ZORAC 0,05 POUR CENT, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZORAC 0,05 POUR CENT, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tazarotène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,05 g

Excipient(s) à effet notoire :

Butylhydroxya­nisole.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,05 g

Butylhydroxyto­luène........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,05 g

Pour 100 g de gel

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel incolore à légèrement jaune, d'aspect homogène translucide àtrouble.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZORAC gel est indiqué dans le traitement topique du psoriasis en plaques,léger à modéré, intéressant au maximum 10 % de la surface corporelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

ZORAC gel existe en deux concentrations.

Pour initier le traitement avec ZORAC, il est conseillé de commencer avecZORAC 0,05 % afin d'évaluer la réponse cutanée et la tolérance avantd'utiliser ZORAC 0,1 % si nécessaire.

Le traitement par le gel le moins concentré est associé à une incidencemoindre d'effets secondaires (cf. rubriques 4.8 et 5.1).

Le traitement par le gel le plus fortement dosé entraîne une réponse plusrapide et plus significative. Le choix de la concentration du produit devradépendre des données cliniques et de l'utilisation de la dose minimaleefficace.

Compte tenu de la susceptibilité individuelle de chaque patient quant àl'efficacité et la tolérance du produit, il est recommandé aux patients deconsulter leur médecin chaque semaine en début de traitement.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de ZORAC gels n’ont pas encore étéétablies chez les patients de moins de 18 ans

Appliquer le gel en couche mince, une fois par jour, le soir ; nel’appliquer que sur les zones de peau à traiter, en évitant les zones depeau saine et les plis. Ne pas dépasser 10 % de la surface corporelle (ce quicorrespond à peu près à la surface de peau d’un bras).

En cas de sécheresse importante ou d'irritation cutanée, il est recommandéd’u­tiliser un émollient gras sans ingrédients pharmaceutiquement actifs surles surfaces cutanées, afin d'améliorer la tolérance du produit. La peausaine entourant les plaques de psoriasis pourra être recouverte en utilisantpar exemple une pâte au zinc, afin de prévenir une irritation éventuelle.

Habituellement la durée du traitement est de 12 semaines. Des donnéescliniques concernant particulièrement la tolérance sont disponibles sur unepériode d'utilisation de 12 mois.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Grossesse (voir rubrique 4.6),

· Femmes planifiant une grossesse,

· Allaitement,

· En l’absence de données cliniques, ZORAC ne doit pas être utilisédans le traitement du psoriasis pustuleux et du psoriasis exfoliant ; de même,le gel ne doit pas être appliqué au niveau des plis, sur le visage ou sur lecuir chevelu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

N’appliquer ZORAC que sur les lésions psoriasiques ; en effet,l'application du gel sur des zones cutanées saines, eczémateuses,in­flammatoires ou présentant d'autres pathologies, peut entraîner uneirritation.

Après application, bien se laver les mains afin d’éviter un contactaccidentel avec les yeux.

En cas de traitement d’un foyer psoriasique au niveau des mains, évitertout contact accidentel avec les yeux et le visage.

En cas d'irritation, interrompre le traitement.

Il n’est pas établi que l’utilisation sur plus de 10 % de la surfacecorporelle ne comporte aucun risque. Il y a peu de données cliniques portantsur des applications intéressant jusqu'à 20 % de la surface corporelle.

Eviter une exposition excessive aux rayons UV (incluant les rayons solaires,solarium, puvathérapie ou UVB thérapie) pendant le traitement avec ZORAC (cf.rubrique 5.3).

Tazarotène doit être administré avec prudence si le patient prend aussides médicaments connus pour être photosensibilisants (par exemple lesdiurétiques thiazidiques, les tétracyclines, les fluoroquinolones, lesphenothiazines, les sulfonamides) en raison de la possibilité accrue dephotosensibilité augmentée.

