ABACAVIR/LAMIVUDINE EG 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Abacavir.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....600 mg

Lamivudine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...300 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Laque aluminique jaune orangé S (E110) : 1,86 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur orange en forme de gélule mesurant19,4 mm x 10,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG est indiqué dans le traitement de l'infection par levirus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents etles enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant l'instauration d’un traitement contenant de l'abacavir, le dépistagede l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par leVIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir nedoit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l'infection par le VIH.

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg

La dose recommandée d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG est d'un comprimé une foispar jour.

Enfants pesant moins de 25 kg

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG ne doit pas être administré chez les enfants pesantmoins de 25 kg, car c’est une association fixe ne permettant pas deréduction de la posologie.

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG est une association fixe sous forme de comprimé et nedoit pas être prescrit chez les patients nécessitant des ajustementspo­sologiques. Chaque substance active abacavir et lamivudine sont disponiblessé­parément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de laposologie de l'une des substances actives est nécessaire. Dans ces cas, lemédecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit dechacun de ces médicaments.

Populations particulières

Sujets âgés

Il n’existe pas actuellement de données pharmacocinétiques chez lespatients âgés de plus de 65 ans. Des précautions particulières sontrecommandées dans cette population en raison des modifications liées àl'âge, telles que la diminution de la fonction rénale et une altération desparamètres hématologiques.

Insuffisance rénale

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG n'est pas recommandé chez les patients dont laclairance de la créatinine est < 50 mL/min, du fait de l'impossibilité deprocéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Abacavir est principalement métabolisé par le foie. Il n’existe pas dedonnées cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère ; l’utilisation d’ABACAVIR/ LAMIVUDINE EG n'est doncpas recommandée chez ces patients, à moins qu'elle ne soit jugée nécessaire.Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5–6) et si possible, lesuivi des concentrations plasmatiques d'abacavir est recommandé (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d‘ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG chez les enfantspesant moins de 25 kg n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Voie orale.

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et précautions d'emploi liées à l'abacaviret à la lamivudine sont décrites ci-dessous.

Il n'y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifiqueà ABACAVIR/LAMI­VUDINE EG.

Bien qu'il ait été démontré que la suppression virale efficace avec untraitement antirétroviral réduit substantiellement le risque de transmissionpar voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautionsdoivent être prises conformément aux recommandations nationales afin deprévenir toute transmission.

Réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8)

L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (voirrubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanéeainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Desréactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'abacavir ; certainesd'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rarescas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façonappropriée.

Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir estélevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, desréactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été rapportées chez despatients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent êtrerespectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être documenté avantd’instaurer le traitement.

· Un traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE EG ne doit jamais être débutéchez les patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayantun statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une réactiond'hyper­sensibilité à l'abacavir suspectée au cours d'un traitementprécédent contenant de l'abacavir.

· Le traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE EG doit être immédiatementin­terrompu si une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est suspectée,même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Tout retard dans l'arrêt dutraitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE EG après l'apparition d'une réactiond'hyper­sensibilité peut entraîner une réaction menaçant lepronostic vital.

· Après l'arrêt du traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE EG lié à unesuspicion de réaction d'hypersensibilité, ABACAVIR/LAMIVUDINE EG ou tout autremédicament contenant de l'abacavir ne doit jamais être réintroduit.

· La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion deréaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparitionrapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralementplus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotensionmenaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d'abacavir, il sera demandé aux patientsayant présenté une réaction d'hypersensibilité suspectée de restituer lescomprimés restants de ABACAVIR/LAMI­VUDINE EG.

Description clinique d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir

Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été biencaractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi aprèscommerci­alisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des sixpremières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenueest de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment aucours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comportede la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômesobservés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir sontdétaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effetsindésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux.At­tention, de tels symptômes peuvent entraîner un diagnostic erroné deréaction d'hypersensibilité et d’affection respiratoire (pneumonie,bron­chite, pharyngite) ou de gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avecla poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômesdispa­raissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement parl'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réactiond'hyper­sensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu lepronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement parl'abacavir (voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables). Lareprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans unenvironnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Une augmentation du poids et des taux sanguins de lipides et de glucose peutsurvenir au cours de la thérapie anti rétrovirale. De tels changements peuventêtre en partie liés au contrôle de la pathologie et au style de vie. Les tauxde lipides, sont parfois la conséquence du traitement. En revanche il n’y apas de lien clair entre la prise de poids et un traitement en particulier. Ilconvient de se référer aux recommandations en vigueur pour le traitement duVIH pour assurer la surveillance de la lipémie et de la glycémie. Lesdyslipidémies doivent faire l’objet d’un suivi clinique approprié.

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité autraitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

Risque d'échec virologique

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analoguenuclé­otidique : des taux élevés d'échec virologique et d’apparition derésistances ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et lalamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schémaposologique en une prise par jour.

Par rapport à d'autres options thérapeutiques, ABACAVIR/LAMIVUDINE EGpourrait entraîner un risque d'échec virologique supérieur (voirrubrique 5.1).

La sécurité et l'efficacité d‘ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG chez les patientsprésentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatiquen'ont pas été établies. ABACAVIR/LAMIVUDINE EG n’est pas recommandé chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voirrubrique 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, ycompris une hépatite chronique active, ont une fréquence plus élevéed'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par associationd'an­tirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance conformément àla pratique habituelle. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatiquechez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront êtreenvisagés.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer deseffets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

En cas d’administration concomitante de lamivudine pour le traitement del'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informationssup­plémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement del'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produitdes médicaments contenant de la lamivudine indiqués dans le traitement del’infection par le VHB.

