ZONISAMIDE SANDOZ 25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZONISAMIDE SANDOZ 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 25 mg de zonisamide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule blanche n°4, mesurant 14,4 mm de long. Corps blanc opaque et coiffeblanche opaque, avec l’inscription « Z25 » imprimée en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZONISAMIDE SANDOZ est indiqué :

· en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ousans généralisation secondaire, chez les patients adultes présentant uneépilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1) ;

· en association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sansgénéralisation secondaire chez les adultes, adolescents et enfants âgés de6 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Titration et dose d’entretien

Zonisamide peut être administré en monothérapie ou en association autraitement en cours chez l’adulte. La posologie doit être adaptée enfonction de la réponse clinique. Le tableau 1 présente le schéma detitration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients,parti­culièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4,peuvent répondre à des doses inférieures.

Arrêt du traitement par Zonisamide

En cas d’arrêt du traitement par Zonisamide, l’interruption doit êtreprogressive (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques chez l’adulte, laposologie a été réduite de 100 mg tous les sept jours avec ajustementcon­comitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (le caséchéant).

Tableau 1. Adultes – Schéma d’augmentation de la posologie ettraitement d’entretien recommandés

Recommandations générales pour la posologie de Zonisamide dans lespopulations particulières

Population pédiatrique (à partir de 6 ans)

Titration et traitement d’entretien

Zonisamide doit être ajouté au traitement en cours chez les patientspédia­triques âgés de 6 ans et plus. La posologie doit être adaptée enfonction de la réponse clinique. Le tableau 2 présente le schéma detitration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients, enparticulier ceux qui ne reçoivent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4,peuvent répondre à des doses inférieures.

Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et desparents/so­ignants sur l’encadré de mise en garde pour les patients (dans lanotice) relatif à la prévention des coups de chaleur (voir rubrique 4.4,Population pédiatrique).

Tableau 2. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schémad’augmen­tation de la posologie et traitement d’entretien recommandés

Remarque :

a. Pour garantir le maintien d’une dose thérapeutique, le poids del’enfant doit être surveillé et la posologie ajustée en cas de modificationdu poids jusqu’à 55 kg. Le schéma posologique est de 6 à 8 mg/kg/jourjusqu’à une dose maximale de 500 mg/jour.

La sécurité et l’efficacité du zonisamide chez les enfants âgés demoins de 6 ans ou dont le poids est inférieur à 20 kg n’ont pas encoreété établies.

Les données d’études cliniques chez des patients dont le poids estinférieur à 20 kg sont limitées. La prudence s’impose donc pour letraitement d’enfants âgés de plus de 6 ans et pesant moins de 20 kg.

Il n’est pas toujours possible d’obtenir précisément la dose calculéeavec les dosages des gélules de zonisamide commercialisées. Dans ce cas, ilest donc recommandé d’arrondir la dose totale de zonisamide à la dosesupérieure ou inférieure la plus proche pouvant être obtenue avec les dosagesdes gélules de zonisamide commercialisées (25 mg, 50 mg et 100 mg).

Arrêt du traitement

En cas d’arrêt du traitement par Zonisamide, l’interruption doit êtreprogressive (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques chez des patientspédia­triques, la posologie a été réduite d’environ 2 mg/kg tous les septjours (conformément au schéma présenté dans le tableau 3).

Tableau 3. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schéma deréduction posologique recommandé

Remarque :

*Toutes les doses sont administrées une fois par jour.

Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation du zonisamide chez lespersonnes âgées, et il convient donc d’être prudent lors del’instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité duzonisamide doit également être considéré lors de sa prescription (voirrubrique 4.8).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale car il existe peu de données sur l’utilisation du zonisamide chez cespatients et il peut être nécessaire d’augmenter plus lentement la posologie.Étant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voierénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développentune insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistantecli­niquement significative de la créatinémie.

Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a étéobservée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et laclairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a étéaugmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du zonisamide chez lespatients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent,l’ad­ministration aux patients présentant une insuffisance hépatique sévèren’est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les patients ayantune insuffisance hépatique légère à modérée, et il peut être nécessaired'au­gmenter plus lentement la posologie.

Les gélules de zonisamide doivent être administrées par voie orale.

