Résumé des caractéristiques - Zokovea
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zokovea 125 mg comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient de l’acide fumarique d’ensitrelvir équivalent à 125 mg d’ensitrelvir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé
Comprimés d’environ 9 mm ronds, blancs à jaune-clair, gravés sur une face avec le logo de l’entreprise et la mention « 711 », et portant la mention « 125 » sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Zokovea est indiqué en prophylaxie post-exposition de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.
Zokovea doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus
La dose recommandée chez les patients âgés de 12 ans et plus est de 375 mg d’ensitrelvir par voie orale en une prise le Jour 1, puis de 125 mg en une prise par jour du Jour 2 au Jour 5, pour une durée totale de 5 jours.
Il est recommandé d’initier l’administration dès que possible et dans les 72 heures suivant un contact étroit avec une personne atteinte d’une infection par le SARS‐CoV‐2 (voir rubrique 5.1).
Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit la prendre dès que possible puis reprendre le schéma posologique normal. Si c’est presque le moment de prendre la dose suivante, il ne doit pas prendre la dose oubliée et il doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Zokovea n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Zokovea chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Par voie orale.
Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau et ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Femmes enceintes (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Les médicaments indiqués ci-dessous font partie d’exemples et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments susceptibles d’être contre-indiqués avec l’ensitrelvir.
Médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une élévation des concentrations plasmatiques est associée à des réactions graves et/ou engageant le pronostic vital : • Antiangineux : ranolazine
- Antiarythmiques : dronédarone, quinidine
- Agents anticancéreux : vénétoclax (à l’instauration de la dose et pendant la phase d’augmentation progressive chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes)
- Agents antigoutteux : colchicine (chez les patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique) • Antihistaminiques : terfénadine
- Antipsychotiques : lurasidone, pimozide, quétiapine
- Agents antithrombotiques : ticagrélor
- Médicaments cardiovasculaires : éplérénone, ivabradine
- Inhibiteur cardiaque de la myosine : mavacamten (chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent du CYP2C19 ou un phénotype CYP2C19 indéterminé) • Dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine • Agents de motilité GI : cisapride
- Immunosuppresseurs : voclosporine
- Agents hypolipémiants : simvastatine, lovastatine, lomitapide
- Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes : finérénone
- Agents neuropsychiatriques : cariprazine
- Antagonistes opioïdes : naloxégol
- Inhibiteurs de la PDE5 : avanafil, tadalafil lorsqu’il est utilisé pour l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), vardénafil
- Sédatifs/hypnotiques : daridorexant, midazolam oral, triazolam
En raison de la longue demi-vie de l’ensitrelvir et d’un mécanisme d’inhibition dépendante du temps, l’effet inhibiteur d’enzyme sur le CYP3A peut persister pendant 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement par ensitrelvir.
Médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A et pour lesquels une diminution significative des concentrations plasmatiques d’ensitrelvir peut être associée à une perte potentielle de réponse virologique et à l’apparition possible de résistances :
- Antibiotiques : rifampicine
- Agents anticancéreux : apalutamide, enzalutamide, mitotane
- Anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne
Potentialisateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose
(CFTR) : lumacaftor/ivacaftor
- Produits à base de plantes : Millepertuis (Hypericum perforatum)
Le traitement par Zokovea ne doit pas être instauré immédiatement après l’arrêt d’inducteurs puissants du CYP3A en raison de la persistance de l’effet inducteur après l’arrêt récent de ces inducteurs (voir rubrique 4.5).
Une approche pluridisciplinaire (par ex., impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée afin de déterminer le moment adéquat de l’instauration de Zokovea en tenant compte du délai de disparition de l’effet de l’inducteur du CYP3A récemment arrêté et de la nécessité d’initier Zokovea dans les 72 heures après un contact étroit avec une personne infectée par le SARS-CoV-2 (voir rubrique 4.2).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Interactions avec d’autres médicaments
Dans la mesure où l’ensitrelvir peut interagir avec des inducteurs du CYP3A ou avec des médicaments substrats du CYP3A, de la P-gp ou de la BCRP, les médicaments administrés en concomitance doivent être évalués avec attention lors de la prescription de Zokovea (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Réactions d’hypersensibilité
Des cas d’anaphylaxie et de choc anaphylactique ont été rapportés avec l’ensitrelvir (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de signes et symptômes d’anaphylaxie cliniquement significatifs, le traitement doit être immédiatement arrêté et des médicaments appropriés et/ou des soins de soutien doivent être instaurés.
Insuffisance hépatique sévère
Aucune donnée pharmacocinétique et clinique n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Zokovea n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
Excipients à effet notoire
Sodium
Les comprimés d’ensitrelvir contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur l’ensitrelvir
L’ensitrelvir est un substrat du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP.
Induction du CYP
L’inducteur puissant du CYP3A, la carbamazépine (100 mg deux fois par jour [Jours 1 à 3], 200 mg deux fois par jour [Jours 4 à 6], 300 mg deux fois par jour [Jours 7 à 18]) a diminué l’ASC de l’ensitrelvir de 46 %.
L’effet d’un inducteur modéré devrait être plus faible. Toutefois, un effet cliniquement pertinent ne peut pas être exclu.