Il n'existe pas d’études cliniques utilisant ZORAC sous occlusion ou enassociation avec d’autres antipsoriasiques (incluant les shampooings à basede goudron). Pour minimiser l'interférence avec l'absorption du produit etéviter toute diffusion supplémentaire et toute modification du principe actif,l'usage concomitant d'émollients et de produits cosmétiques est à éviterdans l'heure suivant l'application de ZORAC.

Le produit contient du butylhydroxyanisole et du butylhydroxyto­luène, cequi peut induire des réactions cutanées à type de dermatite de contact oud'irritations des yeux et des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante de préparations pharmaceutiques et cosmétiquesayant un effet irritant ou fortement desséchant doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermiqueminimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée,usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

ZORAC gel est contre indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintesou planifiant une grossesse.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu etla patiente informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âgede procréer doivent être informées des risques potentiels et utiliser desmesures de contraception adéquates en cas d’utilisation du gel. Lapossibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment del'instauration du traitement doit être envisagée. Un résultat négatif detest de grossesse ayant une sensibilité d’au moins 50 mUI/ml pour lagonadotrophine chorionique humaine (hCG) devra avoir été obtenu au cours des2 semaines précédant le traitement par ZORAC gel, qui devra débuter au coursd'un cycle menstruel normal.

Bien qu’aucune malformation n’ait été constatée chez les animauxaprès application cutanée, des altérations du squelette, qui peuvent êtreattribuables aux effets systémiques de rétinoïdes, ont été observées chezle fœtus.

Des effets tératogènes ont été observés après administration orale detazarotène.

Malgré l'absence de données chez l’homme sur l'excrétion du tazarotènedans le lait maternel, les données animales indiquent que l’excrétion dutazarotène dans le lait est possible. Pour cette raison, ZORAC gel ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables résultant de l’expérience cliniqueest présentée ci-dessous. La fréquence est définie comme suit : TrèsFréquent (³ 1/10) ; Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; Peu Fréquent(³1/1000 à < 1/100) ; Rare (³ 1/10000 à < 1/1000) ; Très rare (³1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir desdonnées disponible).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Prurit, sensation de brûlure, érythème et irritation

Fréquent : Desquamation, rash non-spécifique, dermatite de contactirritative, douleurs cutanés, aggravation du psoriasis, sensation de piqûres,d’inflam­mation et sécheresse cutanée.

L’incidence des effets secondaires semble être corrélée à la dose et ladurée du traitement.

Le gel plus fortement dosé (à 0,1 %) peut entraîner jusqu'à 5 % de plusde cas d'irritation cutanée sévère que le gel moins fortement dosé (à0,05 %), en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés en pratique cliniquedepuis la commercialisation de ZORAC gel. Puisque ses effets sont volontairemen­tdéclarés d’une taille de population inconnue, il est impossible d’avoirune estimation fiable de leur fréquence ou établir une relation causale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Cloques, décoloration de la peau (y compris l’hyperpigmentation de la peauou de dépigmentation de la peau).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’application cutanée excessive de ZORAC peut entraîner des rougeursimpor­tantes, une exfoliation ou une gêne localisée.

L’ingestion orale accidentelle ou volontaire de ZORAC est peu probable.Dans ce cas, les symptômes associés à l'hypervitaminose A (céphaléesintenses, nausées, vomissements, asthénie, irritabilité et prurit) peuvent sevoir. Toutefois, on peut supposer que ces symptômes sont réversibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPSORIASIQUES TOPIQUES, code ATC :D05AX05.

Les deux concentrations de gel ont des effets thérapeutiques prouvés dèsla première semaine de traitement. Une bonne réponse clinique a étéconstatée, après 12 semaines de traitement pouvant concerner jusqu'à 65 %des patients. L’effet thérapeutique du gel le plus concentré est plus rapideet plus marqué.

Dans différentes études au cours desquelles les patients ont étéévalués 12 semaines après l’arrêt du traitement, on a constaté que lespatients présentaient encore une amélioration clinique. Toutefois, il n’yavait aucune différence entre les 2 concentrations concernant cet effet derémanence.