Effet des aliments

Le zonisamide peut être pris au cours ou en dehors des repas (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux sulfamides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Éruption cutanée inexpliquée

L’arrêt du zonisamide doit être envisagé chez les patients quidéveloppent une éruption cutanée inexpliquée. Tous les patients quidéveloppent une éruption cutanée pendant le traitement par le zonisamidedoivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et une prudenceparti­culière est recommandée chez les patients traités en même temps par desmédicaments antiépileptiques qui risquent de provoquer des éruptionscutanées.

Crises convulsives à l’arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel duzonisamide chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressivepour limiter les risques de crises convulsives à l’arrêt du traitement. Iln’existe pas de données suffisantes concernant l’arrêt des médicamentsan­tiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec lezonisamide administré en association pour pouvoir utiliser le zonisamide enmonothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’arrêtdes autres médicaments antiépileptiques.

Réactions aux sulfamides

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un groupementsul­famide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire qui sontassociés aux médicaments contenant un groupement sulfamide incluent deséruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubleshémato­logiques graves, dont des anémies aplasiques pouvant être fatales dansde très rares cas.

Des cas d’agranulocytose, de thrombopénie, de leucopénie, d’anémieaplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été signalés. Les donnéespermettant d'évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la duréedu traitement et ces événements sont insuffisantes.

Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle

Un syndrome consistant en une myopie aiguë associée à un glaucomesecondaire par fermeture de l’angle a été rapporté chez des patientsadultes et pédiatriques recevant le zonisamide. Les symptômes comprennentl’ap­parition subite d’une baisse d’acuité visuelle et/ou une douleuroculaire. L’examen ophtalmologique peut montrer une myopie, une chambreantérieure peu profonde, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentationde la pression intra-oculaire. Ce syndrome peut être associé à unépanchement supraciliaire entraînant le déplacement vers l’avant ducristallin et de l’iris, avec glaucome secondaire par fermeture de l’angle.Les symptômes peuvent survenir dans les quelques heures à quelques semainessuivant l’instauration du traitement. La conduite à tenir inclut l’arrêtdu traitement par le zonisamide le plus rapidement possible selon le jugement dumédecin traitant et des mesures appropriées pour diminuer la pressionintra-oculaire. Si elle n’est pas traitée, l’hypertonie oculaire, quelleque soit l’étiologie, peut entraîner des séquelles graves, y compris uneperte de vision permanente. La prudence s’impose lors du traitement par lezonisamide chez des patients ayant des antécédents d’affectionso­culaires.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo demédicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation durisque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque estinconnu et les données disponibles ne permettent pas d’exclure lapossibilité d’un risque accru avec le zonisamide.

Les patients doivent par conséquent être surveillés pour détecter dessignes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants)de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées oucomportements suicidaires.

Lithiase rénale

Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale,peuvent avoir un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes etsymptômes associés tels que colite néphrétique, douleur rénale ou douleurlombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénalechronique. Les facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents decalculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et une hypercalciuri­e.Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon fiable laformation de calculs pendant le traitement par le zonisamide. Le risque peutégalement être majoré chez les patients traités par d’autres médicamentspouvant favoriser la survenue d’une lithiase rénale. L’augmentation del’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque deformation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteursprédis­posants.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (diminution dutaux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales enl’absence d’une alcalose respiratoire chronique) peut survenir lors dutraitement par le zonisamide. Cette acidose métabolique est causée par laperte rénale de bicarbonate due à l’effet inhibiteur du zonisamide surl’anhydrase carbonique. Ce déséquilibre électrolytique a été observélors de l’administration du zonisamide dans les études cliniques contrôléesversus placebo et après la mise sur le marché. En général, l’acidoseméta­bolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bienqu’elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Lesdiminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées(diminution moyenne d’environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mgchez l’adulte) ; dans de rares cas, les patients peuvent présenter desbaisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui prédisposent àl’acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, étatde mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments)peuvent avoir des effets additifs à ceux du zonisamide sur la diminution dubicarbonate.