Par conséquent, l’administration concomitante d’ensitrelvir et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l’ensitrelvir et réduire son effet thérapeutique.
L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A avec l’ensitrelvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A avec l’ensitrelvir n’est pas recommandée. Toutefois, dans le cas où elles seraient nécessaires, le prescripteur doit savoir qu’elles pourraient entraîner une diminution de l’exposition à l’ensitrelvir ainsi qu’une perte potentielle de la réponse virologique.
Inhibition du CYP
Inhibiteur puissant du CYP3A, l’itraconazole (200 mg deux fois par jour le Jour 1, puis 200 mg une fois par jour) a augmenté l’ASC de l’ensitrelvir de 1,31 fois. Cette donnée n’étant pas considérée comme cliniquement pertinente, l’ensitrelvir peut être utilisé avec des inhibiteurs du CYP3A. Dans la mesure où l’itraconazole est également un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, l’ensitrelvir peut également être utilisé avec des inhibiteurs de ces transporteurs.
Effets de l’ensitrelvir sur d’autres médicaments
L’ensitrelvir est un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Substrats du CYP3A4
Zokovea est un inhibiteur puissant du CYP3A, dans la mesure où l’ensitrelvir 375/125 mg a augmenté respectivement la Cmax et l’ASC du midazolam de 2,80 et 6,77 fois, et augmente les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A. L’administration concomitante d’ensitrelvir et de médicaments dont l’élimination dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante d’autres substrats du CYP3A pouvant entraîner des interactions potentiellement significatives (voir Tableau 1) ne doit être envisagée que si le bénéfice l’emporte sur le risque.
Substrats de la glycoprotéine P
L’ensitrelvir (dose unique de 500 mg) ayant augmenté la Cmax et l’ASC0-inf de la digoxine, un substrat de la P-gp, de 2,17 et 1,31 fois, il est donc un inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas de traitement concomitant par des substrats sensibles de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit (par ex. digoxine, dabigatran). Une surveillance étroite de la sécurité d’emploi et de l’efficacité du médicament doit être mise en place, et la dose peut devoir être ajustée en conséquence.
Substrats de la BCRP
L’ensitrelvir (dose unique de 500 mg) ayant augmenté la Cmax et l’ASC0-inf de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, de 1,97 et 1,65 fois, il est donc un inhibiteur de la BCRP. La prudence est de rigueur en cas de traitement concomitant par des substrats sensibles de la BCRP ayant un index thérapeutique étroit.
Substrats de l’OAT3
D’après les études in vitro, l’ensitrelvir pourrait inhiber l’OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes. Aucune étude in vivo n’a été menée. La prudence est de rigueur lorsque des substrats de l’OAT3 ayant un index thérapeutique étroit (par ex. méthotrexate) sont administrés en concomitance.
Contraceptifs oraux
Les effets de la dose clinique d’ensitrelvir sur la PK des contraceptifs oraux combinés (éthynylestradiol et drospirénone) ont été étudiés. L’ensitrelvir n’a pas affecté la PK de l’éthynylestradiol et a augmenté l’ASC de la drospirénone de 1,81 fois. Cela n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Corticoïdes
L’effet de l’ensitrelvir (750 mg le jour 1 et 250 mg les jours 2 à 5) sur la pharmacocinétique de la dexaméthasone et de la prednisolone (tous deux des substrats du CYP3A4) a été étudié. L’exposition à la dexaméthasone a augmenté lors de l’administration concomitante avec l’ensitrelvir. Cet effet a diminué au fil du temps après la dernière dose d’ensitrelvir. La Cmax et l’ASC0-inf de la dexaméthasone au Jour 5 ont augmenté de 1,47 fois et de 3,47 fois, celles au Jour 9 ont augmenté de 1,24 fois et de 2,38 fois et celles au Jour 14 (le 10e jour après la dernière dose d’ensitrelvir) ont augmenté de 1,17 fois et de 1,58 fois, par rapport à celles observées après l’administration d’une dose unique de dexaméthasone seule. La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant par dexaméthasone. L’administration d’ensitrelvir n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la prednisolone.
Substrats du CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19
Des études in vitro menées avec l’ensitrelvir ont montré des effets inhibiteurs sur le CYP2C8 et des effets inducteurs sur le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19. Aucune étude in vivo n’a été menée. L’ensitrelvir pourrait diminuer l’exposition des substrats du CYP2B6 (par ex. le bupropion), du CYP2C9 (par ex. la S-warfarine) et du CYP2C19 (par ex. l’oméprazole). En outre, l’ensitrelvir pourrait augmenter ou diminuer l’exposition des substrats du CYP2C8 (par ex. le répaglinide).
Les médicaments listés dans le Tableau 1 sont donnés à titre indicatif et ne constituent pas une liste exhaustive de tous les médicaments susceptibles d’être contre-indiqués ou d’interagir avec l’ensitrelvir.
