ZYLORIC 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZYLORIC 100 mg, comprimé

L’allopurinol peut provoquer des toxidermies graves, incluant des syndromesde Lyell ou de Stevens-Johnson et des syndromes de DRESS (Drug Rash withEosinophilia and Systemic Symptoms). Elles peuvent se manifester par deséruptions cutanées. Elles peuvent survenir à n’importe quel moment dutraitement mais le plus souvent dans les deux mois qui suivent l’instaurationdu traitement.

Il convient de rappeler aux patients traités par l’allopurinol qu’en casde survenue d’une éruption cutanée ou d’autres signesd’hyper­sensibilité (atteinte des muqueuses oculaire, buccale ou génitale,fièvre, adénopathies, érosion cutanée), l’allopurinol doit IMMEDIATEMENTêtre arrêté et qu’un avis médical doit être pris.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Allopurinol..­.............­.............­.............­.............­.............­..........100,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient également 50 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, avec une barre de cassure, gravé Z1sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires(hé­mopathies, néphropathies, hyperuricémie iatrogène).

· Traitement de la goutte : goutte tophacée, crise de goutte récidivante,ar­thropathie uratique même lorsqu'elle s'accompagne d'hyperuraturie, delithiase urique ou d'insuffisance rénale.

· Traitement des hyperuricuries et hyperuraturies.

· Traitement et prévention de la lithiase urique.

· Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patientshyperu­ricémiques ou hyperuricuriques, en complément des précautionsdi­ététiques habituelles, portant notamment sur les rations protidique etcalcique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie usuelle doit être déterminée en fonction de l'uricémie quidoit être régulièrement contrôlée.

Afin de limiter le risque de toxidermie grave, le traitement doit êtredébuté à une posologie initiale de 100 mg/jour, qui sera progressivemen­taugmentée tous les 1 à 2 mois jusqu’à atteindre la dose permettant lemaintien de l’uricémie en dessous de 420 µmol/l (70 mg/l).

Chez l’adulte, la posologie usuelle varie de 2 à 10 mg/kg/jour soit100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans lescas modérés ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères.

L’allopurinol doit être instauré à faible dose, par ex. 100 mg/jour,afin de réduire le risque d’effets indésirables ; une augmentation de ladose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manièresatisfa­isante. Une prudence particulière s’impose en cas d’altération dela fonction rénale.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, la posologie usuelle varie de 10 à 20 mg/kg/jour sansdépasser la dose de 400 mg par jour fractionnée en 3 prises.

Sujets âgés et Insuffisants rénaux

Il est recommandé avant la prescription de rechercher une insuffisancerénale, notamment chez les sujets plus âgés. L’allopurinol et sesmétabolites sont excrétés par les reins ; une insuffisance rénale peutprovoquer une rétention du médicament et/ou de ses métabolites avec commeconséquence un allongement des demi-vies plasmatiques.

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine.

La posologie doit être ajustée de façon à maintenir l'uricémie dans lazone souhaitée.

Si des infrastructures sont disponibles pour suivre les concentration­splasmatiques d’oxypurinol, la dose doit être ajustée pour maintenir les tauxplasmatiques d’oxypurinol en-dessous de 100 micromoles/li­tre(15,2 mg/li­tre).

Dialyse

Chez l'insuffisant rénal dialysé, la prescription d'allopurinol estgénéralement inutile du fait de l'épuration d'acide urique par la dialyse.Dans des cas exceptionnels où ce traitement apparaît cependant nécessaire,l'a­llopurinol pourra être donné à la fin des séances d'hémodialyse sansdépasser la dose de 200 mg par séance.

Cette spécialité existe sous forme de dosages à 200 et 300 mg quipeuvent être mieux adaptés.

Insuffisants hépatiques

Des doses réduites doivent être utilisées chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique.

Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique aucours des stades précoces du traitement.

La posologie doit être ajustée en surveillant les concentrations sériquesd’urates et les taux urinaires d’urates/acide urique à des intervalles detemps appropriés.

