorbants et de sulfate de sodium peuventêtre instaurées. Si une hypotension survient, le patient doit être placé endécubitus et une expansion volumique et/ou un traitement avec de l'angiotensineII doit être envisagé. Bradycardie ou réactions vagales importantes doiventêtre traitées par administration d'atropine. L'utilisation d'un pacemaker peutêtre envisagée. Les IEC peuvent être éliminés de la circulation sanguinepar hémodialyse. L'utilisation de membranes polyacrylonitrile à hauteperméabilité doit être évitée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de conversion del'angiotensine, code ATC : C09AA15 : système cardiovasculaire.

Les effets bénéfiques de ZOFENIL dans l'hypertension et à la phase aiguëde l'infarctus du myocarde paraissent résulter principalement de l'inhibitiondans le plasma du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'inhibition del'enzyme de conversion de l'angiotensine (Ki 0,4 nM dans les poumons de lapinspour le sel d'arginine de zofénoprilate) conduit à une diminution del'angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une diminution de l'activitévaso­pressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

Bien que cette dernière soit faible, de légères augmentations de laconcentration sérique de potassium peuvent se produire, en parallèle avec laperte de sodium et de liquide. L'arrêt du feed-back négatif de l'angiotensineII sur les sécrétions de rénine conduit à une augmentation de l'activitéplas­matique de la rénine. L'activité plasmatique de l'enzyme de conversion del'angiotensine est supprimée de 53,4 % et 74,4 %, 24 heures aprèsl'adminis­tration d'une dose unique de 30 et de 60 mg de zofénoprilcalcium.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à uneaugmentation de l'activité du système kinine-kallicréine local et circulant,ce qui contribue à une vasodilatation périphérique par activation du systèmeprosta­glandine. Il est possible que ce mécanisme soit impliqué dans les effetshypotenseurs du zofénopril calcium et soit responsable de certains effetssecondaires.

Chez les patients hypertendus, l'administration de ZOFENIL conduit à uneréduction de la tension artérielle en décubitus et en orthostatisme sansaugmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. La résistance vasculairesys­témique moyenne a tendance à diminuer après l'administration deZOFENIL.

Chez certains patients, l'obtention de la réduction optimale de la pressionartérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L'effetantihy­pertenseur est maintenu pendant le traitement long terme.

Un arrêt brutal du traitement n'a pas été associé à une rapideaugmentation de la pression artérielle. Actuellement il n'existe pas dedonnées de morbidité et de mortalité du zofénopril chez les patientshyper­tendus.

Bien que l'effet antihypertenseur ait été observé dans toutes les racesétudiées, les patients noirs hypertendus (en général population hypertensiveavec de faibles taux de rénine) ont une réponse en moyenne plus faible à unemonothérapie par les IEC que les autres patients. Cette différence disparaîtquand un diurétique est ajouté.

L'effet clinique résultant de l'utilisation précoce de ZOFENIL dans lessuites de l'infarctus du myocarde peut être lié à plusieurs facteurs comme laréduction des taux plasmatiques d'angiotensine II (limitant ainsi le processusde remaniement ventriculaire qui peut influencer négativement le pronosticvital du patient ayant un infarctus) et l'augmentation des concentration­splasmatiques et tissulaires des substances vasodilatatrices (systèmeprosta­glandines-kinine).

Un essai clinique randomisé, contrôlé, zofénopril versus placebo a étéréalisé chez 1556 patients ayant un infarctus du myocarde de localisationan­térieure et n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique. Le traitementétait commencé dans les 24 heures et continué pendant 6 semaines.L'in­cidence du critère principal combiné (insuffisance cardiaque sévèreet/ou décès à 6 semaines) était diminuée dans le groupe de patientstraités par zofénopril (zofénopril 7.1 %, placebo 10.6 %). A un an, letaux de survie était amélioré dans le groupe zofénopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le zofénopril calcium est une prodrogue, la forme active étant le composésulfhydryle libre, zofénoprilate, résultant d'une hydrolyse thio-ester.

Le zofénopril calcium est rapidement et complètement absorbé par voieorale; il est transformé en quasi-totalité en zofénoprilate, dont le picplasmatique est atteint 1,5 heure après l'administration orale de ZOFENIL. Lacinétique après dose unique est linéaire entre 10 et 80 mg de zofénoprilcalcium et aucune accumulation ne se produit après l'administration de 15 à60 mg de zofénopril calcium pendant 3 semaines. La présence de nourrituredans le tractus gastro-duodénal réduit la vitesse mais pas la quantitéabsorbée et l'AUC du zofénoprilate est quasiment identique à jeun ou aprèsla prise d'aliments.