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques | ↑ Alfuzosine | L’utilisation concomitante avec l’ensitrelvir n’est pas recommandée, car les concentrations sanguines de l’alfuzosine pourraient être augmentées. |
Alpha – Antagoniste des récepteurs adrénergiques | ↑ Silodosine | L’utilisation concomitante avec l’ensitrelvir n’est pas recommandée, car les concentrations sanguines de silodosine pourraient être augmentées. |
| Antalgiques (narcotiques) | ↑ Buprénorphine ↑ Fentanyl ↑ Méthadone ↑ Oxycodone | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces antalgiques opioïdes. Si une utilisation concomitante avec l’ensitrelvir est nécessaire, envisager une réduction de la dose de ces antalgiques opioïdes et mettre en place une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire). Pour plus d’informations, se reporter au RCP correspondant. |
| Antiangineux | ↑ Ranolazine | L’administration concomitante est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la ranolazine et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Antiarythmiques | ↑ Dronédarone ↑ Quinidine | L’administration concomitante est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la dronédarone et de la quinidine et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| ↑ Disopyramide | L’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la disopyramide, ce qui pourrait entraîner un risque accru d’effets indésirables tels que des arythmies cardiaques. La prudence est de rigueur et une surveillance de la concentration thérapeutique est recommandée pour le disopyramide, si disponible. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Antibiotiques | ↑ Érythromycine | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’érythromycine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante d’érythromycine et d’ensitrelvir. |
| Médicaments anticancéreux | ↑ Apalutamide | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique de l’ensitrelvir dans la mesure où l’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4 (voir rubrique 4.3). De plus, l’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’apalutamide, ce qui pourrait donner lieu à des événements indésirables potentiels comprenant les crises convulsives. |
| ↑ Nératinib | L’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques du nératinib. L’administration concomitante du nératinib et de l’ensitrelvir n’est pas recommandée. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du nératinib. | |
| Enzalutamide | L’enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4, et l’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique (voir rubrique 4.3). | |
| Médicaments anticancéreux | ↑ Axitinib ↑ Bortézomib ↑ Bosutinib ↑ Cabazitaxel ↑ Crizotinib ↑ Dasatinib ↑ Docétaxel ↑ Erlotinib ↑ Géfitinib ↑ Imatinib ↑ Irinotécan ↑ Lapatinib ↑ Nilotinib ↑ Panobinostat ↑ Ponatinib ↑ Ruxolitinib ↑ Sunitinib ↑ Temsirolimus | L’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques, ce qui peut entraîner une augmentation de l’incidence des événements indésirables. Pour plus d’informations, se reporter au RCP correspondant. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Mitotane | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique (voir rubrique 4.3). | |
| ↑ Ibrutinib | Les concentrations plasmatiques d’ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par l’ensitrelvir, ce qui entraîne un risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et d’ensitrelvir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que l’ensitrelvir doit être utilisé, réduire la dose d’ibrutinib à 140 mg et surveiller étroitement le patient afin de détecter toute toxicité. | |
| ↑ Vénétoclax | Les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par l’ensitrelvir, entraînant un risque accru de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase d’augmentation progressive de la dose ; l’administration concomitante est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour les patients qui ont terminé la phase d’augmentation progressive et qui reçoivent une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax à 100 mg ou moins (ou d’au moins 75 % si elle a déjà été modifiée pour d’autres raisons) lorsqu’il est utilisé avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| ↑ Ivosidénib | L’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’ivosidénib, ce qui peut entraîner une augmentation du risque de toxicité, y compris du risque d’événements indésirables graves, tels que l’allongement de l’intervalle QT. L’ivosidénib est également un inducteur du CYP3A, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition à l’ensitrelvir et une perte potentielle de réponse virologique. L’administration concomitante doit être évitée (se reporter au RCP de l’ivosidénib pour plus d’informations). | |
| ↑ Vincristine ↑ Vinblastine | Les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec l’ensitrelvir, ce qui peut entraîner une augmentation de l’incidence des événements indésirables. | |
| Anticoagulants | ↑ Apixaban | La combinaison des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente les concentrations sanguines de l’apixaban et augmente le risque de saignement. Les recommandations posologiques pour l’administration concomitante d’apixaban et d’ensitrelvir dépendent de la dose d’apixaban. Pour les doses d’apixaban de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, réduire la dose d’apixaban de 50 %. Chez les patients prenant déjà 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour, éviter une administration concomitante avec l’ensitrelvir. |
| ↑ Cilostazol | Les concentrations plasmatiques du cilostazol peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par l’ensitrelvir. Un ajustement posologique du cilostazol est recommandé. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du cilostazol. | |
| ↑ Warfarine | La surveillance des paramètres de l’anticoagulation est recommandée en cas d'administration concomitante de la warfarine et de l'ensitrelvir. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| ↑ Dabigatran | L’administration concomitante d’ensitrelvir devrait augmenter les concentrations de dabigatran (en raison de l’inhibition de la P-gp), entraînant un risque accru de saignement. Réduire la dose de dabigatran ou éviter l’utilisation concomitante. | |
| ↑ Rivaroxaban | L’inhibition du CYP3A et de la P-gp entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut conduire à un risque accru de saignement. Par conséquent, l’utilisation de l’ensitrelvir n’est pas recommandée chez les patients recevant du rivaroxaban. | |
| Anticonvulsivants | ↑ Carbamazépine | La carbamazépine diminue l’ASC et la Cmax de l’ensitrelvir jusqu’à 46 % et 38 %, respectivement. La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4, et l’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique (voir rubrique 4.3). |
| Phénytoïne | La phénytoïne est un inducteur puissant du CYP3A4, et l’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique (voir rubrique 4.3). | |
