ZOPHREN 16 mg, suppositoire - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOPHREN 16 mg, suppositoire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétron..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...16 mg

Pour un suppositoire de 1 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suppositoire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par lachimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante dans les cas où la voieorale n’est pas adaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents à partir de 15 ans

La dose initiale habituelle est d’un suppositoire à 16 mg administré1 à 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante.

Dans certaines circonstances (utilisation de substances cytotoxiques trèsémétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patienttels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènesémétiques lors de précédents traitements cytotoxiques…), une associationà une corticothérapie pourra être utilisée d'emblée.

Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissementsre­tardés, la dose est d’un suppositoire par jour sur une durée moyenne de2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours. Dans certaines circonstances(cf. supra) une association à une corticothérapie per os pourra êtreprescrite.

Population pédiatrique

La forme suppositoire n’est pas recommandée chez les enfants etl’adolescent de moins de 15 ans. Le mode d’administration habituel danscette population est une administration par voie IV, éventuellement suivied’un relais par voie orale.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, l'efficacité et la toléranceont été semblables à ce qui est observé chez les adultes plus jeunes.

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mgchez ces patients. La forme suppositoire n’est pas adaptée chez cespatients.

Insuffisants rénaux

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, lafréquence d’administration ou la voie d’administration chez cespatients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau ducytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est doncnécessaire chez ce type de patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

En cas d’insuffisance hépatique, il est recommandé de ne pas utiliserl’ondan­sétron sous forme suppositoire mais sous les formes IV ou orales (voirrubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleursthoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d’hypersensibilité croisée avec lesautres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs deréactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatiqueet les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voirrubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportésaprès commercialisation chez des patients traités par ondansétron.L'u­tilisation de l'ondansétron n’est pas recommandée chez les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit êtreadministré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayantun allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant desanomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, desbradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptiblesd'en­traîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomaliesélec­trolytiques.

Des cas d’ischémie myocardique ont été rapportés chez des patientstraités par ondansétron. Chez certains patients, principalement lors del’administration intraveineuse, les symptômes apparaissent immédiatementaprès l’administration d’ondansétron. Les patients doivent être alertésdes signes et des symptômes d’ischémie myocardique.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avantl'adminis­tration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation­d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquementjus­tifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la préventiondes nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peutmasquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent êtresurveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxiqueimposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètresphar­macocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés :réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vieplasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient desurveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administrati­onconcomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QTet/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeantl’in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalleQT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques(par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou letrastuzumab), d’antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétoconazole,d’an­tiarythmiques (tel que l’amiodarone) et de bêta-bloquants (tels quel'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (voirrubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (voirrubrique 4.4).

+ Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte deconscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrated’a­pomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine estcontre-indiquée.

+ Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron­réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser un moyen decontraception.

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’étudesépidé­miologiques chez l’homme, l’ondansétron est présumé provoquer desmalformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million degrossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre aété associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentairespour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 %1,03–1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaquesrévèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ouindirect en ce qui concerne la reproduction pour la toxicité.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre dela grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage del'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altèrepas la performance et n’entraîne pas de sédation et aucun effet n’estattendu compte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois,l’at­tention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirablessont susceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquentsont généralement été déterminés à partir des données des étudescliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo a été prise encompte. Les évènements rares, très rares et de fréquence indéterminée ontgénéralement été déterminés à partir des données spontanéespost-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d’ondansétron.

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sontdisponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effetsindésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations quiont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère,une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire­transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Uncontrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Parconséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique­appropriée sera instaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction del’état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'ellessont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE DE LA SEROTONINE, code ATC :A04AA01

(A : appareil digestif et métabolisme).

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine,im­pliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques deprolactine.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versuscontrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet del'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin etmasculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voieintraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dosetestée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieurede l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dosetestée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure del'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec aprèsajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesurede QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcFsupérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesuresélectro­cardiographiqu­es des intervalles PR ou QRS n’ont pas étémodifiées de manière significative au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption est linéaire et débute 15 à 60 minutes aprèsl’adminis­tration d’un suppositoire.

La biodisponibilité absolue est en moyenne de 59 % (varie de 26 % à93 %).

La concentration maximale est d’environ 20 à 30 ng/ml ; le Tmax estd’environ 6 heures.

Les concentrations plasmatiques diminuent moins vite qu’aprèsadminis­tration orale car, par voie rectale, l’absorption de l’ondansétronse produit progressivement.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible : 70–76 %.

L’ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moinsde 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans lesurines.

La demi-vie d’élimination est d’environ 6 heures.

La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d’administrati­onréitérée.

Sexe

La biodisponibilité absolue n’est pas affectée par le sexe. Les sujetsféminins montrent une augmentation légère et cliniquement non significativede la demi-vie en comparaison aux sujets masculins.

Personnes âgées

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré unelégère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie del’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grandevariabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchementsim­portants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moinsde 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale,aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacitéchez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans etplus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur laprévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez lespersonnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes desconcentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition àl'ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalleQTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients demoins de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré quel’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaquepar l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à desconcentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voieparentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chatsanesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus decent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effetssimilaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Desmodifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voirrubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérides hémisynthétiques solides (WITEPSOL S58).

Composition du WITEPSOL S58 : glycérides hémisynthétiques solides,cétoma­crogol 1000, ricinoléate de glycérol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2 ou 5 suppositoires sous plaquette (PE/Aluminium/po­lypropylène)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 878 3 8 : 1 suppositoire sous plaquette(PE/A­luminium/Poly­propylène)

· 34009 343 880 8 8 : 2 suppositoires sous plaquettes(PE/A­luminium/Poly­propylène)

· 34009 343 881 4 9 : 5 suppositoires sous plaquettes(PE/A­luminium/Poly­propylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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