ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Abacavir (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....600 mg

Lamivudine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...300 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : laque aluminique de jaune orangé S (E110)(1,415 m­g/comprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe orange, de forme oblongue avec la mention «300 » sur une face et « 600 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l’infectionpar le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, lesadolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage del'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH,quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pasêtre utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH.

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg

La posologie recommandée d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN est d’uncomprimé une fois par jour.

Enfants pesant moins de 25 kg

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être administré aux enfants pesantmoins de 25 kg, car ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est une association fixe nepermettant pas de réduction de la posologie.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est un comprimé d'une association fixe et ne doitpas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique.Chaque substance active (abacavir ou lamivudine) est disponible séparément aucas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie del’une des substances actives est nécessaire. Dans ces deux cas, le médecindevra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de cesmédicaments.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez lespatients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attentionparti­culière devra être portée en raison de modifications liées à l’âge,telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération desparamètres hématologiques.

Insuffisance rénale

L'administration d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN n'est pas recommandée chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, du fait del'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucunedonnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère, par conséquent l'utilisation­d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soitestimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère(score de Child-Pugh de 5–6) devront faire l'objet d'une étroitesurvei­llance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiquesd'a­bacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN chez lesenfants pesant moins de 25 kg n’ont pas été établies.

Les informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne peut être préconisée.

Voie orale.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées àl’abacavir et à la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas demise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’associationA­BACAVIR/LAMIVU­DINE MYLAN.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité autraitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

· Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analoguenuclé­otidique : Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence derésistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et lalamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schémaposologique en une prise par jour.

· Par rapport à d’autres options thérapeutiques, ABACAVIR/LAMI­VUDINEMYLAN pourrait entraîner un risque d’échec virologique supérieur (voirrubrique 5.1).

La tolérance et l’efficacité d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN n’ont pasété établies chez les patients présentant des troubles sous-jacentssignifi­catifs de la fonction hépatique. ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n'est pasrecommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ousévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrued'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par associationd'an­tirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chezces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer deseffets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infectionpar le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informationssup­plémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement del'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produitdes médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitementdu VHB.

Si le traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est interrompu chez despatients co-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à unesurveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de laréplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner uneexacerbation sévère de l'hépatite (voir le Résumé des Caractéristiques duProduit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans letraitement du VHB).

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-fœtale du VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois de traitement par association d’antirétrovi­raux.A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignéespar PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitementinstauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que lamaladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportésdans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs moisaprès l'initiation du traitement.

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dontl’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à unstade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Les patients doivent être informés qu’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN, commetout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH,et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complicationsliées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible.

Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance cliniqueétroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patientsinfectés par le VIH.

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctusdu myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalementdes patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issuesdes essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus dumyocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque.Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelleset des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leursrésultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien decausalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus dumyocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelleaugmen­tation de ce risque n'a été identifié. La prescriptiond’A­BACAVIR/LAMIVU­DINE MYLAN doit s’accompagner de mesures visant àréduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme,hyper­tension et hyperlipidémie).

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicamentcontenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (laque aluminique de jauneorangé S (E110)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN contient de l’abacavir et de la lamivudine. A cetitre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deuxcomposants peuvent se produire avec ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN. Les étudescliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significativeentre l'abacavir et la lamivudine.

L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) etl'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteursde l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourraitmodifier l’exposition à l’abacavir. La lamivudine est excrétée par voierénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines sefait par l’intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT); la co-administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT peutaugmenter l’exposition à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) nejouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui dela lamivudine qui ne sont eux-mêmes pas inducteurs de ce système enzymatique.La lamivudine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. L'abacavir présenteun potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 et aucuneinhibition des enzymes CYP2C9 ou CYP2D6 n’a été observée in vitro. Desétudes in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber lecytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Par conséquent, le risque d'interaction avec lesantirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiquesde la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par lesprincipales enzymes du cytochrome P450 est faible.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être administré avec un autremédicament contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classesétudiées.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changementsig­nificatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chezl'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec l'abacavir ont montré unetoxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais paschez le lapin. Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ontmontré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapinmais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).

Les substances actives d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN peuvent inhiber laréplication cellulaire de l’ADN et l’abacavir s’est révélécarcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinenceclinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir etde la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues deplus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ontmis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtusou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, lesdonnées issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premiertrimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième ettroisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxiquede la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces résultats,et malgré l'absence de donnée concernant l'utilisation­d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN pendant la grossesse, le risque malformatif estpeu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l’hépatite B et traitée par un médicament contenant de lalamivudine tel que ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, la possibilité d'une récidive del'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise enconsidération.