Le risque d’acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plusfréquemment et est plus sévère chez les jeunes patients. Une évaluation etune surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent êtreeffectuées chez les patients sous zonisamide qui présentent des conditionssous-jacentes susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez lespatients qui ont un risque augmenté de séquelles secondaires à une acidosemétabolique et chez les patients qui présentent des symptômes évocateursd’une acidose métabolique. En cas d’apparition et de persistance d’uneacidose métabolique, il convient d’envisager une réduction de la posologieou l’arrêt du zonisamide (avec diminution progressive ou réduction à unedose thérapeutique) car une ostéopénie peut se développer. S’il estdécidé de poursuivre le traitement par le zonisamide chez un patientprésentant une acidose persistante, un traitement alcalinisant doit êtreenvisagé.

L’acidose métabolique peut entraîner une hyperammoniémie, qui a étérapportée avec ou sans encéphalopathie pendant le traitement par lezonisamide. Le risque d’hyperammoniémie peut être augmenté chez lespatients qui prennent de façon concomitante d’autres médicaments pouvantprovoquer une hyperammoniémie (par exemple le valproate), ou qui présentent untrouble du cycle de l’urée sous-jacent ou une diminution de l’activitémitochon­driale hépatique. Chez les patients qui développent une léthargieinex­pliquée ou des altérations de l’état mental pendant le traitement parle zonisamide, il est recommandé d’envisager une encéphalopathi­ehyperammonié­mique et de mesurer les taux d’ammoniac.

Le zonisamide doit être administré avec prudence chez les patients adultestraités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique, par exemple le topiramate ou l’acétazolamide, car il n'existe pasde données suffisantes pour exclure la possibilité d'une interactionphar­macodynamique (voir également rubrique 4.4, Population pédiatrique etrubrique 4.5).

Coup de chaleur

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la températurecor­porelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques(voir rubrique 4.4, Population pédiatrique pour la mise en garde complète). Laprudence doit être exercée chez les patients adultes lorsque le zonisamide estprescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à destroubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique et les médicaments ayant une action anticholinergique (voirégalement rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Pancréatite

Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d’amylasepancré­atiques chez les patients traités par le zonisamide qui développent lessymptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est avéréeet en l’absence de toute autre cause manifeste, il est recommandéd’en­visager l’arrêt du traitement par le zonisamide et d’instaurer untraitement approprié.

Rhabdomyolyse

Chez les patients sous zonisamide qui présentent des myalgies et/ou unefaiblesse musculaire sévères avec ou sans fièvre, il est recommandé decontrôler les marqueurs de l’atteinte musculaires, notamment les tauxsériques de créatine phosphokinase et d’aldolase. Si ces taux sont élevésen l’absence d’une autre cause évidente telle que traumatisme ou crisestonico-cloniques, le traitement par le zonisamide doit être arrêté et untraitement approprié doit être instauré.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par le zonisamide et pendant un mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.6). Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez lafemme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception efficace, àmoins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel estconsidéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge deprocréer doivent avoir l’avis d’un spécialiste en ce qui concerne leseffets possibles du zonisamide sur le fœtus et les risques doivent êtrediscutés avec la patiente au regard du bénéfice avant l’instauration dutraitement.

Les femmes qui envisagent une grossesse doivent consulter leur spécialistepour réévaluer le traitement par le zonisamide et envisager d’autres optionsthérape­utiques.

En cas de traitement par le zonisamide, le médecin doit vérifier que sapatiente est bien informée de la nécessité d'utiliser une méthodecontra­ceptive efficace appropriée et déterminer si les contraceptifs oraux, oules doses de leurs composants, sont suffisants en fonction de chaquepatiente.

Poids corporel

Le zonisamide peut provoquer une perte de poids. Des supplémentsnu­tritionnels ou une augmentation de l’apport calorique peuvent êtrerecommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisancepon­dérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante nonsouhaitable, l’arrêt du traitement par le zonisamide doit être envisagé.Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voirrubrique 4.4, Population pédiatrique).

Les mises en garde et précautions d’emploi ci-dessus s’appliquenté­galement aux enfants et adolescents. Les mises en garde et précautionsd’emploi ci-dessous concernent plus particulièrement les patientspédia­triques.

Hyperthermie et déshydratation

Prévention de la chaleur excessive et de la déshydratation chez lesenfants

Le zonisamide peut diminuer la transpiration et provoquer une chaleurexcessive qui, si l’enfant n’est pas traité, peut entraîner des lésionscérébrales et le décès. Le risque est plus élevé chez les enfants, enparticulier par temps chaud.