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un grand verre d'eau, aprèsles repas. Au cas où la posologie quotidienne doit être supérieure à 300 mget en cas d’intolérance gastro-intestinale manifeste, il peut être opportunde fractionner les doses.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre indiqué :

· en cas d'hypersensibilité à l'allopurinol ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· chez l'enfant de moins de 6 ans (contre-indication liée à la formepharmace­utique),

· en association avec l’azathioprine, mercaptopurine(cy­tostatiques-antimétabolites)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) etnécrolyse épidermique toxique (NET)

Les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peuvent se manifesterde différentes façons, notamment exanthème maculo-papuleux, syndromed’hyper­sensibilité (DRESS) et SSJ/NET. Ces réactions sont caractériséespar des diagnostics cliniques et leur tableau clinique reste le fondement de laprise de décision. Si de telles réactions surviennent à tout moment en coursde traitement, l’allopurinol doit être immédiatement interrompu. Uneréintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patientsatteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Lescorticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge lesréactions cutanées d’hypersensibilité

Allèle HLA-B*5801

On a montré que l'allèle HLA-B*5801 est associé avec le risque dedéveloppement d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'allopurinol,ainsi qu'au syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et à l'érythrodermie bulleuseavec épidermolyse. La fréquence de l'allèle HLA-B*5801 diffère fortementselon l'origine ethnique : jusqu'à 20 % dans la population chinoise d'ethnieHan, 8–15 % dans la population thaïe, environ 12% dans la populationcoréenne et 1–2% chez lespersonnes d'origine japonaise ou européenne.

Le dépistage du HLA-B*5801 doit être envisagé avant l'instauration d'untraitement par allopurinol dans les sous-groupes de patients connus pourprésenter une prévalence élevée de cet allèle. En outre, la présence d'uneinsuffisance rénale chronique peut augmenter le risque chez ces patients. Si ungénotypage du HLA-B*5801 n'est pas disponible pour les patients d'originechinoise Han, thaïe ou coréenne, il convient d'évaluer soigneusement lesbénéfices et les risques possibles avant d'instaurer le traitement.L'u­tilisation d'un génotypage n'a pas été démontrée dans les autrespopulations de patients.

Si le patient est un porteur connu de l'allèleHLA-B*5801(particu­lièrement pour les patients d'origine chinoise Han, thaïeou coréenne), un traitement par allopurinol ne doit être instauré qu'enl'absence d'autres options thérapeutiques raisonnables, et si les bénéficessont considérés comme supérieurs aux risques. Il convient d'exercer unevigilance particulière pour identifier les signes de syndromed'hyper­sensibilité ou de SSJ ou d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ;le patient doit également être informé qu'il doit arrêter immédiatement letraitement dès la première apparition des symptômes.

Un SSJ ou une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse peut égalementsurvenir chez des patients négatifs pour l'allèle HLA-B*5801, indépendammentde leur origine ethnique.

Lactose

Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance augalactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption duglucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Crises aiguës de goutte

Ne jamais commencer un traitement par l'allopurinol lors d'une crise aiguëde goutte.

Chez les patients atteints de goutte, un traitement par AINS à faibles dosesquotidiennes ou par la colchicine (0,5 mg à 1 mg par jour, selon l’état dela fonction rénale) doit être systématiquement associé à l'allopurinoldurant les 6 premiers mois de traitement, afin d'éviter le déclenchementd'une crise aiguë. Pour certains patients, cette prophylaxie peut êtremaintenue au-delà, jusqu’à disparition des tophus.

L'uricémie doit être vérifiée à intervalles réguliers.

Déposition de xanthine

Dans les pathologies où le taux de formation d’urates est très augmenté,par exemple le syndrome de Lesch-Nyhan ou le lymphome, une diurèse abondantesera assurée afin d'éviter la survenue de lithiase xanthique.

Chez les patients atteints d'hémopathies malignes, il est recommandé decorriger l'hyperuricémie existante avant d'initier le traitement par lescytotoxiques.

Insuffisance rénale ou hépatique

Des doses réduites doivent être utilisées chez des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique ou rénale. Les patients traités pour unehypertension ou une insuffisance cardiaque, par exemple par des diurétiques oudes IEC, peuvent avoir de façon concomitante une altération de la fonctionrénale et par conséquent, l’allopurinol doit être utilisé avec précautiondans ce groupe.

Une insuffisance rénale chronique et une utilisation concomitante dediurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, ont été associéesà un risque accru de SSJ/NET induit par l’allopurinol, et à d’autresréactions d’hypersensibilité graves.

Hyperuricémie asymptomatique

Une hyperuricémie proprement dite asymptomatique n’est généralement pasconsidérée comme une indication de l’utilisation de l’allopurinol. Unapport liquidien et une modification du régime alimentaire, associés à uneprise en charge de la cause sous-jacente, peuvent corriger cet étatpathologique.