| Phénobarbital Primidone | Le phénobarbital et la primidone sont des inducteurs modérés du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition à l’ensitrelvir et une perte potentielle de la réponse virologique. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Antifongiques | ↑ Itraconazole | L’itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et augmente l’ASC et la Cmax de l’ensitrelvir de 31 % et 24 %, respectivement, ce qui n’est pas considéré comme étant cliniquement significatif. L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et d’ensitrelvir. |
| Antigoutteux | ↑ Colchicine | Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas d’administration concomitante avec l’ensitrelvir en raison de l’inhibition du CYP3A4. L’administration concomitante est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique en raison du risque de réactions graves et/ou engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.3). Chez les patients ayant une fonction rénale normale, se reporter au RCP de la colchicine. |
| Antihistaminique | ↑ Terfénadine | Augmentation des concentrations plasmatiques de terfénadine, augmentant ainsi le risque d’arythmies graves dues à cet agent. Par conséquent, l’utilisation concomitante avec l’ensitrelvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Antimycobactériens | Rifampicine | La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4, et l’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une perte potentielle de réponse virologique (voir rubrique 4.3). |
| ↑ Rifabutine | Une augmentation de l’exposition à la rifabutine est attendue en raison de l’inhibition du CYP3A par l’ensitrelvir. | |
| Antipsychotiques | ↑ Lurasidone ↑ Pimozide ↑ Quétiapine | L’administration concomitante est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de la lurasidone, du pimozide, de la quétiapine, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| ↑ Aripiprazole | Un ajustement posologique de l’aripiprazole est recommandé car l’ensitrelvir devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’aripiprazole en raison de l’inhibition du CYP3A. Pour plus d’informations, se reporter au RCP de l’aripiprazole. | |
| ↑ Halopéridol | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’halopéridol. | |
| Antithrombotiques | ↑ Ticagrélor | L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (à action prolongée) | ↑ Salmétérol | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de salmétérol est attendue, ce qui entraîne un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. Par conséquent, l’utilisation concomitante avec l’ensitrelvir doit être évitée. |
| Inhibiteurs calciques | ↑ Amlodipine ↑ Félodipine ↑ Nifédipine ↑ Vérapamil | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. En cas d’administration concomitante, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout effet thérapeutique et indésirable pendant l’administration concomitante. Se reporter aux RCP des inhibiteurs calciques correspondants pour plus d’informations. |
| Glycosides digitaliques | ↑ Digoxine (31 % ; 117 %) | Cette interaction est due à une modification de l’efflux de la digoxine médié par la P-gp sous l’effet de l’ensitrelvir. Surveiller les taux de digoxine si possible ainsi que la sécurité d’emploi et l’efficacité de la digoxine. |
| Médicaments cardiovasculaires | ↑ Éplérénone ↑ Ivabradine | L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| ↑ Guanfacine | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la guanfacine. Un ajustement posologique est recommandé ; se reporter au RCP de la guanfacine. | |
| ↑ Mavacamten | L’administration concomitante chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent du CYP2C19 ou un phénotype CYP2C19 indéterminé est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
| ↑ Riociguat | Les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par l’ensitrelvir. L’administration concomitante de riociguat et d’ensitrelvir n’est pas recommandée. | |
| Corticoïdes | ↑ Budésonide ↑ Ciclésonide ↑ Dexaméthasone (247 % ; 47 %) ↑ Méthylprednisolone | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques de la dexaméthasone. Il devrait également augmenter les concentrations plasmatiques du budésonide, du ciclésonide et de la méthylprednisolone. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante. Se reporter aux différents RCP. |
| Potentialisateurs du CFTR (régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique) | Lumacaftor/ivacaftor | L’association lumacaftor/ivacaftor est un inducteur puissant du CYP3A4, et l’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
Antirhumatismaux modificateurs de la maladie | ↑ Méthotrexate | L’ensitrelvir pourrait inhiber l’OAT3 et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du méthotrexate. La prudence est de rigueur en cas de traitement concomitant. |
| Agonistes dopaminergiques | ↑ Bromocriptine | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la bromocriptine. |
| Dérivés de l’ergot | ↑ Dihydroergotamine ↑ Ergotamine ↑ Méthylergométrine | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de toxicité aiguë de l’ergot, caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d’autres tissus, y compris du système nerveux central (voir rubrique 4.3). |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Médicaments gastro-intestinaux | ↑ Aprépitant ↑ Lopéramide | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’aprépitant et du lopéramide. |
| Agent de motilité GI | ↑ Cisapride | L’ensitrelvir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, ce qui augmente le risque d’arythmies graves liées à cet agent. Par conséquent, l’utilisation concomitante avec l’ensitrelvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Produits à base de plantes (contre la dépression) | Millepertuis | Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de l’ensitrelvir ; par conséquent, l’administration concomitante avec l’ensitrelvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Antagoniste du CCR5 du VIH | ↑ Maraviroc | L’ensitrelvir devrait augmenter les taux plasmatiques du maraviroc en raison de l’inhibition du CYP3A. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du maraviroc. |
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH | Éfavirenz Étravirine | L’éfavirenz et l’étravirine sont des inducteurs modérés du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition à l’ensitrelvir et une perte potentielle de la réponse virologique. |
| Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) | ↑ Lovastatine ↑ Simvastatine | L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| ↑ Atorvastatine | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir le RCP de l’atorvastatine). | |
| ↑ Rosuvastatine (65 % ; 97 %) | L’ensitrelvir inhibe la BCRP et, par conséquent, augmente les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine (voir le RCP de la rosuvastatine). | |
