ZOPICLONE ARROW LAB 7,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOPICLONE ARROW LAB 7,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zopiclone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....7,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé sécable contient80,00 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé sécable de 7,5 mg contient 0,13 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc, rond (diamètre 7,6mm), biconvexe portantl’inscrip­tion « Z et 2 » séparé par une ligne de sécabilité sur uneface et lisse sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de courte durée de l’insomnie chez l’adulte, incluantdifficultés d'endormissement, réveil nocturne et réveil précoce, insomnietransi­toire, occasionnelle ou chronique et insomnie secondaire à des désordresd'ordre psychiatrique, dans les situations où l'insomnie est invalidante ouentraîne une détresse importante pour le patient. L'utilisation continue àlong terme n'est pas recommandée. La dose la plus faible doit toujours êtreprivilégiée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser la dose minimale efficace. La zopiclone doit être prise en uneprise et ne doit pas être ré-administré durant la même nuit.

Chez l’adulte

La posologie recommandée chez l’adulte est de 7,5 mg (deux comprimés de3,75 mg ou un comprimé de 7,5 mg) par voie orale peu de temps avant lecoucher.

Chez le sujet âgé

Une dose plus faible de 3,75 mg de zopiclone devra être utilisée pourcommencer le traitement chez les personnes âgées. En fonction de l'efficacitéet de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée si cliniquementné­cessaire.

Chez les insuffisants hépatiques

Comme l’élimination de la zopiclone peut être diminuée chez les patientsprésentant un disfonctionnement hépatique, une dose plus faible de 3,75 mg dezopiclone par nuit est recommandée. La dose standard de 7,5 mg de zopiclonepeut être utilisée avec précaution dans certains cas, en fonction del’efficacité et de la tolérance.

Chez les insuffisants rénaux

Même si aucune accumulation de zopiclone ou de ses métabolites n’a étéobservée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il est cependantrecommandé de débuter le traitement à la posologie de 3,75 mg chez cespatients.

Chez les insuffisants respiratoires chroniques

Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique, ladose initiale recommandée de zopiclone est de 3,75 mg. La dose peut peut-êtreaugmentée ultérieurement à 7,5 mg.

Population pédiatrique

La zopiclone ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité de la zopiclone chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies.

Durée du traitement

o Insomnie transitoire : 2 à 5 jours.

o Insomnie occasionnelle : 2 à 3 semaines.

Une phase de traitement ne doit pas durer plus de 4 semaines, comprenant lapériode de réduction de la posologie.

Une prolongation au-delà de la période maximale de traitement ne doit pasavoir lieu sans une réévaluation de l'état du patient.

Le traitement doit être pris juste avant le coucher.

Voie orale uniquement. Chaque comprimé doit être avalé sans être sucé,mâché ou cassé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la section 6.1

· Myasthénie ;

· Insuffisance respiratoire ;

· Syndrome sévère d'apnée du sommeil ;

· Enfants et adolescents de moins de 18 ans ;

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Groupes particuliers de patients

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Une réduction de la dose est recommandée (voir rubrique 4.2). Lesbenzodiazépines ne sont pas indiquées pour traiter les patients présentantune insuffisance hépatique sévère à cause du risque d'encéphalopathie (voirrubrique 4.3).

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Une réduction de la dose est recommandée (voir rubrique 4.2).

Utilisation chez les insuffisants respiratoires

Les hypnotiques ont la capacité de déprimer la fonction respiratoire, desprécautions doivent être observées si la zopiclone est prescrite à despatients avec une fonction respiratoire altérée. Une dose plus faible estrecommandée pour les patients souffrant d'insuffisance respiratoire chronique,à cause du risque de dépression respiratoire.

Utilisation chez les enfants

La zopiclone ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité de la zopiclone n'ont pasété établies chez les enfants et les jeunes adultes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les personnes âgées

Les personnes âgées devront recevoir une dose réduite (voirrubrique 4.2).

Risque de dépendance

L'expérience clinique avec la zopiclone suggère que le risque dedépendance est réduit quand la durée du traitement est limitée à4 semaines.

