ZORYON 40 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZORYON 40 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthadone(chlor­hydrate).....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......40 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule constituée d’un corps de couleur blanche comportantl’in­scription en couleur noire « 40 mg » en radial et d’une coiffe decouleur brune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZORYON est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 15 ansdans le traitement de fond de douleurs d’origine cancéreuse d’intensitémodérée à sévère chez les patients qui ne sont pas soulagés de façonadéquate par d’autres opioïdes de palier 3, en raison d’une efficacitéinsuf­fisante et/ou d’effets indésirables excessifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par une équipe hospitalières­pécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs etexpérimentée dans l’utilisation de la méthadone.

La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement, enfonction de la situation clinique (traitement antalgique antérieur, facteurs derisques d’addiction) et de l’objectif thérapeutique.

Plusieurs protocoles de conversion d’un traitement opioïde vers laméthadone ont été étudiés et sont actuellement utilisés lors del’instauration d’un traitement par méthadone dans les douleurs d’originecancé­reuses. Les deux protocoles utilisés dans l’étude clinique ayantévalué ZORYON (EQUIMETH2) n’ont pas démontré une supérioritéd’ef­ficacité l’un par rapport à l’autre (voir rubrique 5.1).

Le choix du protocole à utiliser lors de l’instauration du traitement estlaissé à l’appréciation de l’équipe hospitalière.

Ce médicament est administré par voie orale.

Surveillance particulière

L’instauration et la titration du traitement nécessitentl’hos­pitalisation du patient.

Une surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avec unexamen avant l’instauration de la méthadone et poursuivie si nécessaire toutau long du traitement (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Phase de titration

Le patient doit être hospitalisé lors de la phase de titration, du faitd’une surveillance attentive nécessaire afin de détecter tout signe desurdosage, en particulier afin de prévenir et prendre en charge tout risque dedépression respiratoire (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 4.9). Ce risque estmaximal durant les premiers jours après l’introduction de ZORYON.

La dose unitaire de ZORYON lors de l’initiation ne doit pas dépasser30 mg par prise, tel que précisé dans les protocoles décrits (voir rubrique5.1). ZORYON 40 mg, gélule ne doit pas être utilisé en initiation detraitement.

Une fois que la posologie optimale a été obtenue, le traitement peut êtrepoursuivi à domicile. Le patient et son entourage doivent être avertis dessignes de surdosage qui doivent les amener à consulter un médecin enurgence.

L’intérêt de la poursuite du traitement doit être régulièrementré­évalué au regard des besoins antalgiques et des effets indésirables.

Ajustement de la posologie

La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction del’utilisation moyenne quotidienne d’analgésiques jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.L’ajus­tement de la posologie peut être fait toutes les 24–48 heures. Touteaugmentation de posologie présente un risque de surdosage qui doit êtresurveillé. En cas de mauvaise tolérance d’effets indésirables, la dosesuivante peut être diminuée ou les intervalles modifiés (p.ex. toutes les8 heures ou toutes les 12 heures).

Conversion de la méthadone vers d’autres opioïdes

S’il s’avère nécessaire de remplacer ZORYON par un autre opioïde, ilconvient de tenir compte de la durée et de la variabilité de la demi-vie de laméthadone (voir rubrique 5.2).

Arrêt du traitement

Comme tout traitement analgésique opioïde, le traitement par ZORYON doitêtre arrêté progressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

Populations particulières

Enfants et adolescents de moins de 15 ans

ZORYON est contre-indiqué chez l’enfant de moins de 15 ans en raison del’absence de données d’efficacité et de sécurité dans cette population(voir rubrique 4.3).

Patients âgés

ZORYON doit être administré avec précaution chez le sujet âgé comptetenu du risque accru d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de laprésence d’affections concomitantes et de la prise d’autresmédica­ments.

Ces patients doivent être suivis de façon encore plus attentive pendant latitration, en particulier pour déceler tout signe de dépression respiratoireou du système nerveux central.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique de la méthadone n’ayant pas été évaluée defaçon approfondie chez des patients avec une insuffisance rénale ouhépatique, la prudence s’impose chez ces patients, notamment au moment de latitration, afin de détecter d’éventuels signes de dépression respiratoireou du système nerveux central.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans, (voir rubrique 4.2),

· Douleurs chroniques non cancéreuses,

· Situations à risque élevé de dépression respiratoire, en particulier :patients naïfs aux opioïdes, douleurs aiguë ou post-opératoire (pas depossibilité de titration lors d’une utilisation de courte durée),insuffisance respiratoire sévère décompensée (en l'absence de ventilationar­tificielle).