Si le traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE EG est interrompu chez des patientsco-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillanceré­gulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication duVHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbationsévère de l'hépatite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit desmédicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitementdu VHB).

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques­peuvent avoir un impact, à des degrés variables, sur la fonctionmitochon­driale. Ces effets sont les plus prononcés pour stavudine, didanosineet zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportéschez des nourrissons non infectés par le VIH exposés in utero et/ou enpériode post-natale à des analogues nucléosidiques : ces derniers concernentprin­cipalement les traitements par zidovudine. Les principaux effetsindésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie,neutro­pénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effetsindésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques­d'apparition tardive ont été rapportés de façon rare (hypertonie,con­vulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanentde ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doiventêtre prises en compte pour tout enfant exposé in utero à des analoguesnuclé­osidiques ou nucléotidiques, et présentant des troubles cliniques gravesd’étiologie inconnue, en particulier des troubles neurologiques. Ces donnéesne modifient pas les recommandations nationales actuelles relatives àl'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte pourprévenir la transmission materno-fœtale du VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par une associationd'an­tirétroviraux une réaction inflammatoire à des infections opportunistesa­symptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois de traitement par une association d'antirétroviraux. Desexemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infectionsmyco­bactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumonies àPneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et untraitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affectionsauto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ;toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènementspeuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Bien que l'étiologie soit considérée comme plurifactorielle (dontl'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppres­sionsévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ontété rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé del’infection par le VIH et/ou recevant une multithérapie antirétrovirale aulong cours. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin s'ilsprésentent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou desdifficultés pour se mouvoir.

Les patients doivent être informés qu’ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG, commetout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH, etque l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées àl'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Par conséquent, lespatients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par unmédecin expérimenté dans le traitement des maladies associées au VIH.

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctusdu myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalementdes patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issuesdes études cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus dumyocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque.Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelleset des études randomisées, présentent un manque de cohérence dans leursrésultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien decausalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus dumyocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelleaugmen­tation de ce risque n'a été identifié. La prescription deABACAVIR/LA­MIVUDINE EG doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous lesfacteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension ethyperlipidémie).

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG ne doit pas être pris avec d’autres médicamentscon­tenant de la lamivudine ou avec des médicaments contenant del'emtricitabine.

L'association de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG contient le colorant azoïque jaune orangé (E110),qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG contient de l'abacavir et de la lamivudine. Parconséquent, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deuxcomposants peuvent se produire avec ABACAVIR/LAMIVUDINE EG. Les étudescliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significativeentre l'abacavir et la lamivudine.

L'abacavir est métabolisé par les UDP-glucuronyltran­sférases (UGT) etl'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteursdes enzymes de la famille UGT ou de composés éliminés via l'alcooldéshy­drogénase pourrait modifier l'exposition systémique à l'abacavir. Lalamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active dela lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire des transporteurs decations organiques (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteursdes OCT peut augmenter l'exposition systémique à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) ne jouentpas un rôle important dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de lalamivudine, qui ne sont eux-mêmes ni des inhibiteurs ni des inducteurs de cesystème enzymatique. Par conséquent, le risque d'interaction avec lesantirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiquesde la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par lesprincipales enzymes du cytochrome P450 est faible.

ABACAVIR/LAMIVUDINE EG ne doit pas être administré avec d’autresmédicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classesétudiées.

Abréviations : ↑= augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changementsig­nificatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction dutemps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance oraleapparente

Les études d'interactions n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expériencecli­nique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études effectuées chez l'animal avec l'abacavir ont mis en évidenceune toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais paschez le lapin. Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont misen évidence une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez lelapin mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).

Les substances actives d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG peuvent inhiber laréplication de l'ADN cellulaire et l'abacavir a été cancérogène dans desmodèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultatsest inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a étédémontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues deplus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestresn'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur lefœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine,les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant le premiertrimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième ettroisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxiquede la lamivudine pour le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces données,et malgré l'absence de données concernant l'utilisation de abacavir/lami­vudinependant la grossesse, le risque de malformations est peu probable dans l'espècehumaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudinetel qu’ABACAVIR/LA­MIVUDINE EG, la possibilité d'une récidive del'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise enconsidération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en périodepost-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternelhumain.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pourl’infection par le VIH indiquent que les concentrations sériques delamivudine chez les nourrissons allaités par une mère recevant un traitementanti­rétroviral sont très faibles (< 4 % des concentrations sériquesmater­nelles) et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsqueles nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n’existe pasde données concernant la sécurité de l'abacavir et de la lamivudineadmi­nistrés à des nourrissons âgés de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmissiondu VIH.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir ni lalamivudine n'ont d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’abacavir/la­mivudine sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’étatclinique du patient et le profil d'effets indésirablesd’a­bacavir/lamivu­dine doivent être pris en considération pour évaluerl'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec abacavir/lamivudine concordent avecles profils de tolérance connus de l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-cisont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, onne sait pas de façon claire s’ils sont liés à la substance active, auxnombreux autres médicaments utilisés dans la prise en charge de l'infectionpar le VIH ou s'ils sont dus à la maladie sous-jacente.