Le tazarotène fait partie de la classe des rétinoïdes acétyléniques ; ils’agit d’une pro-drogue qui est convertie en sa forme acide, active et libre(acide tazaroténique) par dissociation de l’ester au niveau de la peau.

L’acide tazaroténique est le seul métabolite connu du tazarotène ayantune activité rétinoïdique.

Comme l’ont montré les études in vitro et in vivo, le métabolite actifrégule de manière spécifique l’expression génique et module ainsi laprolifération cellulaire, l’hyperplasie et la différenciation cellulairedans un grand nombre de tissus.

Le mécanisme d’action exact du tazarotène au niveau du psoriasis estencore inconnu. L’amélioration de l’état des patients présentant unpsoriasis est liée à la restauration d’une morphologie normale de la peau,à la réduction des marqueurs de l’inflammation ICAM 1 et HLA-DR, à ladiminution des marqueurs de l’hyperplasie épidermique et de ladifférenciation anormale telle que l’augmentation des transglutaminases deskératinocytes, de l’involucrine et de la kératine-16.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Caractéristiques générales

Une étude pharmacocinétique prévoyant une application topique unique degel à 0,1 % de 14C-tazarotène a montré qu'environ 5 % de la dose étaitabsorbé lorsque le gel était appliqué sur une peau normale, sous pansementocclusif.

Après une application topique unique de tazarotène gel sur 20 % de lasurface corporelle pendant 10 heures chez des volontaires sains, le tazarotènen'était pas détectable dans le plasma. Les taux plasmatiques maximaux dumétabolite actif, l’acide tazaroténique, étaient de 0,3 ± 0,2 ng/ml (geldosé à 0,05 %) et de 0,5 ± 0,3 ng/ml (gel dosé à 0,1 %) au bout de15 heures environ. L’aire sous la courbe du dosage plasmatique de l’acidetazaro­ténique était de 40 % plus élevée pour le gel dosé à 0,1 % parrapport au gel dosé à 0,05 %. L’absorption systémique n’est donc pasproportionnelle à la concentration du gel.

L’application topique répétée de gel à 0,1 % pendant 7 jours aentraîné des taux plasmatiques maximaux d’acide tazaroténique de 0,7 ±0,6 ng/ml après 9 heures.

Après application cutanée, le tazarotène subit une hydrolyse estérasiquepour aboutir à la formation d'acide libre, d'acide tazaroténique et unmétabolisme oxydatif pour former les dérivés inactifs sulfoxide etsulfone.

Des métabolites secondaires de l’acide tazaroténique (sous forme desulfoxide et de sulfone, ainsi que d’un dérivé oxydé de l’acidetazaro­ténique) sont retrouvés dans l’urine et les fèces. La demi-vied’élimination de l’acide tazaroténique après administration cutanée detazarotène est d’environ 18 heures chez le sujet volontaire sain comme chezle patient psoriasique.

Après administration intraveineuse, la demi-vie du tazarotène étaitd’environ 6 heures et celle de l’acide tazaroténique de 14 heures.

b) Caractéristiques après utilisation chez les patients

Après une application topique unique de gel dosé à 0,1 % de14C-tazarotène sur des lésions psoriasiques (sans occlusion), pendant10 heures, 4,5 % de la dose est retrouvée dans le stratum corneum et 2,4 %dans les couches de l’épiderme et du derme. Le passage systémique est faible: moins de 1 % de la dose est absorbée. Plus de 75 % de l’éliminationtotale du médicament est achevée au bout de 72 heures.

Dans une étude réalisée chez 5 patients présentant des lésionspsoriasiques sur 8 à 18 % de la surface corporelle, l’application topiquede tazarotène gel dosé à 0,1 % pendant 13 jours a entraîné un tauxplasmatique moyen d’acide tazaroténique de 12 ± 8 ng/ml. Dans une autreétude réalisée auprès de 24 patients et prévoyant l’application detazarotène gel dosé à 0,05 % ou à 0,1 % pendant 3 mois, lesconcentrations maximales observées étaient respectivement de 0,45 ±0,78 ng/ml et 0,83 ± 1,22 ng/ml.