· Patients présentant un iléus paralytique constitué,

· En association avec un agoniste-antagoniste morphinique (buprénorphine,nal­buphine), avec un antagoniste partiel morphinique (naltrexone, nalméfène),avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, lemillepertuis, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dépendance

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaitre au cours d’untraitement par méthadone.

Syndrome de sevrage

L’arrêt brutal du traitement peut entraîner un syndrome de sevragepouvant se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement,é­ternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frisson, tremblements,my­driase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale,arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse,crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée,hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de lafréquence cardiaque, piloérection, et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminutionpro­gressive des doses.

Abus et mésusage

La méthadone est un stupéfiant qui peut donner lieu à un mésusage et unusage abusif chez des personnes à risque. L'usage détourné peut entraînerdes effets indésirables graves pouvant être fatals. La méthadone doit êtreutilisée avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté destroubles d’usage de substance, y compris d’alcool.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour lesenfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afind’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent êtreavertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortirles gélules à l’avance de la plaquette thermoformée, de tenir lesplaquettes thermoformées hors de portée et de la vue des enfants et de ne pasprendre ce médicament devant des enfants.

Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en casd’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voirrubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ontété rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement pourdes posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administréeavec prudence, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG. Lasurveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avantl’instauration de la méthadone, avec un autre test ECG à la stabilisation dela posologie.

La surveillance de l’ECG doit être poursuivie tout au long du traitement,et en particulier après chaque augmentation de posologie ou chez les patientsprésentant un risque d'allongement de l'intervalle QT, c’est-à-dire encas :

· d'antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),

· d’antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades depointes: antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine),an­tiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certainsantipa­rasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine),ar­sénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramicyne),cer­tains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol,flu­pentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide,pipam­pérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol),cri­zotinib, delamanide, hydroxychloroquine, méquitazine, moxifloxacine,pru­calopride, sulfaméthaxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib,vin­camine IV (voir rubrique. 4.5)

· de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, oupour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement lemétabolisme de la méthadone (voir rubrique. 4.5).

Dépression du SNC

La surveillance et l’évaluation des patients pendant la première semainesont primordiales. En effet lors de l’administration de méthadone, l’étatd’équilibre est obtenu tardivement, avec en particulier un risqued’augmen­tation de la concentration plasmatique entre le 4ème et le 6èmejour, d’où une vigilance clinique accrue pendant cette période.

Dans ce contexte, pendant la première semaine de traitement, une évaluationde la douleur et des effets indésirables (surtout somnolence et fréquencerespi­ratoire) devra être réalisée plusieurs fois par jour, associée à unesurveillance cardiovasculaire (pouls, tension artérielle, ECG).

Si les effets indésirables sont trop importants (somnolence en particulier),la dose doit être réduite de moitié.

La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du systèmenerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peutaugmenter le risque de dépression du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent,les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de laméthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter lessignes de dépression respiratoire, sédation et hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicamentssédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pasd'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps quedes médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utiliséeet la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voirrubrique 4.5).

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne­réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuventinclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, unefaiblesse, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes peut être associée àune diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation de laprolactine. Les symptômes peuvent inclure une diminution de la libido, uneimpuissance ou une aménorrhée.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie a été observée dans un contexte de surdosage enméthadone ou d’une augmentation de la dose. Une surveillance régulière dela glycémie est recommandée lors de l'augmentation de la dose (voir rubriques4.8 et 4­.9).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou desmédicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient 2,6 mg de sodium par gélule, soit moins de 1 mmol(23 mg) par gélule, c’est à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium». Cependant, chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium,il faut tenir compte du nombre total de gélules de ZORYON prises par jour, quipourrait apporter une quantité de sodium journalière supérieure à23 mg.

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il estimpératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant letraitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à unesurveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait êtreentrainé par un relargage soudain de la méthadone dans la circulationsan­guine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, lesfemmes enceintes (voir rubrique 4.6), les patients présentant une pathologietelle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévèreset diabète.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez lespatients ambulatoires.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien etentraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chezles patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes,d'au­tres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidienpeut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.