De nombreux effets indésirables listés dans le tableau ci-aprèssurviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre,léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant unehypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentantl’un de ces symptômes, la présence de cette hypersensibilité doit êtresoigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe,de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels lapossibilité d’une hypersensibilité à l'abacavir ne pouvait être exclue,ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant del'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Les effets indésirables considérés comme ayant une relation au moinspossible avec l'abacavir ou la lamivudine sont listés ci-dessous par classe desystèmes d’organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définiescomme : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peufréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000),très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité àl'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours desétudes cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les effetsindésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant uneréaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réactiond'hyper­sensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruptioncutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) ; cependant, certainspatients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent dessymptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargieet malaise.

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avecla poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rarescas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par l’abacavir après une réactiond'hyper­sensibilité à l’abacavir entraîne une réapparition rapide dessymptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévèreque l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronosticvital et le décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sontégalement survenues chez des patients après la reprise du traitement parl’abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômesévocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l'arrêtdu traitement par l’abacavir ; très rarement, des réactions ont égalementété observées chez des patients pour lesquels le traitement avait étéréintroduit alors qu'ils ne présentaient pas de signes avant-coureurs d’uneréaction d'hypersensibilité (c'est-à-dire des patients précédemmentcon­sidérés comme tolérant l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux sanguins de lipides et de glucose peuvent augmenter lorsd’une thérapie antirétrovirale (voir rubrique 4.4)

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par une associationd'an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistesa­symptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affectionsauto-immunes (telle que la maladie de Basedow et hépatite auto-immune) ontégalement été rapportés; toutefois, le délai d’apparition rapporté estplus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou une exposition de longue durée aux multithérapie­santirétrovira­les. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voirrubrique 4.4).

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en uneprise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW(COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu l'abacavir et la lamivudine une oudeux fois par jour (voir rubrique 5.1). Au sein de cette population,104 pa­tients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kgont reçu l'abacavir et la lamivudine sous la forme d’association fixe unefois par jour. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été mis en évidencechez les enfants et adolescents recevant la dose recommandée une ou deux foispar jour par rapport aux patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucunsymptôme ni signe spécifique n'a été identifié après un surdosage aigud’abacavir ou de lamivudine.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter dessignes de toxicité (voir rubrique 48) et un traitement symptomatique doit êtreinstauré si nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialysecontinue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pasété étudié. On ne sait pas si l’abacavir peut être éliminé par dialysepéritonéale ou hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique, antivirauxpour le traitement des infections par le VIH, antirétroviraux utilisés enassociation, code ATC : J05AR02

L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et des inhibiteurs sélectifspuissants de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO).L'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinasesintrace­llulaires en leurs composés 5'-triphosphate (TP) respectifs, qui sontles molécules actives. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate(la forme triphosphate active de l'abacavir) sont des substrats et desinhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant,leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leurforme monophosphate à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, ce qui entraînel’arrêt de son élongation. Les formes triphosphates de l'abacavir et de lalamivudine présentent une affinité significativement plus faible pour les ADNpolymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro entre la lamivudine etd’autres antirétroviraux (ont été testés : didanosine ; nevirapine etzidovudine). L’activité antivirale d’abacavir en culture cellulairen’était pas antagonisé lors de l’association avec les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) didanosine, emtricitabine,sta­vudine, tenofovir ou zidovudine, les inhibiteurs non nucléosidiques detranscriptase inverse (INNTIs) nevirapine, ou l’inhibiteur de protéase (IP)amprenavir.

L'abacavir et la lamivudine inhibent la réplication des souches delaboratoire et des isolats cliniques du VIH dans différents types cellulaires,y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées demonocytes/ma­crophages et les cultures primaires de lymphocytes du sangpériphérique activés et de monocytes/macrop­hages. La concentration demédicament nécessaire pour exercer un effet de 50 % (CE50) sur laréplication virale ou la concentration inhibitrice de 50 % (CI50) varie selonle type de virus et de cellule hôte.

Pour l'abacavir, la CE50 moyenne contre les souches de laboratoire deVIH-1IIIB et VIH-1HXB2 était comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeursmédianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine contre les souches delaboratoire du VIH-1 étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CE50moyenne contre les souches de laboratoire du VIH-2 (LAV-2 et EHO) étaitcomprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 µMpour la lamivudine.

Les CE50 de l'abacavir contre les sous-types (A-G) du groupe M duVIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µMpour le groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM contre les isolats deVIH-2. Pour la lamivudine, les CE50 dans les cellules mononuclées du sangpériphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types(A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le Groupe O et entre 0,002 et0,120 µM pour les isolats de VIH-2.

Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de traitementet ne présentant pas de substitutions d’acides aminés associés à larésistance ont été testés en utilisant soit le test multicyclesAn­tivirogramTM de Virco (n = 92, étude COL40263), soit le test monocyclePheno­SenseTM de Monogram Biosciences (n = 138, étude ESS30009). Ces tests ontrévélé des valeurs médianes de CE50 de respectivement 0,912 µM (intervallede 0,493 à 5,017 µM) et 1,26 µM (intervalle de 0,72 à 1,91 µM) pourl'abacavir, et des valeurs médianes de CE50 de respectivement 0,429 µM(intervalle de 0,200 à 2,007 µM) et 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM) pour lalamivudine.

Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur desisolats cliniques prélevés chez des patients infectés par des sous-typesnon-B du Groupe M du VIH-1 et naïfs de traitement ont toutes montré que tousles virus étaient totalement sensibles à la fois à l'abacavir et à lalamivudine ; une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A etAl (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) ainsi que les formes recombinantes­circulantes (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) et une forme recombinante complexeinter-sous-types cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluantles sous-types G (n = 14) et CRF AG (n = 4) en provenance du Nigeria et unetroisième étude portant sur six isolats (CRF_AG n = 4, A n = 1 etindéterminé n = 1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

Des isolats du VIH-1 (CRF01_AE, n = 12, CRF02_AG, n = 12 et sous-type C ouCRF_AC, n = 13) de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, ont étésensibles à l'abacavir (augmentation de la CI50 < 2,5) et à la lamivudine(au­gmentation de la CI50 < 3), à l'exception de deux isolats CRF02_AG avecdes augmentations de 2,9 et 3,4 pour l'abacavir. L'activité de la lamivudinea été testée sur des isolats du groupe O prélevés chez des patients naïfsde traitement, qui se sont révélés très sensibles.

L'association d'abacavir et de lamivudine a présenté une activitéantivirale en culture cellulaire contre des isolats de sous-type non B et desisolats du VIH-2 équivalente à celle observée contre les isolats desous-type B.

Résistance in vivo

Des isolats du VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés invitro dans une souche sauvage du VIH-1 (HXB2) et sont associés à desmodifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de latranscriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La sélection pour lamutation M184V s'est produite en premier et a entraîné une augmentation dedeux fois de la CI50. Les passages en culture continue en présence deconcentrations croissantes de médicament ont entraîné la sélection desdoubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou destriples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ontengendré une variation de 7 à 8 fois de la sensibilité à l'abacavir et lescombinaisons de trois mutations étaient nécessaires pour entraîner unevariation de la sensibilité supérieure à 8 fois. La mutation M184V aégalement été sélectionnée lors du passage en culture d'un isolat cliniqueRTMC résistant à la zidovudine.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de lamutation M184I ou, plus fréquemment, de la substitution M184V près du siteactif de la transcriptase inverse virale. Le passage en culture du VIH-1 (HXB2)en présence de concentrations croissantes de 3TC entraîne l'apparition devirus hautement résistants à la lamivudine (> 100 à > 500 fois) et lamutation de la transcriptase inverse M184I ou V est rapidement sélectionnée.La CI50 pour le virus HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 µM, alors quela CI50 pour HXB2 contenant la mutation M184V est > 100 à 500 µM.

Résistance in vivo (patients naïfs de traitement)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par leVIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant la lamivudine.

Les isolats prélevés chez la plupart des patients présentant un échecvirologique avec un traitement contenant de l'abacavir dans les étudescliniques pivots ont montré soit l'absence de mutations liées aux INTIapparues sous traitement (45 %), soit uniquement la sélection de la mutationM184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184Vou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V(5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voir le tableauci-dessous). L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétrovirala diminué la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présenced'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

l Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2 Inclut trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques nonconfirmés.

3 Nombre de patients avec ≥ 1 mutation associée aux analogues de lathymidine (TAMs).

Des TAMs peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidinesont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six études cliniques,il a été montré que les TAMs n'étaient pas sélectionnées par destraitements contenant l'abacavir sans zidovudine (0/127), mais qu'elles étaientsélecti­onnées par des traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, unanalogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par leVIH-1 recevant un traitement antirétroviral comportant la lamivudine etconfèrent un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitrosemblent indiquer que le maintien de la lamivudine dans un traitementanti­rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettraitd'ob­tenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à uneréduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de cesobservations n'a pas été établie. De fait, les données cliniques disponiblessont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Danstous les cas, l'utilisation d'INTI actifs sur le virus est toujours préférableau maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite dutraitement par la lamivudine malgré l'apparition de la mutation M184V ne devraêtre envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'estdisponible.

Une diminution cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir aété démontrée dans des isolats cliniques de patients présentant uneréplication virale non contrôlée. Ces patients avaient été préalablementtra­ités par d'autres inhibiteurs nucléosidiques et étaient résistants àceux-ci. Dans une méta-analyse de 5 études cliniques dans lesquellesl'a­bacavir était ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 patients, 123(74 %) étaient porteurs de la mutation M184V/I, 50 (30 %) de la mutationT215Y/F, 45 (27 %) de la mutation M41L, 30 (18 %) de la mutation K70R et 25(15 %) de la mutation D67N. La mutation K65R était absente et les mutationsL74V et Y115F étaient peu fréquentes (<3 %). Une analyse par modèle derégression logistique de la valeur prédictive du génotype (avec ajustementpour les valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1[ARNv], le taux de lymphocytes CD4+ et le nombre et la durée des traitementsan­tirétroviraux précédents) a montré une diminution de la réponse à lasemaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à la résistance aux INTIétaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins4 mutations étaient présentes (p < 0,012). De plus, l'insertion enposition 69 ou la mutation Q151M, habituellement associées aux mutations A62V,V75I, F77L et F116Y, entraînent un haut niveau de résistance àl'abacavir.

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de lamutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir,ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAMs. Une résistancephé­notypique croisée aux autres INTI avec les mutations M184V ou M184I seulesest limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovirmain­tiennent leur activité antirétrovirale contre de tels variants duVIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R induit unerésistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et lalamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V induit unerésistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation Y115F induit une résistancecroisée entre l'abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d'interprétation dela résistance génotypique aux médicaments facilement disponibles et les testsde sensibilité commerciaux ont permis de définir des seuils cliniques pour ladiminution de l'activité de l'abacavir et de la lamivudine administréssé­parément, ce qui permet de prédire la sensibilité, la sensibilitépar­tielle ou la résistance, sur la base, soit de la mesure directe de lasensibilité, soit du calcul de la résistance phénotypique du VIH-1 à partirdu génotype viral. Les algorithmes de résistance actuellement recommandéspeuvent guider une utilisation appropriée de l'abacavir et de lalamivudine.