Impact des calculs rénaux d’acide urique

Un traitement approprié par l’allopurinol provoquera une dissolution desgros calculs pelviens d’acide urique, avec la possibilité d’impact auniveau de l’urètre.

Affections de la thyroïde

Dans une étude d'extension ouverte de longue durée, on a observé uneaugmentation des taux de TSH (> 5,5 μIU/ml) chez 5,8 % des patients soustraitement chronique par allopurinol. Dans l’état actuel des connaissances,il n’y a pas été retrouvé d’impact clinique à cette augmentation.

La prudence est requise lors d'utilisation d'allopurinol chez des patientsqui présentent une altération de la fonction thyroïdienne.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Antipurines (azathioprine, mercaptopurine)

Insuffisance médullaire mais éventuellement grave

Vidarabine

Des données suggèrent que la demi-vie plasmatique de la vidarabine estaugmentée en présence d’allopurinol. Lors de l’utilisation concomitantedes deux produits, une extrême vigilance s’impose, afin de repérer leseffets toxiques accrus.

Risque accru de troubles neurologiques (tremblements, confusion) parinhibition partielle du métabolisme de l'anti-viral.

Cytostatiques

Lors d'administration concomitante d'allopurinol et de cytostatiques (par ex.cyclophospha­mide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, halogénuresd'al­kyle), des anomalies sanguines peuvent survenir plus fréquemment quelorsque ces substances actives sont administrées seules.

Il convient donc de surveiller régulièrement la numération sanguine.

Ciclosporine

Des rapports suggèrent que la concentration plasmatique de la ciclosporinepou­rrait être augmentée au cours d’un traitement concomitant parl’allopurinol. Il convient de tenir compte de la possibilité d’unetoxicité accrue de la ciclosporine en cas de co-administration de cesmédicaments.

Didanosine

Chez des volontaires sains et chez des patients présentant une infection parle VIH qui recevaient de la didanosine, la Cmax plasmatique et les valeurs del’ASC de la didanosine étaient pratiquement doublées en cas de traitementcon­comitant par l’allopurinol (300 mg par jour), sans effet sur la demi-vieterminale. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire les doses dedidanosine en cas d’utilisation concomitante d’allopurinol.

Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique(di­minution de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.Adapter la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement parl'allopurinol et 8 jours après son arrêt.

Chlorpropamide

Risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal (augmentation­parfois importante de la demi-vie du chlorpropamide par compétition au niveaude la sécrétion tubulaire rénale).

Renforcer l'auto-surveillance glycémique. Adapter éventuellement laposologie du chlorpropamide pendant le traitement par l'allopurinol.

Théophyllines (et par extrapolation, aminophylline)

En cas de posologies élevées en allopurinol, augmentation de laconcentration plasmatique de théophylline par inhibition de son métabolisme.Sur­veillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux outrois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol; s'il y alieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'allopurinol.

Hydroxyde d'aluminium

La prise concomitante d'hydroxyde d'aluminium peut diminuer l'effet del'allopurinol. La prise de ces deux médicaments doit être espacée d'au moins3 heures.

Salicylates et agents uricosuriques

L’oxypurinol, le métabolite principal de l’allopurinol et lui-mêmeactif sur le plan thérapeutique, est éliminé par le rein de manièresimilaire à celle des urates. Par conséquent, les médicaments qui ont uneaction uricosurique tels que le probénécide ou les salicylés à hautes doses,sont susceptibles d’accélérer l’élimination de l’oxypurinol. Cela peutréduire l’effet thérapeutique de l’allopurinol, mais la portée de cetteinteraction doit être évaluée au cas par cas.

Ampicilline et amoxicilline

Il existe un risque accru de réactions cutanées chez les patients traitéspar l’ampicilline ou l’amoxicilline. La cause de cette association signaléen’a pas été établie. Il est cependant recommandé d’utiliser chez lespatients sous allopurinol, une alternative au traitement par l’ampicilline oul’amoxicilline, lorsque cela est possible.

Phénytoïne

L’allopurinol pourrait inhiber l’oxydation hépatique de la phénytoïnemais la signification clinique n’a pas été démontrée.

Diurétiques

Une interaction entre l’allopurinol et le furosémide responsable d’uneaugmentation des concentrations sériques d’urates et des concentration­splasmatiques d’oxipurinol, a été signalée.

Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de laprise simultanée d’allopurinol et de diurétiques, en particulier dediurétiques thiazidiques, spécialement dans l’insuffisance rénale.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (I­EC)

Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de laprise simultanée d’allopurinol et d’IEC en particulier dansl’insuffisance rénale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans uneespèce et à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'allopurinol lorsqu'il estadministré en cours de grossesse.