Les benzodiazépines et les substances apparentées aux benzodiazépines(même à doses thérapeutiques) peuvent entrainer le développement dedépendance ou d’abus physique et psychologique à ces produits. Plus la doseadministrée est forte et la durée du traitement longue, plus le risque dedépendance ou d’abus augmentent ; le risque de dépendance est égalementplus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool, dedrogues ou de médicaments, ou chez ceux ayant des troubles marqués de lapersonnalité. Chez ces patients, la décision d’utiliser un hypnotique nepeut se prendre qu’en ayant pleinement conscience de cet élément. Si unedépendance physique survient, l’arrêt brutal du traitement s’accompagnerade symptômes de sevrage (voir Mises en garde spéciales et précautionsd’em­plois). Ils peuvent se manifester sous forme de céphalées, de douleursmuscu­laires, d’une anxiété extrême, d’une tension, d’une agitation,d’une confusion et d’une irritabilité. Dans les cas sévères, lessymptômes suivants peuvent survenir : déréalisation, dépersonnalisa­tion,hyperacou­sie, engourdissement et picotements au niveau des extrémités,hy­persensibilité à la lumière, au bruit ou au contact physique,hallu­cinations ou crises d’épilepsie. De rares cas d’abus ont étérapportés.

Syndrome de sevrage

L'arrêt du traitement par la zopiclone est rarement associé à un syndromede sevrage quand la durée du traitement est limitée à 4 semaines. Lespatients peuvent bénéficier d'une diminution progressive de la dose avantl'arrêt complet du traitement (voir rubrique 4.8).

Dépression

Comme avec d'autres hypnotiques, la zopiclone ne peut constituer untraitement de la dépression et peut même en masquer les symptômes (le passageà l'acte de suicide chez de tels patients peut être majoré). Toute causesous-jacente d'insomnie doit être investiguée et prise en charge avant detraiter les symptômes, pour éviter de masquer les effets potentiellemen­tgraves d'une dépression.

Suicide

Plusieurs études épidémiologiques montrent une augmentation del’incidence des suicides et des tentatives de suicides chez les patientsdépressifs ou non, traités par des benzodiazépines et autres hypnotiques, ycompris la zopiclone. Le lien de causalité n’est pas établi.

Rebond d’insomnie

L'interruption d'un traitement par benzodiazépines ou agents apparentés auxbenzodiazépines peut entraîner une réapparition transitoire et exacerbée dessymptômes ayant motivé le traitement. Cet épisode de rebond peuts'accompagner d'autres symptômes tels que troubles de l'humeur, anxiété etagitation. Etant donné que le risque de survenue d’un phénomène de sevrageou de rebond est accru après un traitement prolongé ou en cas d'interruption­brutale du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doseset de conseiller le patient en conséquence.

Une phase de traitement doit utiliser la dose efficace la plus faible pour ladurée minimale nécessaire pour un traitement efficace. Voir « Posologie »pour obtenir des conseils sur le schéma thérapeutique possible. Une phase detraitement ne doit pas durer plus de 4 semaines, y compris la phase dediminution progressive (voir rubrique 4.8).

Accoutumance

L'effet hypnotique des benzodiazépines et des agents apparentés auxbenzodiazépines peut diminuer en cas d'administration répétée durantplusieurs semaines. Cependant, aucun cas d'accoutumance marquée n'a étérapporté avec la zopiclone pour des traitements ne dépassant pas4 semaines.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir, notamment si le sommeil estinterrompu ou si le coucher est retardé après la prise du comprimé. Pourréduire ce risque, les patients ne devront prendre le comprimé que quand ilssont certains d'aller se coucher pour la nuit et qu'ils peuvent avoir une nuitde sommeil entière (un sommeil ininterrompu de 8 heures).