Les opioïdes doivent être également utilisés avec précaution chez lespatients souffrant d'hypotension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatiqueou de sténose urétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience,ou les changements dans la perception de la douleur comme symptôme d’unemaladie peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier lediagnostic ou l'évolution d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patientsatteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance­cortico-surrénalienne (par exemple, maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonctiondes voies biliaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteurfavorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant del’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment lesantiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autresmolécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées parvoie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois certainsd’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à larègle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Ils’agit de la méthadone, de l'hydroxychlo­roquine, des antiparasitai­res(chloroqui­ne, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), de l’arsénieux, ducrizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine etla pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'administrati­onconcomitante de méthadone avec de la péthidine, des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (MAO) et des agents sérotoninergiques tels que lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) et lesantidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndromeséroto­ninergique peuvent inclure des changements de l'état mental, uneinstabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/oudes symptômes gastro-intestinaux.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : buprénorphine, nalbuphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif desrécepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : nalméfène, naltrexone

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage

Diminution de l’effet antalgique.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risquede syndrome de sevrage Diminution de l’effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiquesde classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitai­res*(chloroqu­ine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne,certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques(a­misulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol),cri­zotinib, delamanide, hydroxychloroquine, méquitazine,mo­xifloxacine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

* Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

** Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographiques réguliers.

+ Alfuzosine, anagrélide, bédaquiline, fluoxétine, olanzapine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bocéprevir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgique,par augmentation de son métabolisme hépatique par le bocéprévir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologiede la méthadone.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques declasse III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil),an­ticholinestéra­siques, bêtabloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage etrisque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique renforcée; si besoin,adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par lacimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage etrisque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique renforcée; si besoin,adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par lafluvoxamine et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes,di­urétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants,ré­glisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz,enza­lutamide, eslicarbazépine, fosphénytoïne, lumacaftor, névirapine,ox­carbazépine, phénobarbital, phénytoïne, pitolisant, primidone, rifabutine,ri­fampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgique,par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence desprises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque desurdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troublesdu rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique et adaptation éventuellede la posologie de la méthadone.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgiquepar augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologiede la méthadone.

+ Télaprévir

Risque d’augmentation de l’intervalle QT.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone. Aucune adaptationdes doses de méthadone n’est requise lorsque l’on initie uneco-administration avec le télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique estrecommandée, car la dose de méthadone peut devoir être adaptée chez certainspatients.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine),an­titussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, et augmentation du risque desédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l'effetdépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir section 4.4).

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Rilpivirine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’initiationd’un traitement associant la méthadone et la rilpivirine. Cependant unesurveillance clinique est recommandée, car un ajustement posologique de laméthadone peut être nécessaire chez certains patients.

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitementsub­stitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La méthadone traverse la barrière placentaire. Le rapport bénéfice/risquedoit être pris en compte et son utilisation pendant la grossesse se fera sicela est absolument nécessaire. En cas d’utilisation régulière pendant lagrossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenirle risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez lenouveau-né.

La méthadone étant excrétée dans le lait maternel, l’allaitement doitêtre évité pendant le traitement.

La décision de recommander l’allaitement doit tenir compte de l’avisd’un spécialiste. Il convient de prendre en considération si la femmereçoit une dose d’entretien stable de méthadone et si elle continue deconsommer des substances illicites. Si l'allaitement est envisagé, la dose deméthadone doit être aussi faible que possible. Les prescripteurs doiventconseiller aux femmes qui allaitent de surveiller le nourrisson afin de décelertout signe de sédation et de dépression respiratoire et de contacterimmé­diatement un service d’aide médicale urgente si cela se produit. Bienque la quantité de méthadone excrétée dans le lait maternel ne soit passuffisante pour éviter complètement les symptômes de sevrage chez lesnourrissons allaités, cela peut atténuer la gravité du syndrome de sevragenéonatale. S'il est nécessaire d’interrompre l'allaitement, cela doit êtrefait progressivement car un sevrage brutal pourrait augmenter les symptômes desevrage chez le nourrisson.

La méthadone ne semble pas altérer la fertilité féminine humaine.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avecla méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique etdéprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou àutiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec del'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet estsusceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le délaiaprès lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité estextrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

4.8. Effets indésirables

Les risques majeurs de ZORYON sont la dépression respiratoire et lestroubles du système nerveux central (somnolence, confusion, etc.). Bien que cesrisques puissent survenir avec tout opioïde, la probabilité de survenue estélevée et maximale quelques jours après l’initiation du traitement pour laméthadone. Ces risques peuvent également être augmentés par les traitementscon­comitants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez le sujet non dépendant physiquement aux opioïdes, la méthadoneentraîne les mêmes effets que tous les opioïdes.

Chez le sujet physiquement dépendant aux opioïdes, les dépressionsres­piratoires et les troubles du système nerveux central sont trèsfréquents.