Une élévation de l'acide urique est fréquemment observée au cours destoxémies gravidiques mais ne nécessite pas de traitement spécifique.

Au cours de la grossesse, il ne doit être utilisé qu’en l’absenced’al­ternative de traitement plus sûr et lorsque la pathologie en elle-mêmecomporte des risques pour la mère ou l’enfant à naître. Cet élément neconstitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption degrossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillancepré­natale orientée.

L'allopurinol et l'oxipurinol, son métabolite, sont excrétés dans le laitmaternel humain. Des concentrations de 1,4 mg/litre d’allopurinol et de53,7 mg/litre d’oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternelchez des femmes prenant de l’allopurinol à raison de 300 mg/jour. Iln’existe cependant aucune donnée concernant les effets de l’allopurinol oude ses métabolites sur le bébé allaité.

L'allopurinol est déconseillé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de la survenue possible de vertiges, somnolence etataxie. Les patients doivent faire preuve de prudence avant de conduire,d’utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses, et ce,jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que l’allopurinol­n’altère pas leurs performances.

4.8. Effets indésirables

La fréquence de ces effets indésirables a été établie à partir desdonnées post-marketing.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et parfréquence, selon la convention suivante :

Fréquence « indéterminée » (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Les effets indésirables associés à l’allopurinol sont rares dans lapopulation globale traitée, et sont généralement de nature mineure.L’incidence est plus élevée en présence d’une pathologie rénale et/ouhépatique.

1. De très rares cas de thrombocytopénie, d’agranulocytose etd’anémie aplasique ont signalés, particulièrement chez des patients avecinsuffisance rénale et/ou hépatique, ce qui renforce la nécessité d'unevigilance particulière dans ce groupe de patients.

2. Trouble d’hypersensibilité multi-organique retardé (connu sous le nomde syndrome d’hypersensibilité ou DRESS) avec fièvre, éruptions cutanées,vascu­larite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie,éo­sinophilie, hépatosplénomé­galie, résultats anormaux aux tests de lafonction hépatique, syndrome de disparition des voies biliaires (destruction etdisparition des canaux biliaires intra-hépatiques) survenant dans diversescombi­naisons. D’autres organes peuvent également être touchés (par exemplefoie, poumons, reins, pancréas, myocarde et côlon). De telles réactionspeuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. L’allopurinol doitêtre IMMÉDIATEMENT et DÉFINITIVEMENT arrêté.

Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez despatients atteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Lescorticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge lesréactions cutanées d’hypersensibilité. Lorsque des réactionsgéné­ralisées d’hypersensibilité ont été observées, des troubles de lafonction rénale et/ou hépatique étaient généralement présents, enparticulier dans les cas d’issue fatale.

3. Les lymphadénopathies angio-immunoblastiques semblent être réversiblesà l'arrêt du traitement.

4. Ces troubles sont très rarement assez importants pour obliger àinterrompre le traitement. Ils peuvent être évités en absorbant lemédicament après le repas.

5. Un dysfonctionnement hépatique a été signalé en dehors de toutcontexte d'hypersensibilité généralisée.

6. Les réactions cutanées sont les réactions les plus fréquentes etpeuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Elles peuvent semanifester sous forme de prurit, d’exanthème maculopapuleux, parfois avecdesquamation ou purpura, rarement avec exfoliation, comme dans le cas dusyndrome de Stevens-Johnson ou de la nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET)et du DRESS. L’allopurinol doit être arrêté IMMÉDIATEMENT chez toutpatient en cas de survenue de signes ou de symptômes de SSJ/NET, ou d’autresréactions graves d’hypersensibilité. Le risque de survenue de SSJ et de NET,ou d’autres réactions graves d’hypersensibilité, est le plus élevé aucours des premières semaines de traitement. Un diagnostic précoce etl’arrêt immédiat du médicament suspect, sont les outils qui offrent lesmeilleurs résultats dans la prise en charge de telles réactions.