Altérations des fonctions psychomotrices

Comme d’autres sédatifs/hypno­tiques, la zopiclone exerce un effetdépresseur sur le SNC. Le risque d’altérations des fonctions psychomotrices,y compris une diminution de la capacité à conduire un véhicule, est augmenté: si la zopiclone est prise dans les 12 heures qui précèdent la réalisationd’ac­tivités nécessitant une capacité de réaction mentale, si une dose plusélevée que la dose recommandée est prise ou si la zopiclone est administréecon­jointement à d’autres dépresseurs du SNC, à de l’alcool ou àd’autres médicaments qui augmentent la concentration sanguine de la zopiclone(voir rubrique 4.5). Les patients doivent être sensibilisés au risque qu’ily a de s’adonner à des activités dangereuses nécessitant une pleinecapacité de réaction mentale ou une coordination motrice, telles quel’utilisation de machines ou la conduite de véhicules, après la prise dezopiclone, et en particulier pendant les 12 heures qui suivent sonadministration.

Autres réactions psychiatriques et paradoxales

D'autres réactions psychiatriques et paradoxales ont été rapportées (voirrubrique 4.8), notamment nervosité, agitation, irritabilité, agressivité,idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, comportementi­napproprié et autres troubles du comportement sont connus pour apparaîtreavec l'utilisation d'agents sédatifs/hypno­tiques comme la zopiclone. Dans cecas, le traitement doit être interrompu. Ces symptômes sont plus susceptiblesd'ap­paraître chez le sujet âgé.

Somnambulisme et comportements associés

Le somnambulisme et autres comportements associés comme « dormir au volant» ou préparer à manger et manger ou passer des coups de téléphone sans s'ensouvenir, ont été rapportés chez des patients ayant pris de la zopiclone etqui n'étaient pas complètement éveillés. La consommation d'alcool et autresdépresseurs du système nerveux central (SNC) avec la zopiclone augmente lerisque de ces comportements, ainsi que la prise de zopiclone à des dosessupérieures aux doses maximales recommandées. L'arrêt de la zopiclone doitêtre fortement envisagé chez les patients rapportant de tels comportements(voir rubrique 4.5).

Risque lié à l’utilisation concomitante d’opioïdes

La prise concomitante de benzodiazépines et autres médicaments hypnotiquessé­datifs, y compris la zopiclone et d’opioïdes peut entrainer une sédation,une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques,la prescription concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines doit êtreréservée aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sontinadéquates.

Si la décision est prise de prescrire de façon concomitante de la zopicloneet des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être prescrite, ladurée de prise concomitante doit être la plus courte possible (voir aussi lesrecommandations générales rubrique 4.2).

Le patient doit être étroitement suivi concernant les signes de dépressionres­piratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandéd'in­former les patients et leurs soignants afin qu’ils soient avertis de cessymptômes (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement estdéconseillée car elle peut majorer l'effet sédatif de la zopiclone. Cela peutaffecter particulièrement l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

En association avec des dépresseurs du SNC, une augmentation de l'effetdépressif central peut avoir lieu. Le bénéfice thérapeutique del’administration concomitante avec des antipsychotiques (neuroleptiques), deshypnotiques, des anxiolytiques/sé­datifs, des antidépresseurs, desanalgésiques narcotiques, des médicaments antiépileptiques, desanesthésiques et des antihistaminiques sédatifs, doit donc être soigneusementpesée. L'effet euphorisant des analgésiques narcotiques peut également êtrepotentialisé, ce qui risque d'entraîner une augmentation de la dépendancepsychi­que. Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (notammentle cytochrome P450) peuvent renforcer l'activité des benzodiazépines et dessubstances apparentées aux benzodiazépines.

Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (notamment lecytochrome P450) peuvent renforcer l'activité des benzodiazépines et desagents apparentés aux benzodiazépines. Étant donné que la zopiclone estmétabolisée par l’isoenzyme du cytochrome P450 (CYP)3A4 (voir rubrique 5.2),les taux plasmatiques de zopiclone, et par conséquent son effet, peuvent êtreaugmentés en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4, tels quel’érythromycine, la clarithromycine, les antifongiques azolés tels que lekétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir. Une réduction de la dose dezopiclone peut être nécessaire en cas d’administration conjointe à desinhibiteurs du CYP3A4.