Pendant le traitement par le zonisamide, l’enfant :

· doit se rafraîchir le visage et le corps, en particulier lorsque le tempsest chaud,

· doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque letemps est chaud,

· doit boire beaucoup d’eau fraîche,

· ne doit pas prendre les médicaments suivants :

inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (tels que topiramate etacétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine,hy­droxyzine, diphenhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).

SI L’ENFANT PRÉSENTE L’UN DES SYMPTÔMES SUIVANTS, DES SOINS MÉDICAUXURGENTS SONT NÉCESSAIRES :

Peau très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou confusion, crampesmusculaires ou fréquence cardiaque ou respiratoire devenant rapide.

· placer l’enfant dans un endroit frais, à l’ombre,

· rafraîchir la peau de l’enfant avec de l’eau,

· faire boire de l’eau fraîche à l’enfant.

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la températurecor­porelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques.Un coup de chaleur nécessitant une hospitalisation a été diagnostiqué chezcertains patients. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisationet d’issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleursont survenus pendant des périodes de temps chaud. Les médecins doiventexpliquer aux patients et à leurs proches la gravité éventuelle du coup dechaleur, les situations dans lesquelles il peut survenir et la conduite à teniren présence de tout signe ou symptôme. Il est nécessaire de recommander auxpatients ou à leurs proches de veiller à une bonne hydratation et d’éviterl’expo­sition à des températures excessives et les efforts physiques intensesen fonction de l’état du patient. Les médecins doivent attirer l’attentiondes patients pédiatriques et des parents/soignants sur les conseils figurantdans la notice relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coupsde chaleur chez les enfants. En cas de signes ou symptômes de déshydratation,d’o­ligohydrose ou d’élévation de la température corporelle, l’arrêt dutraitement par le zonisamide doit être envisagé.

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé enassociation avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à destroubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.

Poids

Une perte de poids entraînant une dégradation de l’état général et lanon-observance du traitement antiépileptique a été associée à une issuefatale (voir rubrique 4.8). Le zonisamide n’est pas recommandé chez lespatients pédiatriques présentant un poids faible (définition selon lescatégories d’IMC ajusté en fonction de l'âge de l’OMS) ou une diminutionde l’appétit.

L’incidence de la diminution du poids est uniforme entre les tranchesd’âge (voir rubrique 4.8) ; cependant, compte tenu de la gravité potentielled’une perte de poids chez l’enfant, le poids doit être surveillé danscette population. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation del’apport alimentaire doivent être envisagés si le gain pondéral du patientn’est pas conforme aux courbes de croissance ; sinon, l’arrêt du traitementpar le zonisamide doit être envisagé.

Les données des études cliniques chez des patients dont le poids estinférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour letraitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg.L’effet à long terme d’une perte de poids sur la croissance et ledéveloppement chez les patients pédiatriques n’est pas connu.

Acidose métabolique

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble êtreplus fréquent et sévère chez les enfants et adolescents. Une évaluation etune surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent êtreeffectuées dans cette population (voir rubrique 4.4, Acidose métabolique pourla mise en garde complète ; voir rubrique 4.8 pour l’incidenced’hy­pobicarbonaté­mie). L’effet à long terme de taux faibles debicarbonate sur la croissance et le développement n’est pas connu.

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé enassociation avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemplele topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.5).

Lithiase rénale

Certains patients pédiatriques ont développé des calculs rénaux (voirrubrique 4.4, Lithiase rénale, pour la mise en garde complète). Certainspatients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuventavoir un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes etsymptômes associés tels que colite néphrétique, douleur rénale ou douleurlombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénalechronique. Les facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents decalculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et une hypercalciuri­e.Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon fiable laformation de calculs pendant le traitement par le zonisamide. L’augmentationde l’apport hydrique et de la diurèse peuvent contribuer à réduire lerisque de formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteursprédis­posants. Une échographie rénale doit être réalisée àl’appréciation du médecin. Si des calculs rénaux sont détectés, letraitement par le zonisamide doit être arrêté.

Anomalies de la fonction hépatique

Des augmentations des paramètres fonctionnels hépatobiliaires tels quel’ALanine AminoTransférase (ALAT), l’ASpartate AminoTransférase (ASAT),les Gamma-GlutamylTransfé­rases (GGT) et la bilirubine ont été observéeschez des enfants et adolescents, sans profil uniforme dans l’observation devaleurs au-dessus de la limite supérieure de la normale. Néanmoins, en cas desuspicion d’un trouble hépatique, il convient d’effectuer un bilanhépatique et d’envisager l’arrêt du traitement par le zonisamide.