Traitements de l’hyperparathyroïdie | ↑ Cinacalcet | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du cinacalcet. Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Immunosuppresseurs | ↑ Voclosporine | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique (voir rubrique 4.3). |
Inhibiteurs de la calcineurine : ↑ Ciclosporine ↑ Tacrolimus | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine et du tacrolimus. Cette administration concomitante ne doit être envisagée qu’avec une surveillance étroite et régulière des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, afin de réduire la dose de l’immunosuppresseur conformément aux recommandations en vigueur et d’éviter une surexposition ainsi qu’une augmentation consécutive des effets indésirables graves de l’immunosuppresseur. La mise en place d’une surveillance étroite et régulière est importante, non seulement pendant l’administration concomitante avec l’ensitrelvir, mais également après le traitement par ensitrelvir. | |
| ↑ Évérolimus ↑ Sirolimus | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’évérolimus et du sirolimus. Cette administration concomitante ne doit être envisagée qu’avec une surveillance étroite et régulière des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, afin de réduire la dose de l’immunosuppresseur conformément aux recommandations en vigueur et d’éviter une surexposition ainsi qu’une augmentation consécutive des effets indésirables graves de l’immunosuppresseur. La mise en place d’une surveillance étroite et régulière est importante, non seulement pendant l’administration concomitante avec l’ensitrelvir, mais également après le traitement par ensitrelvir. |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Inhibiteurs des Janus kinases (JAK) | ↑ Tofacitinib | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A. Il devrait par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques du tofacitinib. Un ajustement de la posologie de tofacitinib est recommandé. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du tofacitinib. |
| Inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTTP) | ↑ Lomitapide | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A. Il devrait par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques du lomitapide. L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque d’hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). |
| Médicaments contre la migraine | ↑ Élétriptan | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’élétriptan. L’ensitrelvir ne doit pas être utilisé avec l’élétriptan. |
| Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes | ↑ Finérénone | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment hyperkaliémie, hypotension et hyponatrémie (voir rubrique 4.3). |
| Agents neuropsychiatriques | ↑ Cariprazine | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’augmentation de l’exposition plasmatique de la cariprazine et de ses métabolites actifs (voir rubrique 4.3). |
| Antagonistes opioïdes | ↑ Naloxégol | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de symptômes de sevrage aux opioïdes (voir rubrique 4.3). |
| Inhibiteurs de la PDE5 pour l’hypertension artérielle pulmonaire | ↑ Tadalafil | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A. Il devrait par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques du tadalafil. L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Inhibiteurs de la PDE5 pour la dysfonction érectile | ↑ Avanafil ↑ Sildénafil ↑ Tadalafil ↑ Vardénafil | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’avanafil, du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil. L’administration concomitante de l’avanafil et du vardénafil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Sédatifs | ↑ Triazolam | L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Classe de médicament | Médicament au sein de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques |
| Sédatifs/hypnotiques | ↑ Daridorexant | L’administration concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| ↑ Zopiclone | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du zopiclone. Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires. | |
| ↑ Midazolam oral (577 % ; 180 %) | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, augmente les concentrations plasmatiques du midazolam. L’administration concomitante de midazolam oral est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des précautions doivent être prises en cas d’administration concomitante avec du midazolam par voie parentérale. | |
| Antagonistes sélectifs des récepteurs V2 de la vasopressine | ↑ Tolvaptan | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du tolvaptan. Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du tolvaptan. |
| Médicaments urologiques | ↑ Oxybutynine | L’ensitrelvir inhibe le CYP3A et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’oxybutynine. |
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ensitrelvir et pendant 2 semaines après la dernière dose d’ensitrelvir (voir rubriques 5.2 et 5.3). Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ensitrelvir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’ensitrelvir est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si l’ensitrelvir est excrété dans le lait maternel. Une étude non clinique chez le rat a montré que l’ensitrelvir est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose d’ensitrelvir (voir rubrique 5.2). Fertilité
L’effet de l’ensitrelvir sur la fertilité humaine n’a pas été étudié. D’après les données issues des études menées chez l’animal, il n’existe aucune preuve que l’ensitrelvir ait un effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zokovea n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquents sont : hypertriglycéridémie (5,4 %), maux de tête (2,7 %), diarrhée (1,9 %) et nausées (1,1 %).
Les effets indésirables les plus graves sont l’anaphylaxie et le choc anaphylactique (fréquence indéterminée).
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi du produit est basé sur les effets indésirables rapportés dans le cadre d’essais cliniques et sur les signalements spontanés.
Les effets indésirables présentés dans le Tableau 2 ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Liste des effets indésirables
| Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Fréquence indétermin ée * | |
Affections du système immunitaire | Anaphylaxi e, choc anaphylacti que | ||||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypertriglycéri démie | Dyslipidémie | |||
Affections hépatobiliaires | Hyperbilirubiné mie | ||||
| Affections du système nerveux | Céphalées | ||||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée, Nausées | Vomissements, Gêne abdominale, Dyspepsie | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée, Eczéma, Urticaire, Prurit | Éruption médicament euse |
*Données postérieures à la mise sur le marché Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour Zokovea. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être instaurées en fonction des signes et symptômes du patient.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE16.