L’administration concomitante de zopiclone et d’inducteurs du CYP 3A4tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicineet les produits contenant du millepertuis, peuvent diminuer les tauxplasmatiques et donc l’effet de la zopiclone. En cas d’administrati­onconcomitante de zopiclone et d’inducteurs du CYP 3A4, une augmentation de laposologie peut être envisagée.

L'effet de l'érythromycine sur la pharmacocinétique de la zopiclone a étéétudié chez 10 sujets sains. L'ASC de la zopiclone est augmentée de 80 % enprésence d'érythromycine, ce qui indique que l'érythromycine peut inhiber lemétabolisme des produits métabolisés par le CYP 3A4. En conséquence, l'effethypnotique de la zopiclone peut être amplifié.

+Opioïdes

L'association des médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines ousubstances apparentées, tels que ZOPICLONE ARROW LAB, avec des opioïdesaugmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et dedécès à cause des effets additifs de dépression du système nerveux central.La dose et la durée de traitement concomitant doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Trop peu de données sont disponibles pour évaluer la sécurité d'emploi dela zopiclone chez les femmes enceintes et durant l'allaitement.

Grossesse

L'utilisation de la zopiclone chez la femme enceinte est limitée bien queles études chez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet indésirable. Lazopiclone ne doit pas être utilisée durant la grossesse. Lorsque la zopicloneest prescrite à une femme en âge de procréer, elle doit être avisée deprendre contact avec son médecin au sujet de l’arrêt du traitement si elleenvisage une grossesse ou pense être enceinte.

De plus, si la zopiclone est administrée durant les trois derniers mois dela grossesse ou durant le travail, des effets sur le nouveau-né, telsqu’hypothermie, hypotonie et dépression respiratoire sont attendus, en raisondes propriétés pharmacologiques du produit.

Les nourrissons nés de mères qui ont pris des benzodiazépines ou dessubstances apparentées de manière chronique au cours des derniers stades de lagrossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et risquent dedévelopper des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale.

Allaitement

La zopiclone passe dans le lait maternel. Bien que la concentration dezopiclone dans le lait maternel soit faible, l’administration de zopiclonedoit être évitée pendant l'allaitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

A cause de ses propriétés pharmacologiques et de son effet sur le systèmenerveux central la zopiclone peut influer de façon conséquente l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Le risque d’altérationsdes fonctions psychomotrices, y compris une diminution de la capacité àconduire un véhicule, est augmenté si :

· la zopiclone est prise dans les 12 heures qui précèdent la réalisationd’ac­tivités nécessitant une capacité de réaction mentale ;

· une dose plus élevée que la dose recommandée est prise, ou ;

· la zopiclone est administrée conjointement à d’autres dépresseurs duSNC, à de l’alcool ou à d’autres médicaments qui augmentent laconcentration sanguine de la zopiclone.

Les patients doivent être avertis de ne pas effectuer d’opérationsdan­gereuses nécessitant une acuité mentale intacte, telles que conduire desvéhicules ou utiliser des machines après l’administration de zopiclone, eten particulier durant les 12 heures suivantes.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des évènements indésirables sont définies comme suit :très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rares : angio-œdème, réactions anaphylactiques.

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : cauchemars, agitation.

Rares : état confusionnel, trouble de la libido, irritabilité,a­gressivité, hallucinations.

Fréquence indéterminée : nervosité, délires, accès de colère, humeurdépressive, comportement anormal (potentiellement associé à une amnésie) etsomnambulisme (voir rubrique 4.4 : somnambulisme et comportement associé),dépendance (voir rubrique 4.4), syndrome de sevrage (voir ci-dessous).

Troubles du système nerveux

Fréquents : dysgueusie (sensation de goût amer), somnolence(ré­siduelle).

Peu fréquents : étourdissements, maux de tête.

Rares : amnésie antérograde.

Fréquence indéterminée : ataxie, paresthésie, troubles cognitifs tels queperte de mémoire, trouble de l’attention et trouble de la parole.

Troubles oculaires

Fréquence indéterminée : diplopie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : dyspnée (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire (voir rubrique 4.4)

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : sécheresse buccale.