Fonctions cognitives

Les troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés àla pathologie sous-jacente et/ou à l’administration d’un traitementanti­épileptique. Dans une étude contrôlée du zonisamide versus placebomenée chez des enfants et adolescents, le pourcentage de patients présentantdes troubles cognitifs était numériquement supérieur dans le groupezonisamide par rapport au groupe placebo.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet du zonisamide sur les isoenzymes du cytochrome P450

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pasd’inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymesdu cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à desconcentrations de zonisamide deux fois supérieures ou plus aux concentration­ssériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probableque le zonisamide affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments par desmécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontréin vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinyl- estradiol et ladésipramine.

Risques d’interaction du zonisamide avec d’autres médicaments

Médicaments antiépileptiques

Chez les patients épileptiques, l’administration de zonisamide àl’état d’équilibre n’a pas provoqué d’effets pharmacocinéti­quescliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, laphénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l’administrationde zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur lesconcentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone d’uncontraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Le zonisamide doit être utilisé avec précaution chez les patients adultesrecevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique, tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les données sontinsuffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynami­que(voir rubrique 4.4).

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé enassociation avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que letopiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.4, Populationpédi­atrique).

Substrats de la P-gp

Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur dela P-gp (MDR1) avec une CI50 de 267 μmol/l et qu’il peut théoriquementaf­fecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp.Il est recommandé d’être prudent à l’instauration ou à l’arrêt dutraitement par le zonisamide ou d’envisager une modification de la dose dezonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sontdes substrats de la P- gp (ex. digoxine, quinidine).

Risque d’interactions médicamenteuses sur le zonisamide

Dans des études cliniques, l’administration concomitante de lamotriginen’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide.L’as­sociation du zonisamide avec d’autres médicaments qui peuvent induireune lithiase urinaire peut augmenter le risque d’apparition de calculs rénaux; l’administration concomitante de ces médicaments doit donc êtreévitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur)ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l’acideglucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteursur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide :

· Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chezles patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemplephénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ceseffets soient cliniquement significatifs lorsque le zonisamide est ajouté autraitement en cours. Cependant, les concentrations de zonisamide peuvent êtremodifiées en cas d’arrêt, d'ajustement de la posologie ou d’instaurationd’un traitement par des antiépileptiques ou d’autres médicamentsin­ducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d’adapter laposologie du zonisamide. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Sil’administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, lepatient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et les posologies duzonisamide et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées enconséquence.

· Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteursconnus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoird’effet cliniquement significatif sur les paramètres d’expositionphar­macocinétique du zonisamide. L'administration à l’état d’équilibrede kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1 200 mg/jour) n’a pas eud’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamideadmi­nistré en dose unique à des volontaires sains. Par conséquent, il nedevrait pas être nécessaire de modifier les posologies de zonisamide en casd’administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par le zonisamide et pendant un mois après l’arrêt dutraitement.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréerqui n’utilise pas de contraception efficace, à moins d’une nécessitéabsolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré commejustifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitéespar le zonisamide doivent recevoir l’avis médical d’un spécialiste.

Les femmes qui envisagent une grossesse doivent rencontrer leur spécialistepour réévaluer le traitement par zonisamide et envisager d’autres optionsthérape­utiques.

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, le traitement doittoujours être arrêté progressivement pour éviter la survenue intercurrentede crises qui peuvent avoir des conséquences graves pour la mère et pourl'enfant à naître. Le risque d’anomalie congénitale est multiplié par2 ou 3 pour les enfants des femmes traitées par un traitementanti­épileptique. Les anomalies les plus fréquemment rapportées sont une fentelabiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie du tube neural. Untraitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut êtreassocié à un risque accru de malformations congénitales comparativement àune monothérapie.

Il existe des données limitées sur l’utilisation du zonisamide chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel enclinique n'est pas connu.