Les résistances croisées entre l'abacavir ou la lamivudine et lesantirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peuprobables.

Expérience clinique

L'expérience clinique acquise avec l'association d’abacavir et delamivudine administrée une fois par jour est principalement issue de quatreétudes menées chez des patients naïfs de traitement, CNA30021, EPZ104057(étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT), et de deux études chezdes patients préalablement traités, CAL30001 et ESS30008. Patients n’ayantjamais reçu d’antirétroviraux.

L'efficacité de l’association abacavir/lamivudine administrée une foispar jour est étayée par une étude multicentrique, en double aveuglecontrôlée (CNA30021) de 48 semaines menée chez 770 patients adultesinfectés par le VIH naïfs de traitement. Ces patients, pour la plupartasympto­matiques (stade A de la classification CDC), ont été randomisés pourrecevoir l’abacavir (ABC) 600 mg une fois par jour ou 300 mg deux fois parjour, en association avec la lamivudine 300 mg une fois par jour etl’éfavirenz 600 mg une fois par jour. Les résultats de cette étude sontrésumés par sous-groupes dans le tableau ci-après.

Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans l'étude CNA30021 enfonction de taux d'ARN du VIH-1 et de CD4 à l'inclusion chez des patientsnaïfs de traitement antirétroviral (analyse selon l'algorithme TLOVR* dans lapopulation exposée ITT-e)

* TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (temps jusqu’à la perte de laréponse virologique).

Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémasposologiques (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements: –1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC à 95 %). Ces résultats permettent de conclure,avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait passupérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique deux fois par jour. Cettedifférence potentielle est suffisamment faible pour conclure à lanon-infériorité de l’abacavir pris une fois par jour par rapport au schémaen deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale >50 copies/mL) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitementune fois par jour et deux fois par jour (respectivement 10 % et 8 %). Dans lepetit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique avaitété réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutationsassociées aux INTI a été observée dans le groupe « abacavir une fois parjour » par rapport au groupe « abacavir deux fois par jour ». Cependant, lesdonnées limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer deconclusion définitive.

Les données obtenues dans certaines études comparatives menées avecl’association abacavir/lami­vudine, à savoir HEAT, ACTG5202 et ASSERT, sontcontradic­toires :

L'étude EPZ104057 (HEAT) était une étude multicentrique, randomisée endouble aveugle, versus placebo, d'une durée de 96 semaines, dont l'objectifprimaire était d’évaluer l'efficacité de l'association abacavir/lami­vudine(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport à celle de l'association­ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée unefois par jour avec le lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) chez despatients adultes infectés par le VIH naïfs de traitement. L'analyse principalede l'efficacité a été réalisée à la semaine 48 avec une poursuite del'étude jusqu'à la semaine 96 et a démontré la non-infériorité. Lesrésultats sont présentés ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux plasmatique d'ARN VIH-1 <50 copies/mL Population exposée – ITT H = F Switch inclus

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes detraitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à lasemaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : –6,63 ; 7,40).

L'étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative,ran­domisée évaluant l’abacavir/la­mivudine oul’emtricita­bine/ténofovir administrés en double aveugle en associationavec l’éfavirenz ou l’atazanavir/ri­tonavir administrés en ouvert, chezdes patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Les patients ontété stratifiés lors de l'inclusion en fonction du taux plasmatique d'ARNVIH-1 (< 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mL).

Une analyse intermédiaire de l'étude ACTG5202 a montré que l'associationa­bacavir/lamivu­dine était associée à un risque statistiquement plus élevéd'échec virologique par rapport à l'association emtricitabine/té­nofovir(échec défini comme une charge virale > 1 000 copies/mL à la semaine16 ou après la semaine 16 et avant la semaine 24, ou défini comme une chargevirale > 200 copies/mL à la semaine 24 ou ultérieurement) chez lespatients ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/mL (risquerelatif estimé : 2,33 ; IC à 95 % : 1,46 ; 3,72 , p = 0,0003). Le comité desurveillance indépendant (CSI) a recommandé d'envisager un changement de priseen charge thérapeutique pour tous les patients de la strate avec charge viraleélevée, en raison des différences d'efficacité observées. Les patients dela strate avec charge virale faible sont restés dans l'étude et ont poursuivile traitement en aveugle.

L'analyse des données des patients de la strate avec charge virale faiblen'a pas mis en évidence de différence notable entre les traitements de fond àbase d'analogues nucléosidiques en termes de pourcentage de patients sanséchec virologique à la semaine 96. Les résultats sont présentésci-dessous :

· 88,3 % avec ABC/3TC versus 90,3 % avec TDF/FTC quand le 3e médicamentassocié était atazanavir/ri­tonavir, soit une différence de –2,0 % (ICà 95 % : – 7,5 % ; 3,4 %) ;

· 87,4 % avec ABC/3TC versus 89,2 % avec TDF/FTC quand le 3e médicamentétait l’éfavirenz soit une différence de –1,8 % (IC à 95 % : –7,5 % ; 3,9 %).

L'étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte,randomisée de l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ou del'association ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacuneadministrée une fois par jour en association avec l’éfavirenz (EFV, 600 mg)chez des patients adultes infectés par le VIH-1 non porteurs de l’allèleHLA-B*5701 naïfs de traitement. Les résultats virologiques sont résumés dansle tableau ci-dessous :

A la semaine 48, il a été observé un taux plus faible de réponsevirologique avec l'association ABC/3TC qu’avec l'association TDF/FTC(estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC à95 % : 2,2 ; 21,1).