Si le traitement par l’allopurinol a été interrompu suite à de légèresréactions cutanées (c’est-à-dire sans signes ou symptômes de SSJ/NET, ousans autre réaction sévère d’hypersensibi­lité), l’allopurinol peutêtre réinstauré à une faible posologie (par ex. 50 mg/jour), laquelle seraaugmentée progressivement. L’allèle HLA-B*5801 s’est avéré associé aurisque de présenter un syndrome d’hypersensibilité et un SSJ/NET lié àl’allopurinol. L’utilisation du génotypage en tant qu’outil diagnostiqueper­mettant de prendre les décisions de traitement par allopurinol n’a pasété établie. En cas de réapparition des troubles cutanés, le traitement parallopurinol doit être arrêté DÉFINITIVEMENT, car il existe un risqued’apparition de réactions d’hypersensibilité plus sévères (voir rubrique4.8 Af­fections du système immunitaire). Si un SSJ/une NET, ou d’autresréactions graves d’hypersensibilité, ne peuvent être écartés, NE PASréintroduire l’allopurinol à cause du risque de survenue de réactionsévère ou même fatale. Le diagnostic clinique d’un SSJ/une NET reste labase de la prise de décision.

7. La survenue d’un angio-œdème a été signalée avec ou non des signeset des symptômes de réaction d’hypersensibilité plus généralisée.

8. La fièvre a été rapportée en dehors de tout contexted'hyper­sensibilité généralisée.

9. L'apparition d'une augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH)dans les études concernées n'avait aucun impact sur les taux de T4 libre, ouindiquait une hypothyroïdie subclinique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable n’a été signalé suite à une ingestion allantjusqu’à 22,5 g d’allopurinol. Pour des doses allant jusqu'à 20 g, lessymptômes suivants, évoluant favorablement après traitement, ont éténotés: nausées, vomissements, diarrhées, vertiges et dans un cas, lombalgiesavec oligurie.

Une absorption massive d’allopurinol peut inhiber de façon considérablel’ac­tivité de la xanthine oxydase, ce qui ne provoquerait pas en soid’effet indésirable à moins d’un effet sur des médicaments administréssi­multanément, en particulier la 6-mercaptopurine et/ou l’azathioprine.

Traitement hospitalier en milieu spécialisé.

Assurer une diurèse abondante pour augmenter l'élimination de l'allopurinolet de son métabolite. L'allopurinol et l'oxypurinol sont dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteur de la synthèse d'acide urique,Code ATC: M04AA01.

(M: Muscle et Squelette)

L'allopurinol est un uricofreinateur: il empêche la formation d'acideurique.

· Il inhibe la xanthine oxydase qui est une enzyme catalysant labiosynthèse de l'acide urique. Il diminue l'uricémie et l'uraturie.

· L'allopurinol est également un substrat pour la xanthine oxydase qui lemétabolise en oxypurinol, lui-même inhibiteur de cette enzyme. Il estresponsable, en grande partie, de l'effet thérapeutique de l'allopurinol.

L'allopurinol est un puissant hypo-uricémiant. Après administration,l'u­ricémie s'abaisse en 24 à 48 heures. La prise quotidienne d'allopurinolen­traîne une chute maximale de l'uricémie au bout de deux semaines environ. Encas d'arrêt du traitement, l'uricémie remonte à sa valeur antérieure au boutde 7 à 10 jours, d'où la nécessité de poursuivre le traitement sansinterruption.

En plus de l’inhibition du métabolisme de la purine, chez certainspatients présentant une hyperuricémie mais pas chez tous, la biosynthèse denovo de la purine est inhibée via l’inhibition de l’hypoxanthine guaninephospho­ribosyltransfé­rase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’allopurinol est actif lorsqu’il est administré par voie orale et ilest rapidement absorbé au niveau de la partie supérieure du tube digestif. Desétudes ont détecté la présence d’allopurinol dans le sang 30 à60 minutes après la prise. Les estimations de sa biodisponibilité varient de67 à 90 %.

Les concentrations plasmatiques maximales d’allopurinol sont habituellemen­tatteintes 1,5 heure après l’administration orale d’allopurinol, mais elleschutent rapidement et sont à peine détectables après 6 heures. Lesconcentrations maximales d’oxypurinol sont habituellement atteintes 3 à5 heures après l’administration orale d’allopurinol et sont beaucoup plusdurables.

La liaison de l’allopurinol aux protéines plasmatiques étant négligeableil semblerait donc que les variations de liaison aux protéines n’affectentpas la clairance de manière significative. Le volume de distribution apparentde l’allopurinol est d’environ 1,6 litre/kg, ce qui suggère une diffusionrela­tivement importante au niveau des tissus. On ne dispose pas de données surles concentrations tissulaires de l’allopurinol chez l’homme, mais il estprobable que l’allopurinol et l’oxypurinol atteignent leurs concentration­smaximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l’activité de laxanthine-oxydase est importante.