Les données obtenues à partir d’un registre suggèrent une augmentationde la proportion d’enfants de faible poids de naissance (FPN), prématurés oupetits pour l'âge gestationnel (PAG). Ces augmentations sont de l’ordre de5 % à 8 % pour les enfants de FPN, de 8 % à 10 % pour ceux nésprématurément et de 7 % à 12 % pour ceux PAG, tous ces pourcentages ayantété comparés avec ceux de mères traitées par de la lamotrigine enmonothérapie.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moinsd'une nécessité absolue, et uniquement si le bénéfice potentiel estconsidéré comme justifiant le risque pour le fœtus.

En cas de traitement par le zonisamide pendant la grossesse, les patientesdoivent être bien informées du risque potentiel pour le fœtus etl'utilisation de la dose minimale efficace et une surveillance étroite sontconseillées.

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans lelait est similaire à celle observée dans le plasma. Une décision doit êtreprise soit d’interrompre l'allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenirdu traitement avec le zonisamide. Compte tenu de la persistance prolongée dansl'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt dutraitement par le zonisamide.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du zonisamidesur la fertilité humaine. Les études chez l’animal ont mis en évidence desmodifications des paramètres de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, dans la mesure où certainspatients peuvent éprouver une somnolence ou des difficultés de concentration,no­tamment au début du traitement ou après une augmentation de la dose, lespatients doivent être avertis qu’ils doivent être prudents en casd’activités qui exigent une grande vigilance, telles que la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, le zonisamide a été administré à plus de1 200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an aumoins. Il existe de plus une grande expérience post- commercialisation duzonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

A noter que le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole contenant ungroupement sulfamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitairequi sont associés aux médicaments contenant un groupement sulfamide incluentdes éruptions cutanées, des réactions allergiques et des troubleshémato­logiques graves dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dansde très rares cas (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les étudescontrôlées du zonisamide administré en association ont été somnolence,sen­sations vertigineuses et anorexie. Dans une étude randomisée contrôléevisant à comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine àlibération prolongée, les effets indésirables les plus fréquents ont étéune diminution du taux de bicarbonates, une diminution de l’appétit et uneperte de poids. L’incidence de taux sériques de bicarbonate anormalementfaibles (diminution à moins de 17 mEq/l et de plus de 5 mEq/l) a été de3,8 %. L’incidence de diminutions marquées du poids de 20 % ou plus a étéde 0,7 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés au zonisamide qui ont été observés lorsdes études cliniques et notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance suiteà la commercialisation sont présentés dans le tableau ci-dessous. Lesfréquences sont présentées comme suit :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés au zonisamide rapportés dans lesétudes cliniques du traitement en association et dans le cadre de lapharmacovigilance après commercialisation

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques(SUDEP : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également étédécrits chez des sujets traités par le zonisamide.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans une étude randomiséecontrôlée en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine àlibération prolongée

† MedDRA version 13.1

Informations complémentaires pour les populations particulières

Sujets âgés

Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés amontré une fréquence de notification d’œdème périphérique et de pruritrelativement plus élevée que dans la population adulte.

L’examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patientsâgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effetssuivants par rapport à la population générale : syndrome de Stevens-Johnson(SJS) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, le profil d’effetsindési­rables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans estsimilaire à celui observé chez les adultes.

Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportéschez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilan­cepédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d’extension del’étude clinique contrôlée) : 2 cas d’état de mal épileptique, dontl’un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez unpatient en sous-poids, ayant entraîné la non- observance du traitement, 1 casde traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez despatients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dusà différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscéralesecon­daires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Autotal, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dansl’étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moinsune valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. Ladurée de l’hypobicarbo­natémie a également été longue (médiane,188 jou­rs). Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patientspé­diatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de12 à 16 ans, avec une durée d’exposition moyenne d’environ 12 mois) amontré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation,d’hy­pohydrose, d’anomalies du bilan hépatique, d’otite moyenne, depharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, detoux, d’épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements,d’é­ruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée quedans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de12 ans) et, avec une incidence faible, d’amnésie, d’augmentation de lacréatinine, d’adénopathie et de thrombopénie. L’incidence de diminution≥ 10 % du poids a été de 10,7 % (voir rubrique 4.4). Certains cas de pertede poids ont été accompagnés d’un retard de la transition au stade deTanner suivant et du développement osseux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chezdes patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a étéasymptomatique, notamment en cas de de vomissements ou de lavage gastriqueprécoces. Dans d’autres cas, le surdosage s’est accompagné de symptômestels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma,bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépressionres­piratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide(100,1 μg/­ml) a été observée 31 heures environ après qu’un patient aitpris des doses excessives de zonisamide et de clonazépam ; le surdosage aprovoqué un coma et une dépression respiratoire, mais le patient a reprisconnaissance cinq jours plus tard sans séquelles.

