Résumé des caractéristiques - ZOXAN LP 8 mg, comprimé à libération prolongée
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOXAZOSINE VIATRIS L.P. 8 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé à libération prolongée contient 9,70 mg de mésilate dedoxazosine équivalent à 8 mg de doxazosine.
Excipient à effet notoire : sodium (22,8 mg/8 mg comprimé).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé rond, de forme biconvexe et pelliculé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
DOXAZOSINE VIATRIS L.P. est indiqué pour le traitement des symptômes del’hypertrophie bénigne de la prostate.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAdultes
Le traitement débutera par un comprimé à 4 mg une fois par jour. Enfonction de la réponse du patient, la posologie peut être augmentéejusqu’à 8 mg une fois par jour.
La posologie maximale recommandée est de 8 mg, en une seule prisepar jour.
La doxazosine peut être administrée chez des patients atteintsd’hypertrophie bénigne de la prostate, qu'ils soient hypertendus ounormotendus. Chez les patients normotendus, la variation de la pressionartérielle est en général minime. La doxazosine en monothérapie permet detraiter efficacement l’hypertrophie bénigne de la prostate etl’hypertension artérielle. Comme avec tous les médicaments de cette classe,il est prudent d’exercer une surveillance médicale du patient au début dutraitement.
En l'absence d'études d’effet-dose avec DOXAZOSINE VIATRIS L.P., unerelation dose-effet (jusqu'à 8 mg) n'a pas, à ce jour, été établie.
Population âgée
Aucun ajustement posologique n’est recommandé.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la doxazosine n'étant pas modifiée en casd'insuffisance rénale, et comme il n'a pas été montré que la doxazosineaggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituelle peut êtreutilisée chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Voir rubrique 4.4.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de DOXAZOSINE VIATRIS L.P. chez les enfantset les adolescents n’ont pas été établies.
Il n’existe pas de recommandation particulière concernant la durée dutraitement.
Mode d’administrationDOXAZOSINE VIATRIS L.P. peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés doivent être avalés entiers sans être croqués, écrasésou divisés, avec une quantité suffisante de liquide (voir rubrique 4.4).
4.3. Contre-indications
DOXAZOSINE VIATRIS L.P. est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité connue à la doxazosine, aux quinazolines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypotension ou antécédents d’hypotension orthostatique.
· Antécédents d’occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ouréduction du diamètre de la lumière du tube digestif, quel qu’en soitle degré.
· Hypertrophie bénigne de la prostate associée à un retentissement sur lehaut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou des lithiases de lavessie.
La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patientssouffrant d’anurie ou de rétention urinaire, avec ou sans pathologie rénaleévolutive associée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Informations à transmettre aux patients
Il convient d'informer les patients que les comprimés doivent être avalésentiers, sans les croquer, les diviser ou les écraser.
Le principe actif de DOXAZOSINE VIATRIS L.P. est contenu dans une matriceinerte et non absorbable, conçue pour contrôler sa libération pendant unepériode prolongée. Après son passage dans le tractus digestif, l’enveloppevide du comprimé est éliminée. Il y a lieu d’informer les patients de nepas s’inquiéter s’ils observent parfois dans leurs selles quelque chose quiressemble à un comprimé.
Un transit intestinal anormalement court (par exemple après résectionchirurgicale) peut être responsable d’une absorption incomplète. En raisonde la longue demi-vie de la doxazosine, le retentissement clinique de cephénomène n’est pas connu.
Initiation du traitement
Du fait des propriétés alpha–bloquantes de la doxazosine, les patientspeuvent ressentir une hypotension posturale, caractérisée par des sensationsvertigineuses et une faiblesse ou rarement par une perte de conscience(syncope), en particulier en début de traitement. Par conséquent, une pratiquemédicale prudente comprend une surveillance de la pression artérielle audébut du traitement afin de minimiser les effets posturaux éventuels. On devraattirer l’attention du patient afin qu’il évite les situations à risque detraumatismes dus à l’apparition de sensations vertigineuses ou de faiblessemusculaire à l’initiation du traitement par la doxazosine.
Utilisation en cas d’affection cardiaque aiguë
Comme avec tous les traitements antihypertenseurs ayant un effetvasodilatateur, l’administration de doxazosine se fera avec prudence si lepatient souffre d'un des problèmes cardiaques aigus suivants :
· œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale.
· insuffisance cardiaque à haut débit.
· insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à unépanchement péricardique.
· insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Comme pour tout produit complètement métabolisé par le foie, la doxazosinedoit être administrée avec précaution chez les patients présentant dessignes d’altération de la fonction hépatique. En l’absence d’expérienceclinique, son utilisation n’est pas recommandée chez les patients atteintsd’insuffisance hépatique sévère.
Utilisation avec les inhibiteurs de la PDE-5
L’administration concomitante de doxazosine avec un inhibiteur de laphosphodiestérase-5 (PDE-5) (par exemple sildénafil, tadalafil et vardénafil)se fera avec prudence car ces deux médicaments ont des effets vasodilatateurset peuvent entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients.
Afin de diminuer le risque d’hypotension orthostatique, l’initiationd’un traitement par les inhibiteurs de la PDE-5 n’est recommandée que chezles patients hémodynamiquement stabilisés sous traitement alpha-bloquant.
De plus, il est recommandé de démarrer le traitement par inhibiteur de laPDE-5 à la dose la plus faible possible et de respecter un intervalle de6 heures après la prise de DOXAZOSINE VIATRIS L.P.
Aucune étude n’a été menée avec la formulation à libérationprolongée de doxazosine.
Utilisation chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte
Le syndrome de l'iris flasque per-opératoire (SIFP, variante du syndrome dela pupille étroite) a été observé au cours d’interventions chirurgicalesde la cataracte chez certains patients précédemment traités ou en cours detraitement par la tamsulosine. Des cas isolés ont également été rapportésavec d’autres antagonistes des récepteurs alpha-1 et la possibilité d’uneffet de classe ne peut pas être exclue. Etant donné que le SIFP peut être àl’origine de difficultés techniques supplémentaires pendant l’opérationde la cataracte, toute administration antérieure ou actuelle de médicamentsalpha-1 bloquants doit être signalée au chirurgien ophtalmologiste avantl’opération.
Priapisme
Des cas d’érections prolongées et de priapisme ont été rapportés avecdes médicaments alpha-1 bloquants, dont la doxazosine, après leur mise sur lemarché. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut conduire àdes lésions du tissu pénien et à une impuissance définitive. Parconséquent, le patient doit immédiatement consulter un médecin.
Dépistage du cancer de la prostate
Le carcinome de la prostate entraîne plusieurs des symptômes associés àl’hypertrophie bénigne de la prostate et les deux pathologies peuventcoexister. Le diagnostic de carcinome de la prostate devra donc être écartéavant de commencer le traitement des symptômes de l’hypertrophie bénigne dela prostate avec doxazosine.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L’administration concomitante de doxazosine avec un inhibiteur de laPDE-5 peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients(voir rubrique 4.4). Aucune étude n’a été menée avec la formulation àlibération prolongée de doxazosine.
La majeure partie de la doxazosine plasmatique est liée aux protéines(98 %). Les données obtenues in vitro sur du plasma humain indiquent que ladoxazosine n’a pas d’effet sur la liaison protéique de la digoxine, de lawarfarine, de la phénytoïne ou de l’indométacine.
Des études in vitro suggèrent que la doxazosine est un substrat ducytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). La prudence est de rigueur lors del’administration concomitante de la doxazosine avec un inhibiteur fort ducytochrome CYP 3A4 comme la clarithomycine, l’indinavir, l’itraconazole, lekétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, latélithromycine, ou le voriconazole (voir rubrique 5.2).
En pratique clinique, la doxazosine a été administrée sans qu’aucuneinteraction médicamenteuse indésirable n’ait été observée avec lesdiurétiques thiazidiques, le furosémide, les bêta-bloquants, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques, les hypoglycémiantsoraux, les uricosuriques et les anticoagulants. Cependant, il n’existe pas dedonnées provenant d’études conventionnelles d’interactionsmédicamenteuses.
La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants etdes autres médicaments antihypertenseurs.
Dans une étude ouverte, randomisée, contrôlée versus placebo chez22 volontaires sains de sexe masculin, l'administration d'une dose unique de1 mg de doxazosine le premier jour d'un traitement oral de quatre jours decimétidine à la posologie de 400 mg deux fois par jour, a entraîné uneaugmentation de 10 % de l'ASC moyenne de doxazosine, sans modificationstatistiquement significative de la Cmax moyenne et de la demi-vie moyenne de ladoxazosine. L'augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine avec lacimétidine est comprise dans une variation interindividuelle (27 %) de l'ASCmoyenne de la doxazosine avec un placebo.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
L'indication thérapeutique ne concerne pas la femme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La capacité à exercer des activités telles que l'utilisation de machinesou la conduite d’un véhicule motorisé pourrait être diminuée, notammentlors de la mise en route du traitement par DOXAZOSINE VIATRIS L.P.