Dans une étude clinique d’un an, évaluant des gels à 0,05 % et 0,1 %de tazarotène, une concentration plasmatique de tazarotène, inférieure à1 ng/ml a été observée chez 3 des 112 patients, tandis que le métaboliteactif, l’acide tazaroténique, était retrouvé chez 31 patients. Seulsquatre patients présentaient des concentrations plasmatiques d’acidetazaro­ténique supérieures ou égales à 1 ng/ml (maximum 2,8 ng/ml).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité subaiguë / chronique

La sécurité de l’application cutanée quotidienne de tazarotène gel aété testée chez la souris, le rat et le cochon nain pendant une périodeallant jusqu'à un an. L’observation la plus fréquente a été une irritationdermique réversible. Chez le cochon nain, on a observé une guérisonincomplète de cette irritation après une période de 8 semaines. Il s’estavéré que le rat était l’espèce la plus sensible au tazarotène, commec’est le cas avec d’autres rétinoïdes. En effet, chez cet animal,l’appli­cation cutanée a induit des réactions sévères et des effetssystémiques de type rétinoïdique cliniquement significatifs. Aucun effetsecondaire systémique n’a été observé chez les autres espèces.

Après administration orale de 0,025 mg/kg/jour pendant 1 an, aucun effettoxique n’a été observé chez le singe cynomolgus. A des doses plusélevées, on a constaté l’apparition de symptômes typiques de toxicitérétinoïdi­que.

Fonctions de reproduction

Il n’est pas établi que l’utilisation pendant la grossesse ne comporteaucun risque. Des effets teratogéniques et embryotoxiques ont été observéschez le rat et le lapin après administration orale. Les études portant surl’application cutanée pendant le développement fœtal ont mis en évidencedes altérations du squelette et une diminution du poids des jeunes animaux àla naissance ainsi qu’à la fin de la période d’allaitement.

Les tests réalisés sur les animaux laissent supposer que le tazarotène ouson métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel et passe labarrière placentaire.

L’application topique de tazarotène sur les rats mâles et femelles n’aeu aucune influence sur la capacité de reproduction de ces animaux.

Mutagénicité / carcinogénicité

Les études sur le tazarotène effectués in vitro et in vivo n’ontrévélé aucun potentiel mutagène.

Les études à long terme chez l’animal, sur les effets del’administration par voies dermique et orale de la substance n’ont révéléaucun potentiel carcinogène.

Chez la souris nude exposée aux rayons UV après application topique detazarotène, une augmentation des effets photocarcinogènes a étéobservée.

Tolérance locale

Le tazarotène gel a un potentiel irritant important sur la peau des animauxde toutes les espèces étudiées.

L’instillation de tazarotène gel dans l’œil du lapin a entraîné uneirritation avec une importante hyperémie conjonctivale mais pas de lésions dela cornée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique, macrogol 400, hexylène glycol, carbomère 974 P,trométamol, poloxamère 407, polysorbate 40, acide ascorbique,bu­tylhydroxyani­sole (E320), butylhydroxytoluène (E321), edétate de sodium, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Le tazarotène est sensible aux agents oxydants et peut subir unedissociation de l’ester lorsqu’il est en contact avec des bases.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du tube : 6 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 g, 15 g, 30 g, 50 g, 60 g et 100 g en tube (aluminium vernisépoxyphé­nolique) fermé par un bouchon blanc en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL LIMITED (APIL)

CLONSHAUGH INDUSTRIAL ESTATE, COOLOCK

DUBLIN 17

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 646–9 0 : 10 g en tube (aluminium vernis)

· 34009 344 647–5 1 : 15 g en tube (aluminium vernis)

· 34009 344 648–1 2 : 30 g en tube (aluminium vernis)

· 34009 344 649–8 0 : 50 g en tube (aluminium vernis)

· 34009 344 650–6 2 : 60 g en tube (aluminium vernis)

· 34009 344 651–2 3 : 100 g en tube (aluminium vernis)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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