Des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants,ont été rapportés avec différentes formes de méthadone.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et parfréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur labase des données disponibles).

Utilisation de la méthadone dans les douleurs cancéreuses

Au cours d’un essai clinique évaluant la méthadone dans les douleurscancéreuses (N= 144), les effets indésirables les plus fréquemment observés,rapportés chez plus de 10% des patients ont été : somnolence (47,2%),consti­pation (18,1%), vomissements (17,4%), état confusionnel (16,0%),hyper­hidrose (13,2%), nausées (12,5%), myoclonies (11,1%) et surdosage(11,1%).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés au coursde cet essai et considérés comme liés à la méthadone.

Utilisation de la méthadone dans la substitution des pharmacodépen­dancesmajeures aux opioïdes (fréquence indéterminée)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Myosis, bradypnée sévère, dépression respiratoire, somnolence sévèrepouvant évoluer en stupeur voire coma, hypotension artérielle,bra­dycardie.

En cas d’intoxication sévère, apnée, collapsus circulatoire, arrêtcardiaque et décès peuvent survenir. Dans quelques cas, le coma peut êtreassocié à une hypothermie.

Comme avec les autres opioïdes, des cas d'encéphalopathie ont étérapportés.

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés.

Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’unantagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue duréed'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter uneadministration répétée d’antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et del'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

Des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants,ont été rapportés (voir section 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques opioïdes, code ATC: N02AC

La méthadone est un analgésique opioïde synthétique, agonisteprinci­palement des récepteurs opioïdes mu, mais aussi des récepteurs delta etkappa. Deux autres activités (antagonisme du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) etinhibition de la recapture des monoamines) contribuent à ses effetsanalgésiques tout en limitant le phénomène de tolérance.

L’efficacité de la méthadone chez les patients présentant des douleursliées à un cancer, nécessitant un changement d’opioïdes en raison d’uneanalgésie insuffisante ou d’un traitement opioïde de palier III maltoléré, a été évaluée dans une étude clinique (EQUIMETH2) de phase III,multicentrique, en groupes parallèles, réalisée en ouvert, comparant laproportion de succès entre deux méthodes d’administration.

Le succès était défini selon un critère binaire incluant un soulagementadéquat de la douleur et une absence de surdosage.

Le soulagement adéquat de la douleur était défini par un score EVA <5durant deux jours entre J1 et J4 et une diminution d’au moins deux points del’EVA à J4.

Le surdosage était défini par un score de Rudkin supérieur à 3 (=Yeuxfermés, répondant à l’appel) ET une fréquence respiratoire < 8/minentre J1 et J4.

Au final, aucune différence statistique n’a été mise en évidence entreles groupes traités par les deux méthodes d’administration sur le critèreprimaire d’efficacité (39.4% et 46.6% de succès, respectivement pour leprotocole « à la demande » et le protocole à dose fixe).

Respectivement 5 patients (7%) et 6 patients (8.2 %) pour les protocoles« à la demande » et à dose fixe ont rempli les critères définissant unsurdosage.

Les deux protocoles utilisés sont détaillés ci-après :

Protocole par autocontrôle de la dose par le patient, sans chevauchementavec le traitement opioïde antérieur (protocole « à la demande », DEM)

Ce protocole repose sur deux principes pour éviter tout surdosage :

· L’arrêt de l’opioïde précédent avec relais d’emblée par laméthadone sans chevauchement,

· L’équilibration se fait par une administration à la demande par lepatient lui-même (il n’y a pas de prise imposée par un horaire régulier etle patient ne prendra une dose que s’il a mal).

Modalités de conversion :

· Conversion de la posologie de l’opioïde à arrêter en MorphineEquivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autresmédicaments pris par le patient, susceptibles de pouvoir interagir avec laméthadone,

· Arrêt de l’opioïde précédent et administration de la méthadoned’emblée, à la demande, jusqu’à équilibration du traitement qui adviententre le 4ème et le 6ème jour,

· La dose unitaire de méthadone représente 10 % de la dose en MEO par24h, sans dépasser 30 mg par prise,

· Après une 1ère dose, une 2ème dose peut être administrée au boutd’une heure en cas de douleur résiduelle, sans dépasser 6 prises/jour,

· Une évaluation quotidienne est nécessaire : si le patient a pris plus de3 doses par 24 heures la dose unitaire est augmentée de 30 à 50%,

· A partir du 6ème jour, possibilité de passer à 2 prises par jour encas de dose stable depuis 48 heures. La dose des 48 heures divisée par4 sera administrée toutes les 12 heures. De plus, en cas de nécessitéd’in­terdose, 1/6ème de la dose fixe des 24 h pourra être administréetoutes les 3 heures.