Traitement

Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour les surdosages par lezonisamide. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué depratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant lesprécautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est recommandéd’in­staurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avecmonitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Lezonisamide possède une demi-vie d’élimination longue et ses effets peuventdonc être durables. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée formellementpour le traitement d’un surdosage, l’hémodialyse a fait baisser lesconcentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant unediminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour letraitement d’un surdosage en cas d’indication clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptiques, autresantiépi­leptiques, code ATC : N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptiqueavec une faible activité anhydrase carbonique in vitro. Sa structure chimiquen’est pas apparentée à d’autres antiépileptiques.

Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement élucidé, maisil semblerait qu’il agisse sur les canaux sodiques et calciquesvoltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, enréduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsil’activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également uneffet modulateur sur l’inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert demédiateur.

L’effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différentsmodèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles,et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez cesmodèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test del’électrochoc maximal et limite l’extension de la crise, notamment lapropagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et ilsupprime l’activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à laphénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur lescrises ayant pour origine le cortex.

Monothérapie dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation­secondaire

L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie lors d’uneétude de non-infériorité à la carbamazépine à libération prolongée (LP)en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 583 patients adultesprésentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée avec ou sans crisesgénéralisées tonico-cloniques secondaires. Les patients randomisés à lacarbamazépine ou au zonisamide ont reçu le traitement pendant une duréeallant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse.

La posologie a été augmentée jusqu’à la dose cible initiale de 600 mgde carbamazépine ou 300 mg de zonisamide. Chez les patients présentant unecrise convulsive, la posologie était augmentée à la dose cible suivante, soit800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Si les patientsprésen­taient une nouvelle crise, la posologie était augmentée à la dosecible maximale de 1 200 mg de carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Lespatients n’ayant pas présenté de crise pendant 26 semaines à un palier dedose cible ont poursuivi le traitement à cette dose pendant 26 semaines deplus. Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableauci-dessous :

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude 310 enmonothérapie

PP = population per protocole ; ITT = population en intention de traiter

* Critère principal

En association dans le traitement chez l’adulte de l’épilepsie partielleavec ou sans généralisation

Chez les adultes, l’efficacité du zonisamide a été démontrée lors dequatre études en double aveugle contrôlées contre placebo d’une duréeallant jusqu’à 24 semaines, au cours desquelles le zonisamide a étéadministré à raison d’une ou deux fois par jour. Ces études montrent que laréduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelleà la dose de zonisamide, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mgpar jour.

En association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sansgénéralisation chez les adolescents et les enfants (à partir de 6 ans)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacitédu zonisamide a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôléeversus placebo, menée chez 207 patients ayant été traités pendant unedurée allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction ≥ 50 % par rapport audébut de l'étude de la fréquence des crises pendant la période de traitementà dose stable de 12 semaines a été observée chez 50 % des patientstraités par le zonisamide et 31 % de ceux recevant le placebo.

Les effets indésirables spécifiques observés dans les étudespédiatriques ont été : diminution de l’appétit et perte de poids,diminution du taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux etde déshydratation. Tous ces effets, et en particulier la perte de poids,peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et ledéveloppement et entraîner une dégradation de l’état général.Globa­lement, les données concernant les effets à long terme sur la croissanceet le développement sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le zonisamide est presque complètementab­sorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant généralement atteints en2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré commenégligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. Labiodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, mais le délaid’obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut êtreprolongé.

Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquementli­néaire après administration d’une dose unique allant de 100 mg à 800 mgou de doses répétées allant de 100 mg à 400 mg. L’augmentation àl’état d’équilibre a été légèrement supérieure à ce qui étaitattendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturabledu zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attenduest observée après administration d’une dose unique.