Peu fréquents : nausées, vomissements.

Fréquence indéterminée : dyspepsie.

Troubles hépatobiliaires

Très rares : augmentation des taux de transaminases et/ou phosphatasesal­calines dans le sang (légère à modérée).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares : urticaire ou éruption cutanée, prurit.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquents : asthénie.

Fréquence indéterminée : étourdissements, incoordination.

Blessures, intoxications et complications procédurales

Rares : chutes (surtout chez les personnes âgées).

Un syndrome de sevrage a été rapporté lors de l'arrêt de la zopiclone(voir rubrique 4.4). Les symptômes de sevrage varient et peuvent comprendre uneinsomnie rebond, douleurs musculaires, anxiété, tremblements, transpiration,a­gitation, confusion, maux de tête, palpitations, tachycardie, délires,cauchemars, hallucinations, crises de panique, douleurs/crampes musculaires,trou­bles gastro-intestinaux et irritabilité. Dans les cas graves, lessymptômes suivants peuvent apparaître : déréalisation, dépersonnalisa­tion,hyperacou­sie, engourdissement et picotements des extrémités, hypersensibilitéà la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations. Dans de trèsrares cas, des convulsions peuvent survenir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale n’est pas connue.

Symptômes

Dans le cas des surdosages rapportés, le surdosage se manifestegéné­ralement par des degrés variables de dépression du système nerveuxcentral, allant de la somnolence au coma selon la quantité ingérée. Dans lescas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion et uneléthargie ; dans les cas plus graves, les symptômes peuvent comprendre uneataxie, une hypotonie, une hypotension, une méthémoglobinémie, unedépression respiratoire et un coma. Le surdosage ne devrait pas mettre la vieen danger sauf s’il est associé à d'autres dépresseurs du SNC, y comprisl'alcool. D'autres facteurs de risque, tels que la présence de maladiesconco­mitantes et l'état affaibli du patient, peuvent contribuer à lasévérité des symptômes et très rarement conduire à une issue fatale.

Prise en charge

Un traitement symptomatique et de soutien dans un environnement cliniqueadapté est recommandé, l'attention devrait être portée sur les fonctionsrespi­ratoires et cardiovasculaires.

Le charbon actif peut être envisagé si un adulte a ingéré depuis moinsd’une heure plus de 150 mg ou un enfant plus de 1,5 mg/kg. Alternativement,le lavage gastrique peut être envisagé chez l’adulte dans l'heure suivantune surdose potentiellement mortelle. Si la dépression du SNC est sévère,l'utili­sation de flumazénil peut être envisagée. Il a une demi-vie courte(environ une heure). IL NE DOIT PAS ETRE UTILISE EN CAS DE SURDOSAGE MIXTE OUCOMME TEST « DIAGNOSTIQUE ». La prise en charge devrait inclure des mesuressympto­matiques et de soutien général, y compris des voies aériennes et lasurveillance des signes cardiaques et vitaux jusqu'à un état stable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hypnotiques et sédatifs, code ATC :N05CF01.

La zopiclone est un hypnotique apparenté aux benzodiazépines du groupe descyclopyrrolones. Elle induit rapidement et maintient le sommeil sans réductiondes phases de sommeil paradoxal et préserve le sommeil à ondes lentes. Deseffets résiduels négligeables sont observés le lendemain matin. Sespropriétés pharmacologiques comprennent des effets hypnotiques, sédatifs,anxi­olytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Ces effets sont liés à saforte affinité et son action agoniste spécifique au niveau des récepteurscentraux appartenant au complexe de récepteurs macromoléculaires « GABA-A »qui module l'ouverture des canaux ioniques aux ions chlorure. Cependant, il aété démontré que la zopiclone et d'autres cyclopyrrolones agissent sur unsite différent de celui des benzodiazépines, y compris des changementscon­formationnels différents dans le complexe récepteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption de la zopiclone est rapide. Les concentrations maximales sontatteintes en 1 h 30 à 2 heures et s'élèvent à environ 30 et 60 ng/mlaprès administration de 3,75 mg et 7,5 mg respectivement. L'absorption estidentique chez l'homme et la femme et n'est pas influencée par l'ingestionsi­multanée d'aliments ou la répétition des doses.