Des données issues de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontré quechez les patients préalablement traités, l'efficacité virologique del’association abacavir/lamivudine une fois par jour était similaire à cellede l’abacavir 300 mg deux fois par jour plus lamivudine 300 mg une fois parjour ou 150 mg deux fois par jour.

Dans l'étude CAL30001, 182 patients préalablement traités en échecvirologique ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant48 semaines, soit par l’association abacavir/lamivudine une fois par jour,soit par l'abacavir 300 mg deux fois par jour plus lamivudine 300 mg une foispar jour, dans les deux cas en association avec le ténofovir et un IP ou unINNTI. Des réductions similaires du taux d’ARN-VIH-1 mesurées par l'airesous la courbe moyenne moins la valeur initiale ont été observées, indiquantla non-infériorité du groupe abacavir/lamivudine par rapport au groupeabacavir + lamivudine deux fois par jour (AAUCMB, –1,65 log10 copies/mLversus –1,83 log10 copies/mL respectivement [IC 95 %- 0,13 ; 0,38]). Lepourcentage de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL(50 % versus 47 %) et < 400 copies/mL (54 % versus 57 %) à la semaine48 est également similaire dans chaque groupe (population ITT). Cependant, cesrésultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclusdans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec undéséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale àl'inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous untraitement de première intention comportant l'abacavir 300 mg et la lamivudine150 mg (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou unINNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou dechanger pour l’association abacavir/lamivudine plus un IP ou un INNTI, pendant48 semaines. Les résultats à la semaine 48 ont indiqué que, sur la base despourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL,le groupe abacavir/lamivudine était associé à une réponse virologiquesi­milaire (non inférieur) par rapport au groupe abacavir + lamivudine(res­pectivement 90 % et 85 %, [IC à 95 % – 2,7 ; 13,5]).

Le titulaire de l'AMM n'a pas établi de score de sensibilité génotypique(GSS) pour l'association abacavir/lami­vudine. Le pourcentage de patientspréala­blement traités dans l'étude CAL30001 ayant une charge virale (ARN VIH)< 50 copies/mL à la semaine 48 est présenté sous forme de tableau enfonction du score de sensibilité génotypique au traitement de fond optimisé(TFO). L'impact sur la réponse virologique des mutations majeures associées àla résistance à l'abacavir ou à la lamivudine (définies par l'IAS USA),ainsi que du nombre de mutations associées à la résistance à plusieurs INTIprésentes à l'inclusion a également été évalué. Le GSS a été obtenu àpartir des comptes rendus du test Monogram en attribuant aux virus sensibles lesvaleurs « 1 à 4 » selon le nombre de médicaments inclus dans le traitementet la valeur « 0 » aux virus présentant une sensibilité réduite. Lesscores de sensibilité génotypique n'avaient pas été obtenus pour tous lespatients à l'inclusion. Le pourcentage de patients ayant des scores GSS <2 ou > 2 et dont la charge virale était < 50 copies/mL à la semaine48 a été similaire dans les groupes abacavir une fois par jour et abacavirdeux fois par jour dans l'étude CAL30001.

Pourcentage de patients dans l'étude CAL30001 ayant une CV <50 copies/mL à la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique auTFO et le nombre de mutations à l'inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par l’IAS-USA pour l'abacavir oula lamivudine et mutations associées à la résistance à plusieurs INTI.

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021, conduites chez des patientsnaïfs de traitement, les données génotypiques n'ont été obtenues que pourun sous-groupe de patients lors de la sélection ou de l'inclusion, ainsi quepour les patients remplissant les critères d'échec virologique. Les donnéespartielles disponibles pour le sous-groupe de patients de l'étude CNA30021 sontprésentées dans le tableau ci-dessous mais doivent être interprétées avecprudence. Les scores de sensibilité au médicament ont été attribués pour legénotype viral de chaque patient en utilisant l'algorithme ANRS 2009 derésistance génotypique du VIH-1 au médicament. Chaque médicament auquel levirus était sensible a reçu un score de 1 et les médicaments pour lesquelsl'algo­rithme ANRS prédisait une résistance ont reçu la valeur « 0 ».

Pourcentage de patients dans l'étude CNA30021 ayant une CV <50 copies/mLà la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et lenombre de mutations à l'inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par l’IAS-USA (décembre 2009)pour l'abacavir ou la lamivudine.

Une comparaison des schémas d'administration de l'abacavir et de lalamivudine une fois par jour versus deux fois par jour a été effectuée dansune étude clinique multicentrique randomisée contrôlée, menée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH. 1 206 enfants et adolescentsâgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'étude ARROW (COL105677) etont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction destranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation­Mondiale de la Santé (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants andchildren, 2006).

Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine deux foispar jour, 669 patients éligibles ont été randomisés pour continuer letraitement deux fois par jour ou passer au schéma posologique une fois par jourpendant au moins 96 semaines supplémentaires. Dans cette population,104 pa­tients, pesant au moins 25 kg, ont reçu l'abacavir 600 mg et lalamivudine 300 mg sous forme d’association fixe une fois par jour, avec unedurée médiane d'exposition de 596 jours.