Protocole de conversion à dose fixe avec chevauchement avec le traitementopioïde antérieur (3DS):

Ce protocole repose sur le principe d’un relais progressif pour éviter unsyndrome de sevrage lié à l’arrêt de l’opioïde antérieur.

Modalités de conversion :

· Conversion de la posologie de l’opioïde à arrêter en MorphineEquivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autresmédicaments pris par le patient susceptibles de pouvoir interagir avec laméthadone (voir rubrique 4.5),

· Utilisation d’un ratio de conversion (MEO: méthadone) variable selon laposologie en MEO de l’ancien opioïde :

o 4:1 pour les patients qui recevaient entre 30 et 90 mg en MEO par jour(diviser par la dose MEO pour obtenir la dose de méthadone à administrer),

o 6:1 pour les patients qui recevaient entre 90 et 300 mg en MEOpar jour,

o 8:1 pour les patients qui recevaient plus de 300 mg en MEO par jour,

· Répartition de la méthadone en 3 prises (dose de 24 h/3) par voieorale sur 24 heures sans dépasser 30 mg par prise,

· Diminution de 50% de la posologie de l’ancien opioïde au moment de larotation et à nouveau le lendemain puis arrêt. Il existe un chevauchement desdeux opioïdes pendant deux jours (pour éviter un syndrome de sevrage dupremier opioïde et laisser le temps à la méthadone de saturer lesgraisses).

· Possibilité pour le patient d’avoir 3 doses supplémentaires de mêmeposologie de méthadone que la titration en cas de réapparition de la douleurde J1 à J3,

· Evaluation du risque de surdosage à J4 – J5, en particulier somnolenceet fréquence respiratoire. Adaptation de la posologie de méthadone en fonctionde la qualité du soulagement et de la tolérance et maintien de 3 prisespar jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voieorale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premierpassage hépatique.

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques ettissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitessed'élimi­nation (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sontsupérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers leplacenta et est excrétée dans le lait. Sa demi-vie plasmatique est trèsvariable d’un patient à l’autre : des demi-vies de 12 à plusieursdizaines d’heures ont été rapportées.

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où ellesubit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Lesmétabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peud’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de laméthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effetsstéréosé­lectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisantpré­férentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Lemétabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; lapertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme estincertaine.

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit uneréabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pHurinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principaled'é­limination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20%sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous formemétabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dansles fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut êtretrouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadoneadmi­nistrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liéeà la dose, une salivation excessive et des vomissements, unehyperirrita­bilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexeventri­culaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération.À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardi­ogrammeétaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucunemodification histopathologique du cœur n’a été observée au moment dusacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a étéobservée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelleque soit la dose.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré uneaugmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, maispas à 60 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montréd'augmen­tation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les ratsmâles ou femelles.

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essaisin vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessifde toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez lasouris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tiréeconcernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données àl’homme est difficile.

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de ratsmâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit unerégression significative des organes sexuels secondaires et des testicules desouris et de rats mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxydes de fer(E172) rouge, noir et jaune (uniquement pour la coiffe).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

14 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

21 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

28 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

35 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

42 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les gélules ne doivent jamais être déconditionnées à l’avance de laplaquette thermoformée et doivent être avalées immédiatement aprèsdéconditi­onnement de la plaquette thermoformée (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Découper une unité de la plaquette thermoformée.

Peler chaque unité à partir du coin non scellé pour accéder à la feuilled’aluminium qui peut être percée afin de libérer la gélule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS

3, AVENUE VICTORIA

75184 PARIS CEDEX 04

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 679 7 7 : 7 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée(PVC/PVDC/A­luminium)

· 34009 301 679 8 4 : 14 gélules sous plaquette thermoforméesé­curisée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 679 9 1 : 21 gélules sous plaquette thermoforméesé­curisée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 680 1 1 : 28 gélules sous plaquette thermoforméesé­curisée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 550 615 0 2 : 35 gélules sous plaquette thermoforméesé­curisée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 550 615 1 9 : 42 gélules sous plaquette thermoforméesé­curisée (PVC/PVDC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

27 Décembre 2018.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Mars 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Stupéfiant. Prescription sur ordonnances sécurisées. Prescription limitéeà 28 jours. Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Leprescripteur peut néanmoins préciser sur l'ordonnance la durée de chaquefraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l'ordonnance la mention«délivrance en une seule fois», ou préciser que la dispensation doit sefaire quotidiennement.

La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville

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