Distribution

La diffusion de la zopiclone est très rapide à partir du compartimentvas­culaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d’au moins 45 % etnon-saturable. Il y a un faible risque d’interactions médicamenteuses enraison de la liaison aux protéines. Le volume de distribution est de 91,8 à104,6 litres. Aux doses comprises entre 3,75 mg et 15 mg, la clairanceplas­matique est indépendante de la dose. Aux doses recommandées, la demi-vied'élimination est d'environ 5 heures. Après administration répétée, il n'ya pas d'accumulation et les variations interindividuelles paraissentlégères.

Métabolisme

Les principaux métabolites sont le dérivé N-oxydé (pharmacologi­quementactif chez l’animal) et le métabolite N-déméthylé (pharmacologi­quementinactif chez l’animal). Une étude in-vitro indique que le CYP 3A4 ducytochrome P450 est l'isoenzyme majoritairement impliquée dans le métabolismede la zopiclone en ces deux métabolites, et que le CYP2C8 est égalementimpliqué dans la formation de la N-déméthyl zopiclone. Leurs demi-viesapparentes sont respectivement d'environ 4h30 et 1h30. Aucune accumulationsig­nificative n'a été observée à doses répétées (15 mg) pendant14 jours. Chez l'animal, aucune induction enzymatique n'a été observée mêmeà forte dose.

Élimination

La faible valeur de la clairance rénale de la zopiclone inchangée (enmoyenne 8,4 ml/min) par rapport à la clairance plasmatique (232 ml/min)indique que la clairance de la zopiclone est essentiellement métabolique. Lazopiclone est éliminée par voie urinaire (80 % environ) sous forme demétabolites libres (dérivés N-oxydé et N-déméthylé) et dans les fèces(16 % environ).

Groupes particuliers de patients

Différentes études conduites chez des sujets âgés n'ont pas mis enévidence d'accumulation plasmatique de la zopiclone lors d'administrati­onsrépétées, malgré une fonction rénale légèrement diminuée et une demi-vied'élimination prolongée à environ 7 heures. Chez l'insuffisant rénal,aucune accumulation de la zopiclone ou de ses métabolites n'a été détectéeaprès administration prolongée. La zopiclone franchit la membrane dedialyse.

Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, la clairance plasmatiquede la zopiclone est diminuée en raison du ralentissement de la déméthylation.La posologie devra donc être adaptée chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique :

Des effets hépatotoxiques ont été observés dans le cadre d’études detoxicité à dose répétée menées chez le rat et le chien. Chez le chien, uneanémie a été observée dans certaines études.

Mutagénicité et carcinogénicité :

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucune mutagénicitéas­sociée à la zopiclone. A partir des études réalisées chez le rat et lasouris, il peut être conclu qu’il n’y a pas de potentiel carcinogène pourles patients traités à long terme par la zopiclone.

Toxicité pour la reproduction :

Une diminution de la fertilité a été observée dans des études animalesmenées chez le rat. La zopiclone n’a pas affecté la fertilité chez lelapin. Des retards de développement fœtal et des effets foetotoxiques ontété observés chez le rat et le lapin uniquement à des doses biensupérieures à la posologie humaine maximale. Il n’existe aucune preuve depotentiel tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calciumdihydraté, amidon prégélatinisé (amidon de maïs), povidone (K-30),carboxymét­hylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 et 90 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes thermoformée (PVC blanc opaque/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 527 2 0 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 5

· 34009 301 527 3 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 10

· 34009 301 527 4 4 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 14

· 34009 301 527 5 1 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 20

· 34009 301 527 6 8 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 28

· 34009 301 527 7 5 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 30

· 34009 550 571 1 6 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 50

· 34009 550 571 2 3 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 60

· 34009 550 571 3 0 : Comprimés sous plaquettes (PVC blancopaque/a­luminium). Boîte de 90

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

La durée de prescription de ce médicament ne peut dépasser 4 semaines

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