Sur les 669 patients randomisés dans cette étude (âgés de 12 mois à17 ans), la non-infériorité du groupe de traitement par l’abacavir/la­mivudine une fois par jour a été démontrée par rapport au groupe detraitement deux fois par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de –12%) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/mL à lasemaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pourtous les autres seuils testés (< 200 c/mL, < 400 c/mL, <1 000c/mL), les résultats étaient dans les limites de cette borne denon-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour lesposologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effetsignificatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de larandomisation. Les conclusions étayaient la non-infériorité, quelle que soitla méthode d'analyse.

Sur les 104 patients ayant reçu l’association abacavir/lami­vudine, ycompris ceux pesant entre 40 kg et 25 kg, l'efficacité virologique a étésimilaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’association fixe d’abacavir/la­mivudine (FTC) sous forme de comprimés'est avérée bioéquivalente à la lamivudine et l'abacavir administréssé­parément. Ce résultat a été démontré dans une étude croisée en troisbras, comparant chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une doseunique de l'association fixe abacavir/lamivudine (à jeun), l'administration de2 comprimés d'abacavir 300 mg plus 2 comprimés de lamivudine 150 mg (àjeun) et l'administration de l'association fixe FDC avec un repas riche engraisses. Après administration à jeun, l'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques versus temps (ASC) et les concentrations sériquesmaximales (Cmax) de chaque composant n'ont pas mis en évidence de différencesig­nificative en termes d'absorption. De même, l'administration del'association fixe FDC à jeun ou avec un repas n'a pas mis en évidence d'effetcliniquement significatif des aliments. Ces résultats indiquent quel'association fixe FDC peut être prise au cours ou en dehors des repas. Lespropriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sontdécrites ci-après.

Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont bien etrapidement absorbées au niveau des voies digestives. Chez l'adulte, labiodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et delamivudine est respectivement d'environ 83 % et 80 à 85 %. La valeur moyennedu tmax est respectivement d'environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1,0 heurepour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mgd'abacavir, la Cmax moyenne est de 4,26 µg/mL (coefficient de variation, CV =28 %) et l'ASC∞ moyenne est de 11,95 µg.h/mL (CV = 21 %). Aprèsadministration de doses orales répétées de 300 mg de lamivudine une fois parjour pendant sept jours, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre est de2,04 µg/mL (CV = 26 %) et l'ASC24 moyenne est de 8,87 µg.h/mL (CV =21 %).

Après injection intraveineuse d'abacavir et de lamivudine, le volumeapparent de distribution moyen est de respectivement 0,8 L/kg et 1,3 L/kg. Lesétudes de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montréune liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiqueshu­maines (environ 49 %) aux concentrations thérapeutiques. Dans l’intervallede doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinéti­quelinéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36 %). Cela indique un faible risque d'interactions médicamenteuses pardéplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrièrehémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Lesétudes réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC « LCR/plasma» compris entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics deconcentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir(0,08 µg/­mL ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir est administré à la dose de600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale,le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ12 %. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de lalamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéficeclinique n'est pas connue.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 %de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée.Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcooldéshy­drogénase et par des glucuronyl-transférases pour former l'acide5'-carboxylique et le 5'-glucuronide qui représentent environ 66 % de la doseadministrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.

Le métabolisme est une voie mineure d’élimination de la lamivudine. Lalamivudine est éliminée essentiellement par excrétion rénale sous formeinchangée. La possibilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine estfaible en raison du métabolisme hépatique limité (5 à 10 %).

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Aprèsadministration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour),aucune accumulation significative d'abacavir n'est observée. L'élimination del'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion desmétabolites principalement dans les urines. Dans les urines, l'abacavir sousforme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % dela dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ0,32 L/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transporteurs des cations organiques. Des études chez des patientsatteints d’insuffisance rénale ont montré que l'élimination de lalamivudine est altérée en cas de dysfonctionnement rénal. ABACAVIR/LAMI­VUDINEEG n'est pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine< 50 L/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustementspo­sologiques nécessaires (voir rubrique 4.2).

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traitéspar l’abacavir (300 mg, 2 fois par jour) avec une seule dose de 300 mgadministrée avant le temps de prélèvement de 24 heures, la moyennegéométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP à l'étatd'équilibre était de 20,6 heures, alors que dans la même étude la moyennegéométrique de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures.Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH, lesexpositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pourl'abacavir 600 mg une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC24h à l'étatd'équilibre, + 99 % pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour laCrésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour lespatients traités par la lamivudine 300 mg une fois par jour) la demi-vieterminale intracellulaire de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16–19heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudineétait de 5 à 7 heures. Dans une étude croisée menée chez 60 volontaires­sains, les paramètres pharmacocinétiques intracellulaires de la lamivudine-TPétaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre, et Cmax24h à l'étatd'équilibre) ou inférieurs (- 24 % pour la Crésiduelle) à la posologie de300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg delamivudine deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur del'administration de la lamivudine 300 mg et de l'abacavir 600 mg une fois parjour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus,l'efficacité et la sécurité de cette association administrée une fois parjour ont été démontrées dans une étude clinique pivot (CNA30021, voir «Expérience clinique »).

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour l'abacavir etla lamivudine administrés séparément.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lapharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des patients présentantune insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6) recevant unedose unique de 600 mg, la médiane de l’aire sous la courbe était de 24,1(10,4 à 54,8) µg.h/mL. Les résultats ont montré une augmentation moyenne(90%) de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir de respectivemen­t1,89 fois [1,32 ; 2,70] et 1,58 fois [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation­fiable de réduction de la posologie n'est possible chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère en raison de la grande variabilité del'exposition systémique à l’abacavir.

Les données obtenues chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de lalamivudine n'est pas significativement affectée par un dysfonctionne­menthépatique.