Chez l’homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans uneproportion de 40 à 50%, et des études in vitro montrent que cette liaisonn’est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques(à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium).Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7 l/kg chezl’adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distributiontis­sulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faiblesconcen­trations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivageréducteur par le CYP3A4 de l’anneau benzisoxazole de la molécule mère pourformer le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. Lamolécule mère et le SMAP peuvent de plus faire l’objet d’uneglucurocon­jugaison. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dansle plasma, sont dépourvus d’action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semblepas induire son propre métabolisme.

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide àl’état d’équilibre est d’environ 0,7 l/h, et la demi-vied’élimination terminale d’environ 60 heures en l’absence d’inducteursdu CYP3A4. La demi-vie d’élimination est indépendante de la dose, et ellen’est pas affectée par des administrations répétées. La variation desconcentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible(inférieure à 30 %). L’excrétion des métabolites du zonisamide et dumédicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire.La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible(3,5 ml/mn environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous formeinchangée).

L’exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu’à ce quel’état d’équilibre soit atteint, en 8 semaines environ. Si l’on comparela même dose, les sujets d’un poids supérieur semblent avoir desconcentrations sériques plus basses à l’état d’équilibre mais cet effetest relativement modeste. L’âge (12 ans et plus) et le sexe, aprèsajustement en fonction du poids, n’ont pas d’effet apparent surl’exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendantl’admi­nistration à l’état d’équilibre. Il n’est pas nécessaired’adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs duCYP3A4.

Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à laconcentration moyenne du médicament.

Populations particulières

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélationpositive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques dezonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamidea été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de lacréatinine inférieure à 20 ml/min (voir également la rubrique 4.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique : il n’existe pasd’études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative dans lapharmacocinétique du zonisamide n’a été observée entre des sujets jeunes(21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

Population pédiatrique (5–18 ans) : des données limitées indiquentqu’après l’obtention d’un état d’équilibre suivant l’administrationde doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, lesparamètres pharmacocinétiques chez l’enfant et l’adolescent sontcomparables à ceux observés chez l’adulte, après ajustement en fonctiondu poids.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des modifications hépatiques (hépatomégalie, coloration brun foncé,légère augmentation de volume des hépatocytes avec corps lamellairescon­centriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique), associées àune augmentation du métabolisme, ont été observées chez le chien à desniveaux d’exposition comparables à l’utilisation en clinique, mais non dansles études cliniques.

Aucune génotoxicité ni potentiel cancérogène n'ont été observés avecle zonisamide.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, lerat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu’il a étéadministré pendant la période d’organogenèse à des posologies et desconcentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveauxthérape­utiques chez l’Homme.

Dans une étude de toxicité orale à doses répétées chez le ratjuvénile, à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez lespatients pédiatriques recevant la dose maximale recommandée, des diminutionsdu poids et des modifications des paramètres rénaux histopathologiques etcliniques et des modifications du comportement ont été observées. Lesmodifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques ont étéconsidérées comme étant liées à l’inhibition de l’anhydrase carboniquepar le zonisamide. Les effets à ce palier de dose ont été réversiblespendant la période de récupération. À une dose plus élevée (expositionsys­témique représentant 2 à 3 fois l’exposition thérapeutique), leseffets histopathologiques rénaux ont été plus sévères et n’ont été quepartiellement réversibles. La plupart des effets indésirables constatés chezle rat juvénile ont été comparables à ceux observés dans les études detoxicité à doses répétées du zonisamide chez le rat adulte, mais desgouttelettes hyalines dans les cellules tubulaires du rein et une hyperplasietran­sitionnelle n’ont été observées que dans l’étude chez le ratjuvénile. À cette dose élevée, les rats juvéniles ont présenté unediminution des paramètres de croissance, d’apprentissage et dedéveloppement. Ces effets ont été considérés comme étant probablementliés à la diminution du poids corporel et aux effets pharmacologiqu­esexcessifs du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez la rate, une diminution du nombre de corps jaunes et des sitesd’implantation a été observée à des niveaux d’exposition équivalents àla dose thérapeutique maximale chez l’Homme ; des cycles œstrauxirréguliers et une diminution du nombre de fœtus vivants ont été constatésà des niveaux d’exposition trois fois supérieurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline, huile végétale hydrogénée, laurylsulfate desodium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) : 14, 28 et 56 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 584 9 7 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 300 585 0 3 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 300 585 5 8 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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