Mécanisme d’action
L’ensitrelvir inhibe de manière sélective la protéase 3C-like (3CL) du SARS-CoV-2, une enzyme essentielle au clivage de la polyprotéine codée par le gène du SARS-CoV-2, inhibant ainsi la réplication du SARS-CoV-2. La concentration inhibitrice à 50 % (CI50) de l’ensitrelvir sur l’activité de la protéase 3CL du SARS-CoV-2 était de 0,0132 μmol/L.
Activité antivirale
L’activité antivirale de l’ensitrelvir contre des isolats cliniques du SARS-CoV-2, y compris des souches virales présentant des mutations de la protéine Spike telles que les variants Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529), a été déterminée à l’aide de cellules VeroE6/TMPRSS2. La concentration efficace à 50 % (CE50) de l’ensitrelvir pour le SARS‐CoV‐2 était comprise entre 0,20 et 0,99 μmol/L.
Des substitutions d’acides aminés D48G, M49L, P52S, S144A et M49L/S144A dans la région nsp5 du SARS-CoV-2 ont été identifiées après passages viraux en présence d’ensitrelvir in vitro. Les valeurs de variation d’activité (« fold change ») de l’ensitrelvir contre des SARS-CoV-2 recombinants porteurs des mutations D48G, M49L, P52S, S144A et M49L/S144A étaient respectivement de 4,3 ; 17 ; 3,7 ; 9,2 ; et 100.
Dans l’étude 2206T1331 (population ITTm, 1 030 participants), sur les 243 participants du groupe ensitrelvir ayant obtenu un résultat PCR positif après l'administration de la dose (laboratoire centralisé), 51 disposaient de données de séquence nsp5. Parmi ces 51 participants, des TEAAS de l’ensitrelvir dans la nsp5 ont été détectées chez 19 participants : M49L chez 10 participants, T25A chez 4 participants, M49I chez 3 participants et P52S chez 3 participants (dont 1 participant présentant les substitutions M49L et T25A).
Les valeurs de variation d’activité (« fold change ») de l’ensitrelvir contre des SARS-CoV-2 recombinants porteurs des mutations T25A, M49I, M49L et P52S étaient, respectivement, de 14,4, 5,3, 17 et 3,7.
Définition des TEAAS de l’ensitrelvir : substitution d’acide aminé confirmée chez ≥ 3 participants ayant présenté une substitution d’acide aminé apparue sous traitement avec une fréquence de mutation ≥ 15 % et une augmentation ≥ 2,5 fois (par rapport au placebo) de la proportion de participants présentant une substitution d’acide aminé apparue sous traitement avec une fréquence de mutation ≥ 15 % dans l’un ou l’autre des groupes ensitrelvir au sein de la population ITT. Effets pharmacodynamiques
Aucun allongement de l’intervalle QTc n’a été observé dans l’intervalle de concentrations plasmatiques de l’ensitrelvir en utilisant l’analyse de concentration-QTc basée sur les données après des doses uniques d’ensitrelvir de 20 à 2 000 mg.
Efficacité clinique
Étude 2206T1331
Il s’agissait d’une étude de Phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ensitrelvir dans la prévention de l’infection symptomatique par le SARS-CoV-2 chez des contacts familiaux d’une personne présentant une COVID-19 symptomatique, dans les 72 heures suivant le contact. L’étude a été menée dans les pays suivants : Argentine, Japon, Afrique du Sud, États-Unis et Vietnam. Les participants éligibles (âgés de 12 ans et plus) ont été randomisés dans le groupe ensitrelvir ou dans le groupe placebo (1 : 1).
Groupe ensitrelvir :
Dose de charge de 375 mg administrée au Jour 1, suivie de doses d’entretien de 125 mg/jour administrées les Jours 2 à 5.
Groupe placebo :
L’équivalent placebo a été administré une fois par jour pendant 5 jours.
Au total, 2 387 participants ont été randomisés, et 2 041 participants ont été inclus dans la population ITTm. La population ITTm était définie comme l’ensemble des participants randomisés et ayant reçu au moins une dose, dont le résultat du test RT-PCR de dépistage du SARS-CoV-2 (laboratoire centralisé) était confirmé négatif.
Le % d’hommes était de 43,3 % pour l’ensitrelvir et de 38,0 % pour le placebo ; et le % de femmes était de 56,7 % pour l’ensitrelvir et de 62,0 % pour le placebo. Le % des personnes âgées de 12 à < 18 ans était de 6,2 % pour l’ensitrelvir et de 5,3 % pour le placebo ; le % des personnes âgées de 18 à 64 ans était de 84,2 % pour l’ensitrelvir et de 85,8 % pour le placebo ; et le % des personnes âgées de 65 ans et plus était de 9,6 % pour l’ensitrelvir et de 8,9 % pour le placebo.
La COVID-19 symptomatique était définie par un test RT-PCR positif confirmé en laboratoire centralisé et par la survenue (ou l’aggravation [augmentation du score de symptôme par rapport à la référence] en cas de symptômes préexistants évocateurs de la COVID-19) d’au moins un des 14 symptômes spécifiés de la COVID-19 pendant au moins 48 heures.