Sur la base des données collectées sur abacavir ; abacavir/lami­vudinen’est pas recommandé chez les patients souffrants d’insuffisance hépatiquemodérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudineet l'abacavir administrés séparément. L'abacavir est principalemen­tmétabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administréeéliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique del'abacavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale estsimilaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des étudesmenées avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC)sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale enraison de la diminution de la clairance. ABACAVIR/LAMIVUDINE EG n'est pasrecommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 mL/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustementspo­sologiques nécessaires.

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plusde 65 ans.

Enfants

Chez l'enfant, l'abacavir est rapidement et bien absorbé aprèsadministration des formulations orales. Les études pharmacocinéti­quespédiatriqu­es ont montré que l’administration une fois par jour permettaitd'obtenir une ASC24 équivalente à celle obtenue avec l’administration deuxfois par jour de la même dose quotidienne totale pour les formulations ensolution buvable ou en comprimés.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) a étéinférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans. Toutefois,les études pharmacocinétiques pédiatriques réalisées avec les formulationsen comprimé ont montré que l’administration une fois par jour permettaitd'obtenir une ASC24 équivalente à celle obtenue avec l’administration deuxfois par jour de la même dose quotidienne totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

A l'exception des résultats négatifs d'un test des micronoyaux in vivochez le rat, il n'existe pas de données sur l'effet de l'association­d’abacavir et de lamivudine chez l'animal.

L'abacavir et la lamivudine n’ont pas été mutagènes dans les essais surbactéries, mais, comme les autres analogues nucléosidiques, ils inhibent laréplication cellulaire de l'ADN dans des essais in vitro sur cellules demammifères tel que l’essai sur cellules de lymphome de souris. Les résultatsd'un essai des micronoyaux in vivo chez le rat réalisé avec l'association­d’abacavir et de lamivudine ont été négatifs.

La lamivudine n’a pas été génotoxique in vivo aux doses permettantd'obtenir des concentrations plasmatiques jusqu'à 40 à 50 fois supérieuresà celles qui peuvent être atteintes chez l'homme. L'abacavir présente unfaible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro etin vivo aux concentrations les plus élevées testées.

Le potentiel cancérogène de l'association d’abacavir-lamivudine n'a pasété testé.

La lamivudine n’a pas montré de potentiel cancérogène dans les étudesde cancérogenèse à long terme réalisées chez le rat et la souris. Lesétudes de cancérogenèse réalisées avec l’abacavir administré par voieorale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence destumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées auniveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) chez lesdeux espèces, de la glande thyroïde chez les rats mâles, ainsi que dans lefoie, la vessie, les ganglions lymphatiques et le tissu sous-cutané chez lesfemelles.

La majorité de ces tumeurs a été observée aux doses les plus élevéesd'abacavir de 330 mg/kg/jour chez la souris et de 600 mg/kg/jour chez le rat,à l'exception des tumeurs des glandes préputiales, qui sont survenues à ladose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique à la dose sanseffet nocif observé (DSENO) chez la souris et le rat était équivalente àrespectivement 3 et 7 fois l'exposition systémique chez l'homme au cours dutraitement. Bien que la pertinence clinique de ces observations ne soit pasconnue, ces données semblent indiquer que le bénéfice clinique potentiel estsupérieur au risque cancérogène chez l'homme.

Au cours des études de toxicologie, une augmentation du poids du foie aété observée chez le rat et le singe après l’administration d'abacavir. Lapertinence clinique de ces observations n’est pas connue. Il n’existe pas dedonnées issues d’études cliniques indiquant une hépatotoxicité del'abacavir. De plus, il n’a pas été observé chez l’hommed’auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou d''induction du métabolismed'autres médicaments métabolisés par voie hépatique.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a étéobservée après l’administration d'abacavir pendant deux ans. L'expositionsys­témique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémiqueattendue chez l'homme. La pertinence clinique de cette observation n'est pasconnue.

Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal ontmontré que la lamivudine et l'abacavir traversent le placenta.

La lamivudine n’a pas été tératogène dans les études réalisées chezl'animal. Cependant, des observations ont montré une augmentation de lalétalité embryonnaire précoce chez le lapin à des expositions systémiquesre­lativement faibles et comparables à celle obtenue chez l'homme. Un effetsimilaire n'a pas été observé chez le rat, même à une expositionsys­témique très élevée.

Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal aété observée chez le rat mais pas chez le lapin. Ces observations incluaientune diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu'une augmentationdes malformations squelettiques, une augmentation de la mortalité in uteroprécoce et de la mortinatalité. Au vu de cette toxicité embryonnaire etfœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogènede l'abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir et lalamivudine n'ont pas d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline PH 102, cellulose microcristalline PH 200,carboxymét­hylamidon sodique (type A), povidone K90, stéarate demagnésium.

Pelliculage

Hypromellose 5, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), laque aluminiquejaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes blanches opaques (aluminium-PVC/PE/PVDC).

Flacons en PEHD blanc avec un bouchon de sécurité enfant en plastique (PP)blanc contenant 30 comprimés.

Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés sousplaquettes blanches opaques (aluminium-PVC/PE/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » – BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 599 6 8 : 30 comprimés sous plaquettes(alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 300 599 6 8 : Flacon (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant (PP)de 30 comprimés.

· 34009 300 599 6 8 : Conditionnement multiple de 90 (3 boîtes de 30)comprimés sous plaquettes (aluminium-PVC/PE/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

« Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint. ».

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