Le principal métabolite de l’allopurinol est l’oxypurinol. Parmi lesautres métabolites de l’allopurinol, il y a l’allopurinol-riboside etl’oxypurinol‑7‑ri­boside.

Environ 20 % de l’allopurinol ingéré sont éliminés dans les selles.L’allo­purinol est principalement éliminé par conversion métabolique del’oxypurinol par la xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase, avec moins de10% de la molécule excrétée sous forme inchangée dans les urines.

L’allopurinol a une demi-vie plasmatique d’environ 0,5 à1,5 heure.

L’oxypurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase moins puissant quel’allopurinol mais la demi-vie de l’oxypurinol est bien plus longue. Lesestimations varient de 13 à 30 heures chez l’homme.

De ce fait, une prise journalière unique d’allopurinol permet d’assurerune inhibition efficace de la xanthine oxydase sur une période de24 heures.

Les patients dont la fonction rénale est normale, accumulerontpro­gressivement de l’oxypurinol jusqu’à atteinte d’un étatd’équilibre de la concentration plasmatique d’oxypurinol. Ces patients,traités par 300 mg d’allopurinol par jour, auront habituellement desconcentrations plasmatiques d’oxypurinol de 5 à 10 mg/litre.

L’oxypurinol est éliminé sous forme inchangée dans les urines mais sademi-vie d’élimination est longue en raison d’une réabsorption tubulaire.Les valeurs rapportées de demi-vie d’élimination varient de 13,6 à29 heures. Les divergences importantes dans ces valeurs peuvent s’expliquerpar les variations des schémas des études cliniques et/ou de la clairance dela créatinine chez les patients étudiés.

Insuffisants rénaux

La clairance de l’allopurinol et de l’oxypurinol est nettement réduitechez les patients dont la fonction rénale est mauvaise, ce qui se traduit pardes concentrations plasmatiques plus élevées lors de traitements chroniques.Les patients atteints d’insuffisance rénale avec une clairance de lacréatinine entre 10 et 20 ml/min, avaient des concentrations plasmatiquesd’o­xypurinol d’environ 30 mg/litre après un traitement prolongé par300 mg d’allopurinol par jour.

Cela correspond approximativement à la concentration qui serait atteinteavec des doses de 600 mg/jour chez des personnes dont la fonction rénale estnormale. Une réduction de la dose de ZYLORIC est donc nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux.

Sujets âgés

La cinétique du médicament n’est pas susceptible d’être altérée saufen cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2 Insuffisan­tsrénaux).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études cytogénétiques ont montré que l’allopurinol n’induisaitpas d’aberration chromosomique dans les cellules sanguines humaines in vitroà des concentrations allant jusqu’à 100 microgram­mes/ml, et in vivo àdes doses allant jusqu’à 600 mg/jour, sur une période moyenne de40 mois.

L’allopurinol ne produit pas de composés nitroso in vitro ou n’influencepas la transformation des lymphocytes in vitro.

Les données issues d’études biochimiques, et d’autres étudescytologiques, suggèrent fortement que l’allopurinol n’exerce aucun effetdélétère sur l’ADN à quelque stade que ce soit du cycle cellulaire, etqu’il n’est pas mutagène.

Aucun signe d’effets cancérigènes n’a été observé chez la souris etle rat traités par l’allopurinol pendant une période allant jusqu’à2 ans.

Lors d’une étude réalisée chez la souris, l’administration par voieintrapéri­tonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les jours 10 et 13 de lagestation, a provoqué des malformations fœtales ; cependant, dans une étudesimilaire réalisée chez la rate recevant une dose de 120 mg/kg le jour 12 dela gestation, aucune malformation n’a été observée. Des études de grandeenvergure, réalisées avec des doses orales élevées d’allopurinol allantjusqu’à 100 mg/kg/jour chez la souris, jusqu’à 200 mg/kg/jour chez larate et jusqu’à 150 mg/kg/jour chez la lapine, administrées les jours 8 et16 de la gestation, n’ont mis en évidence aucun effet tératogène.

Une étude in vitro réalisée sur des cultures de glandes salivaires defœtus de souris pour évaluer l’embryotoxicité, a indiqué quel’allopurinol ne devrait pas avoir d’effets embryotoxiques sans induireégalement une toxicité maternelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, polyvidone, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 325 983–3: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alu).

· 311 555–4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­lu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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