4.8. Effets indésirables
Les fréquences utilisées sont les suivantes : très fréquent ≥ 1/10,fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
| MedDRA Classes de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | Fréquent | Infections de l’appareil respiratoire, infections de l’appareilurinaire |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très rare | Leucopénie, thrombocytopénie |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Réactions allergiques médicamenteuses |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Peu fréquent | Anorexie, goutte, hyperphagie |
| Affections psychiatriques | Peu fréquent | Anxiété, dépression, insomnie |
| Très rare | Agitation, nervosité | |
| Affections du système nerveux | Fréquent | Etourdissements, céphalées, somnolence |
| Peu fréquent | Accident vasculaire cérébral, hypoesthésie, syncope, tremblements | |
| Très rare | Sensations vertigineuses à l’orthostatisme, paresthésie | |
| Affections oculaires | Très rare | Vision trouble |
| Fréquence indéterminée | Syndrome de l’iris flasque per-opératoire (voir rubrique 4.4) | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Fréquent | Vertiges |
| Peu fréquent | Acouphènes | |
| Affections cardiaques | Fréquent | Palpitations, tachycardie |
| Peu fréquent | Angor, infarctus du myocarde | |
| Très rare | Bradycardie, arythmies | |
| Affections vasculaires | Fréquent | Hypotension, hypotension posturale |
| Très rare | Flush | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Bronchite, toux, dyspnée, rhinite |
| Peu fréquent | Epistaxis | |
| Très rare | Bronchospasme | |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse de la bouche, nausées |
| Peu fréquent | Constipation, diarrhée, flatulence, vomissements, gastro-entérite | |
| Rare | Obstruction gastro-intestinale | |
| Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Anomalies du bilan biologique hépatique |
| Très rare | Cholestase, hépatite, ictère | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Prurit |
| Peu fréquent | Rash cutané | |
| Très rare | Alopécie, purpura, urticaire | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Douleurs dorsales, myalgie |
| Peu fréquent | Arthralgie | |
| Très rare | Crampes musculaires, faiblesse musculaire | |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent | Cystite, incontinence urinaire |
| Peu fréquent | Dysurie, hématurie, pollakiurie | |
| Très rare | Troubles mictionnels, nycturie, polyurie, augmentation de la diurèse | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Peu fréquent | Impuissance |
| Très rare | Gynécomastie, priapisme | |
| Fréquence indéterminée | Ejaculation rétrograde | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquent | Asthénie, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal, œdèmespériphériques |
| Peu fréquent | Douleurs, œdème facial | |
| Très rare | Fatigue, sensation de malaise | |
| Investigations | Peu fréquent | Prise de poids |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
En cas de surdosage conduisant à une hypotension, le patient doit êtreplacé en décubitus sans attendre. Dans des cas particuliers, d'autres mesuresthérapeutiques pourront être utilisées. La doxazosine étant fortement liéeaux protéines plasmatiques, la dialyse n’est pas indiquée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dansl’hypertrophie bénigne de la prostate/alpha bloquants, code ATC : G04CA05
La doxazosine améliore la dynamique urinaire et les symptômes chez lespatients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate. Cette action estdue à un blocage sélectif des récepteurs alpha-1 au niveau des muscles de laprostate et du col vésical.
Chez les patients hypertendus, le blocage des récepteurs alpha-1 desmuscles vasculaires entraîne une vasodilatation périphérique. Ceci entraîneune baisse de la pression artérielle par réduction des résistancespériphériques.
Aucun phénomène d’échappement thérapeutique n'a été observé au longcours avec DOXAZOSINE VIATRIS L.P.
Des cas isolés d'élévation de l'activité rénine plasmatique et detachycardie ont été notés durant un traitement prolongé.
La doxazosine exerce des effets favorables sur le bilan lipidique, avec uneaugmentation modeste du rapport HDL cholestérol/cholestérol total (environ4 à 13 % des valeurs initiales). La signification clinique de ces résultatsreste à établir.
De plus, la doxazosine améliore la sensibilité à l’insuline chez lespatients chez qui cette dernière est altérée.
Il a été montré que le traitement par la doxazosine forme standard aconduit à une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche. Aucuneétude contrôlée versus placebo n’a évalué l’effet de la doxazosineforme standard ou forme à libération prolongée sur la morbi-mortalitécardiovasculaire.