Approximativement 88 % de la radioactivité circulante mesurée ex-vivo,suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcium radio-marqué, estliée aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est de96 litres.

Huit métabolites, correspondant à 76 % de la radioactivité urinaire, ontété identifiés dans les urines suite à l'administration d'une dose dezofénopril calcium radio-marqué. Le principal métabolite est lezofénoprilate (22 %), qui est ensuite métabolisé par plusieurs voiesincluant la glucuro-conjugaison (17 %), cyclisation et glucuro-conjugaison(13 %), la cystéine conjugaison (9 %) et la S-méthylation du groupementthiol (8 %). La demi-vie du zofénoprilate est de 5,5 heures et sa clairancetotale est de 1300 ml/min après administration orale de zofénoprilcalcium.

Le zofénoprilate radio-marqué administré par voie intraveineuse estéliminé par les urines (76 %) et les fèces (16 %), alors qu'après uneadministration orale de zofénopril calcium radio-marqué, on retrouverespec­tivement 69 % et 26 % de la radioactivité dans les urines et dans lesfèces, ce qui indique deux voies d'élimination (foie et rein).

Chez le sujet âgé, l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire quandla fonction rénale est normale.

Basé sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques clés duzofénoprilate mesurés après administration orale de zofénopril calciumradio-marqué, les patients avec une insuffisance rénale modérée (45 <clairance de la créatinine < 90 ml/min) éliminent le zofénopril à lamême vitesse que les sujets normaux (clairance de la créatinine >90 ml/min).

Chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère (7 à44 ml/min), la vitesse d'élimination est réduite d'environ 50 %. Celaindique que chez ces patients la dose de départ doit être réduite demoitié.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse oudialyse péritonéale, la vitesse d'élimination est réduite à 25 % de lavitesse normale. Cela indique que chez ces patients la dose de départ doitêtre le quart de la dose de départ usuelle.

Chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré ayantreçu une dose unique de zofénopril calcium radio-marqué, les valeurs des Cmaxet Tmax du zofénoprilate étaient similaires à celles des sujets normaux.Cependant, les valeurs des AUC retrouvées chez les patients cirrhotiquesétaient doublées par rapport à celles des sujets normaux, indiquant que ladose initiale de ZOFENIL chez les patients avec dysfonctionnement hépatiqueléger à modéré doit être réduite de moitié par rapport aux sujets àfonction hépatique normale.

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur le zofénopril et lezofénoprilate chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère,ainsi zofénopril est contre-indiqué chez ce type de patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité répétée après administration orale qui ontété conduites chez trois espèces de mammifères, la plupart des effetsreliés au traitement étaient ceux habituellement rencontrés pour les IEC. Ceschangements incluaient une diminution des paramètres érythrocytaires, uneaugmentation de l'urée sérique, une diminution de la masse cardiaque et unehyperplasie des cellules juxta-glomérulaires, qui se produisent à des dosesplus élevées que les doses maximales recommandées chez l'homme. Dans uneétude de toxicité répétée après administration orale chez le chien, unedyscrasie sanguine spécifique liée à une réaction immunologique est apparueà forte dose.

Aucune différence significative dans l'activité des enzymes à cytochromeP450 n'a été observée dans l'étude de toxicologie chronique à dosesrépétées par voie orale chez le singe pendant 1 an.

Dans les études de reproduction, le zofénopril a engendré une diminutiondose dépendante de la vitesse de croissance de la descendance, unenéphrotoxicité et une viabilité post natale réduite pour des doses comprisesentre 90 et 270 mg/kg pour la génération F1. Le traitement par lezofénopril durant la grossesse a causé une toxicité fœtale dans ladescendance chez le rat et également une embryo- et une fœto-toxicité chez lelapin mais seulement pour des doses materno-toxiques.

Les études de génotoxicité ont montré que le zofénopril n'était pasmutagène ni clastogène.

Les études de cancérogénèse conduites chez la souris et le rat n'ont pasrévélé de carcinogénicité. Une augmentation de l'incidence de l'atrophietes­ticulaire s'est produite uniquement dans les études chez la souris, lasignification clinique de celle-ci étant inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400,macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) ou (Aclar/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

50 ou 56 comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVDC/PVC­/Aluminium) ou (Aclar/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 350 638 4 7 : 14 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 350 639 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 374 199 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 350 640 9 7 : 56 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 374 200 9 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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