Le critère d’évaluation principal, à savoir la proportion de participants présentant une COVID-19 symptomatique jusqu’au Jour 10 (IC à 95 %) dans la population ITTm, était de 2,9 % (30/1 030 ; IC à 95 % : 1,97 % - 4,13 %) dans le groupe ensitrelvir et de 9,0 % (91/1 011 ; IC à 95 % : 7,31 % - 10,94 %) dans le groupe placebo. Le rapport de risque de COVID-19 symptomatique chez les participants randomisés dans le groupe ensitrelvir par rapport aux participants randomisés dans le groupe placebo était de 0,33 (0,22 ; 0,49) (p < 0,0001).
Dans une analyse descriptive non ajustée de sous-groupes par zone géographique, une COVID-19 symptomatique est survenue jusqu’au Jour 10 chez 11 participants sur 266 (4,1 % ; IC à 95 % : 2,08 % - 7,28 %) dans le groupe ensitrelvir et 62 participants sur 270 (23,0 % ; IC à 95 % : 18,08 % -28,45 %) dans le groupe placebo au Japon, ce qui correspond à un rapport de risque de 0,18 (IC à 95 % : 0,10 - 0,33). En Amérique du Nord, une COVID-19 symptomatique est survenue jusqu’au Jour 10 chez 15 participants sur 692 (2,2 % ; IC à 95 % : 1,22% - 3,55 %) dans le groupe ensitrelvir et 25 participants sur 683 (3,7 % ; IC à 95 % : 2,38 % - 5,36 %) dans le groupe placebo, ce qui correspond à un rapport de risque de 0,60 (IC à 95 % : 0,32 - 1,12). Dans le sous-groupe du reste du monde (Argentine, Afrique du Sud et Vietnam), une COVID-19 symptomatique est survenue jusqu’au Jour 10 chez 4 participants sur 72 (5,6 % ; IC à 95 % : 1,53 % - 13,62 %) dans le groupe ensitrelvir et 4 participants sur 58 (6,9 % ; IC à 95 % : 1,91 % - 16,73 %) dans le groupe placebo, ce qui correspond à un rapport de risque de 0,84 (IC à 95 % : 0,27 - 2,61).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Zokovea dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée pour la prophylaxie post-exposition à la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après une administration orale d’ensitrelvir une fois par jour, avec une dose de charge de 375 mg au Jour 1 et une dose d’entretien de 125 mg aux Jours 2 à 5, la Cmax moyenne géométrique (% CV) et l’ASC0-τ de l’ensitrelvir au Jour 1 étaient respectivement de 19,7 (21,1 %) µg/mL et 325,0 (15,7 %) µg·h/mL ; au Jour 5, elles étaient respectivement de 24,8 (13,4 %) µg/mL et 475,5 (15,0 %) µg·h/mL. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) est de 2,75 à 3,25 heures. La biodisponibilité absolue de l’ensitrelvir n’a pas été établie.
Effet de la nourriture sur l’absorption orale
Chez des adultes en bonne santé ayant reçu une administration orale unique d’ensitrelvir 375 mg à l’état postprandial (après un petit-déjeuner riche en graisses et en calories), l’ASC a augmenté d’environ 25 % et le Tmax médian a été retardé, passant de 2,50 heures (à l’état à jeun) à 6,00 heures (à l’état postprandial), mais sans influencer la Cmax de l’ensitrelvir. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée au niveau de l’exposition à l’ensitrelvir entre les états à jeun et postprandial, bien que le Tmax soit retardé à l’état postprandial par rapport à l’état à jeun.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines sériques humaines est compris entre 97,7 % et 98,7 %.
Après administration orale unique d’ensitrelvir (suspension) à des doses de 20 à 2 000 mg à des volontaires japonais adultes masculins en bonne santé à jeun, la moyenne géométrique du volume de distribution apparent de la phase terminale d’élimination variait de 13,5 à 20,6 L.
Biotransformation
Une étude in vitro a montré que plusieurs enzymes du CYP, dont le CYP3A, contribuent à la formation du métabolite N-désméthyl triazole de l’ensitrelvir.
Après administration orale d’une dose unique d’ensitrelvir à des adultes en bonne santé à jeun, l’ensitrelvir inchangé était principalement détecté dans le plasma, et un métabolite chloré de l’ensitrelvir a été identifié comme métabolite plasmatique. Des métabolites mineurs ont été observés dans les urines (ensitrelvir triazole N-désméthyl, ensitrelvir indazole N-désméthyl et métabolite inconnu 1) et dans les fèces (forme N-désindazolée de l’ensitrelvir, ensitrelvir triazole N-désméthyl, ensitrelvir indazole N-désméthyl, ensitrelvir 3-indazolinone, ensitrelvir indazole 4-Cl et un autre métabolite inconnu 2).
Élimination
La majorité de l’élimination de l’ensitrelvir se fait par voie biliaire, avec une contribution de l’élimination rénale. Après administration orale d’ensitrelvir marqué au [14C] (suspension) à une dose de 375 mg à des participants en bonne santé, environ 65 % et 26 % de l’ensitrelvir ont été retrouvés dans les fèces et l’urine. L’ensitrelvir inchangé a été principalement détecté dans le plasma, ce qui représentait environ 90 % de la radioactivité totale dans le plasma.