Une analyse intermédiaire de l’étude « Antihypertensive and LipidLowering treatment to prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a montré que lespatients hypertendus ayant au moins un autre facteur de risque majeur decoronaropathie traités par la doxazosine présentaient un risque doubléd’insuffisance cardiaque congestive avec un risque augmenté de 25 %d’évènements cardiovasculaires majeurs comparativement aux patients traitéspar la chlorthalidone. Le bras doxazosine de l’étude ALLHAT a étéinterrompu en raison de ces résultats. Aucune différence en termes demortalité n’a été constatée. Ces résultats peuvent être expliqués pardiverses causes telles que les différences d’effet sur la pressionartérielle systolique et l’arrêt des diurétiques dans le groupe traité parla doxazosine avant le début du traitement. Les résultats n’ont pas encoreété évalués en totalité.
Il a été démontré que la doxazosine forme standard est dépourvued'effets métaboliques indésirables sur les lipides ou le glucose et convientau traitement des patients diabétiques.
Les données issues des études d'efficacité et de tolérance (au total1317 patients traités par la doxazosine) conduites chez des patients ayant desvaleurs initiales de l’I-PSS ³ 12 et un débit urinaire maximum <15 ml/sec indiquent que les patients stabilisés avec la doxazosine formestandard à 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également bien équilibrés avecDOXAZOSINE VIATRIS L.P. 8 mg.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration orale aux doses thérapeutiques, DOXAZOSINE VIATRISL.P. est bien absorbé et atteint progressivement le pic de concentrationplasmatique au bout de 8 à 9 heures. La valeur du pic est d'environ un tiersde celle obtenue avec la doxazosine forme standard aux mêmes doses. Lesconcentrations minimales à 24 heures sont toutefois similaires.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de DOXAZOSINE VIATRIS L.P.permettent d’obtenir des concentrations plasmatiques plus écrêtéesqu’avec la forme standard.
Le rapport pic/vallée de DOXAZOSINE VIATRIS L.P. est inférieur à 50 % decelui obtenu avec la doxazosine, forme standard.
La biodisponibilité relative à l’état d’équilibre de la doxazosine,par rapport à la forme standard, est de 54 % pour DOXAZOSINE VIATRIS L.P. à4 mg et de 59 % pour DOXAZOSINE VIATRIS L.P. à 8 mg.
Les paramètres pharmacocinétiques de DOXAZOSINE VIATRIS L.P. chez le sujetâgé ne sont pas significativement différents de ceux observés chez lespatients plus jeunes.
Biotransformation/ÉliminationL’élimination est biphasique, avec une demi-vie d’élimination terminalede 22 heures, ce qui autorise une administration quotidienne unique. Ladoxazosine est largement métabolisée, moins de 5 % étant excrétée sousforme inchangée.
Les études de pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux, avec ladoxazosine, forme standard n’ont montré aucune altération significativecomparée aux patients ayant une fonction rénale normale.
On ne dispose que de données limitées chez l’insuffisant hépatique, etsur l'effet des médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique(cimétidine par exemple). Lors d’un essai clinique chez 12 patients atteintsd’insuffisance hépatique modérée, l’administration d’une dose unique dedoxazosine a été associée à une augmentation de 43 % de l'ASC et à unediminution de 40 % de la clairance orale apparente.
La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d’environ98 %.
La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation ethydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée par le foie. Desétudes in vitro suggèrent que le CYP 3A4 est la principale voied’élimination ; cependant, les voies métaboliques des CYP 2D6 et CYP 2C9sont aussi impliquées dans l’élimination, mais dans une moindre mesure.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génotoxicité, cancérogénèse et tolérance gastro-intestinale n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde detitane (E171), stéarate de magnésium, acétate de cellulose, macrogol, laquepharmaceutique et oxyde de fer noir (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Plaquettes (Aluminium/Aluminium) : 3 ans.
Plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) : 2 ans.
Flacons : 2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de 7, 10 et 14 comprimés.
Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 98 et 100 comprimés.
Boîte de 50 comprimés (étuis de doses unitaires fournies en plaquettes de5 ou 10 comprimés).
Boîte de 140 comprimés (présentation hospitalière).
Plaquettes (Aluminium/Aluminium) de 7, 10 et 14 comprimés.
Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés.
Boîte de 50 comprimés (étuis de doses unitaires fournies en plaquettes de5 ou 10 comprimés).
Boîte de 300 comprimés (présentation hospitalière).
Flacons de 30 et 100 comprimés en polyéthylène haute densité, blancs,opaques, fermés par un bouchon de sécurité enfant, contenant undessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER PFE France
23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 376 257 8 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 352 056 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/PVDC).
· 34009 352 057 9 7 : 50 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/PVDC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 août 1999.
Date de dernier renouvellement : 25 février 2009 (illimité).
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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