Après administration orale d’ensitrelvir une fois par jour, avec une dose de charge de 375 mg au jour 1 et une dose d’entretien de 125 mg aux jours 2 à 5, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination terminale au jour 5 était de 58 heures.
Linéarité/non-linéarité
L’ensitrelvir a montré une pharmacocinétique quasi linéaire à jeun dans l’intervalle de doses compris entre 20 mg et 2 000 mg (suspension) chez des volontaires adultes en bonne santé.
Populations particulières
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l’ensitrelvir n’a été observée en fonction de l’âge (de 12 à 91 ans), du sexe ou de l’origine ethnique.
Personnes âgées
L’exposition chez les participants âgés de 65 ans ou plus était comparable à celle observée chez les participants adultes en bonne santé.
Poids corporel
Une tendance à une exposition plus élevée a été observée pour un poids corporel plus faible, mais celle-ci n’a pas été considérée comme étant cliniquement pertinente.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec l’ensitrelvir chez les nourrissons et les enfants âgés de moins de 12 ans (voir rubrique 4.2).
Les adolescents ayant reçu l’ensitrelvir avaient un poids compris entre 32 kg et 112 kg. Les analyses pharmacocinétiques ont confirmé que les expositions à l’ensitrelvir chez les adolescents étaient comparables à celles des adultes.
Insuffisance rénale
Des études pharmacocinétiques ont été réalisées avec l’ensitrelvir chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Par rapport aux sujets témoins en bonne santé, sans insuffisance rénale, la Cmax et l’ASCinf de l’ensitrelvir ont augmenté respectivement d’un facteur de 1,32 et 1,44 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, de 1,33 et 1,49 chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée, et de 1,11 et 1,60 chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère.
L’insuffisance rénale n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ensitrelvir (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Des études pharmacocinétiques ont été menées avec l’ensitrelvir chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Par rapport aux sujets témoins en bonne santé sans insuffisance hépatique, la Cmax et l’ASCinf de l’ensitrelvir étaient respectivement de 0,89 et 1,03 fois celles observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et de 0,74 et 0,87 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, l’insuffisance hépatique légère et modérée n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ensitrelvir (voir rubrique 4.2).
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ensitrelvir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.
D’après les résultats des études de toxicité générale non cliniques, les effets indésirables de l’ensitrelvir comprennent une diminution de la consommation alimentaire, une diminution des paramètres érythrocytaires, des changements inflammatoires dans plusieurs organes, une diminution de la numération plaquettaire et des vomissements. Les résultats sont observés à une exposition 2 à 3 fois plus élevée que la dose d’exposition clinique. Dans l’étude de toxicité orale d’une durée de 2 et 4 semaines chez le singe, une infiltration de cellules inflammatoires, principalement des cellules mononucléées, a été observée au niveau de la veine porte hépatique, de la vésicule biliaire et du poumon/des bronches à une dose correspondant à au moins 8,0 fois l’exposition clinique.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’ensitrelvir.
L’ensitrelvir n’a pas affecté la fertilité des mâles et des femelles ni le développement embryonnaire précoce chez le rat à des doses allant jusqu’à 8,2 à 10 fois l’exposition clinique.
Dans une étude de développement embryo-fœtal chez le rat, l’ensitrelvir n’a pas induit de malformations ni de létalité embryo-fœtale jusqu’à une dose correspondant à 6,6 fois l’exposition clinique. Toutefois, une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel chez les femelles gestantes, ainsi qu’un léger retard de croissance fœtale et une fréquence élevée de côtes surnuméraires courtes, ont été observés à la dose de 1 000 mg/kg/jour, correspondant à 6,6 fois l’exposition clinique.
Dans une étude de développement embryo-fœtal chez le lapin, l’ensitrelvir a induit une létalité ou des malformations embryo-fœtales, associées à une toxicité maternelle sévère, lors d’une administration continue à des doses correspondant respectivement à 5,0 et 7,4 fois l’exposition clinique pendant l’organogenèse. Les anomalies observées à des doses correspondant respectivement à 5,0 et 7,4 fois l’exposition clinique comprenaient des malformations du squelette axial, des anomalies associées à des malformations vertébrales telles que des variations squelettiques du corps vertébral thoracique et une queue courte, ainsi qu’une fréquence élevée de côtes surnuméraires complètes et/ou de vertèbres lombaires surnuméraires en tant que variations squelettiques. En outre, un avortement associé à une toxicité maternelle a été observé chez 1 mère à des doses équivalentes à 5,0 fois la dose d’exposition clinique.
Dans une étude menée chez le rat portant sur le développement pré et postnatal ainsi que sur la fonction maternelle, une diminution du taux de survie au 4e jour postnatal et un retard de croissance ont été observés chez les petits à une dose correspondant à 6,6 fois l’exposition clinique.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Croscarmellose sodique (E468)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Cellulose microcristalline (E460)
Stéarate de magnésium (E470b)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE avec feuille d’aluminium.
Boîte contenant une plaquette thermoformée de 7 comprimés au total.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Shionogi B.V.
Herengracht 464,
1017 CA,
Amsterdam,
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/26/2062/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.