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en périodepost-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternelhumain.

Les données issues de plus de 200 paires „mère/enfant“ traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaitésatteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernantl'in­nocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissonsde moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmissiondu VIH.

Des études réalisées chez l’animal ont montré que ni l'abacavir, ni lalamivudine n'avaient d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effetsd’ABACA­VIR/LAMIVUDINE MYLAN sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profild’effets indésirables d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE MYLAN doivent être pris enconsidération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l’association abacavir/lami­vudinecorrespon­dent aux profils de tolérance connus pour l'abacavir et la lamivudinelorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effetsindésirables, l’étude de causalité n’a pas pu formellement déterminerles responsabilités respectives des substances actives, des nombreuxtraitements concomitants, et de l’infection par le VIH.

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennentfré­quemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruptioncutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de cessymptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit êtresoigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe,de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquelsl'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu êtreexclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicamentscon­tenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavirou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d’organe et parfréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégoriessuivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 à > 1/100),peu fréquent (< 1/100 à > 1/1000), rare (< 1/1000 à > 1/10 000)et très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir sont listés ci-dessous.

Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suiviaprès commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissenten gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réactiond’hyper­sensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruptioncutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certainspatients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.

D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent dessymptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargieet malaises.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans derares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réactiond’hyper­sensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes enquelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère quel’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronosticvital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sontégalement apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir,alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement àl’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ontégalement été observées chez des patients pour lesquels le traitement aété réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptômed’hyper­sensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considéréscomme tolérants l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en uneprise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW(COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine enune ou deux prises journalières (voir rubrique 5.1). Au sein de cettepopulation, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant aumoins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine sous la forme d'uncomprimé d’association fixe une fois par jour. Aucun nouveau problème desécurité n'a été mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant laposologie recommandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapportaux patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucunsymptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aiguà l'abacavir ou à la lamivudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitementsym­ptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étantdialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage,bien que cela n’ait pas été étudié. L’intérêt de la dialysepéritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavirn’est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique, antivirauxpour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétrovi­raux,code ATC : J05AR02.

L’abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurssé­lectifs de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Auniveau intracellulaire, l’abacavir et la lamivudine sont métaboliséssé­quentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. Lalamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active,triphos­phatée de l’abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurscom­pétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principaleactivité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de leur formemonophosphatée à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsil’élongation de la chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates del’abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significative­mentmoins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine etles autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine etzidovudine). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec desinhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine,em­tricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou desinhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagonistesur l’activité antivirale de l’abacavir.

Activité antivirale in vitro

L’abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur laréplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans uncertain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires Ttransformées, les lignées dérivées de monocytes/macrop­hages et lescultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et demonocytes/ma­crophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoirun effet sur la réplication virale de 50 % (CE50) ou une concentrationin­hibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et decellule hôte.

Pour l’abacavir, la CE50 moyenne sur les souches de laboratoire deVIH-1IIIB et VIH-1HXB2 étaient comprises entre 1,4 et 5,8 μM. Les valeursmédianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 delaboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 μM. La CE50 moyenne sur lessouches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) étaient comprises entre 1,57 et7,5 μM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 μM pour la lamivudine.

Les CE50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M duVIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 μM, entre 0,022 et 1,21 μMpour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 μM pour les isolats de VIH-2. Pourla lamivudine, les CE50 dans les cellules mononucléaires du sang périphériqueétaient comprises entre 0,001 et 0,170 μM pour les sous-types (A-G) duVIH-1, entre 0,030 et 0,160 μM pour le Groupe O et entre 0,002 et0,120 μM pour les isolats de VIH-2.

Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de touttraitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à unerésistance ont été testés en utilisant, soit le test Antivirogram™ deVirco (n=92, étude COL40263), soit le test PhenoSense™ de Monogram Bioscience(n=138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE50respectivement de 0,912 μM (intervalle de 0,493 à 5,017 μM) et de1,26 μM (intervalle de 0,72 à 1,91 μM) pour l’abacavir, et des valeursmédianes de CE50 respectivement de 0,429 μM (intervalle de 0,200 à2,007 μM) et de 2,38 μM (1,37 à 3,68 μM) pour la lamivudine.

Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur desisolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du GroupeM du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré quel’ensemble des virus étaient totalement sensibles à la fois à l’abacaviret à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant lessous-types A et A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ainsi que les formes recombinantes­circulantes (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) et une forme inter sous-type recombinantecom­plexe_cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant lessous-types G (n=14) et CRF_AG (n=4) en provenance du Nigeria et une troisièmeétude portant sur six isolats (CRF_AG n=4, A n=1 et indéterminé n=1) enprovenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ouCRF_AC, n=13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sontrévélés sensibles à l’abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et àla lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l’exception de deuxisolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l’abacavir.L’ac­tivité de la lamivudine a été testée sur des isolats du GroupeO issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélésfortement sensibles.

L’activité antivirale de l’association de l’abacavir et de lalamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats desous-type non B et des isolats de VIH-2, et s’est révélée équivalente àcelle observée avec les isolats de sous-type B.

Résistance

Résistance in vivo

Des isolats de VIH-1 résistants à l’abacavir ont été sélectionnés invitro parmi des souches sauvages de VIH-1 (HXB2) et étaient associés à desmodifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de latranscriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La mutation M184Vs’est produite en premier et a conduit à une augmentation de deux fois de laCI50. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantesde médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de latranscriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de latranscriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variationde la sensibilité à l’abacavir de 7–8 fois et les combinaisons de troismutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilitésu­périeure à 8 fois. La mutation M184V a également été sélectionnée lorsd’un passage en culture d’un isolat clinique RTMC résistant à lazidovudine.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de lamutation M184I ou, plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actifde la transcriptase inverse virale. Le passage en culture du VIH-1 (HXB2) enprésence de concentrations croissantes de 3TC entraîne l'apparition de virushautement résistants à la lamivudine (> 100 à > 500 fois) et lamutation de la transcriptase inverse M184I ou V est rapidement sélectionnée.La CI50 pour le virus HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 μM, alors quela CI50 pour HXB2 contenant la mutation M184V est > 100 à 500 μM.

Traitement antiviral en fonction de la résistancegéno­typique/phéno­typique

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)

Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par leVIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart despatients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant del'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutationémergente liée à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de lamutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection desmutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection desmutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voirtableau ci-dessous). L'introduction de la zidovudine dans le traitementanti­rétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection desmutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sanszidovudine : 15/192, 8 %).

1. Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques nonconfirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de lathymidine (TAMs).

Des TAMs peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidinesont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, ila été montré que les TAMs n'étaient pas sélectionnées avec des traitementscon­tenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaientsélecti­onnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine,analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités parantirétroviraux)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par leVIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférantainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitrosuggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral,mal­gré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir uneactivité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction dela capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observationsn'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont trèslimitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas,l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférable aumaintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite dutraitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devraêtre envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'estdisponible.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir aété démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplicationvirale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités etrésistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir étaitajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutationM184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutationM41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N.La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peufréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique surla valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de lacharge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et dunombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montréune réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associéesà une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus,l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée auxmutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance àl'abacavir.

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de lamutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir,ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAMs. Une résistancephé­notypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184Iest limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovirmain­tiennent leurs activités antirétrovirales sur de tels variants duVIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R induit unerésistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et lalamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V induit unerésistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation Y115F induit une résistancecroisée entre l’abacavir et la lamivudine. Des algorithmesd’in­terprétation de la résistance génotypique aux médicaments et des testsde sensibilité ont permis de définir des seuils cliniques de diminution del’activité de l’abacavir et de la lamivudine, ce qui permet de prévoir lasensibilité, la sensibilité partielle ou la résistance, sur la base, soit dela mesure directe de la sensibilité, soit du calcul de la résistancephé­notypique du VIH-1 à partir du génotype viral. Les algorithmes derésistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisationap­propriée de l'abacavir et de la lamivudine.

Les résistances croisées entre l’abacavir ou la lamivudine et lesantirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peuprobables.

L’expérience clinique acquise avec l’association abacavir/lamivudine enune prise par jour est principalement issue de quatre études réalisées chezdes sujets non pré-traités, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 etCNA109586 (étude ASSERT), et deux études chez des sujets pré-traités,CAL30001 et ESS30008.

Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

L'association abacavir / lamivudine en une prise journalière a fait l'objetd'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021)réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH,n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupartasympto­matiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afinde recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mgd'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine unefois par jour et 600 mg d'éfavirenz une fois par jour. Les résultats de cetteétude sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-après.

Réponse virologique à la semaine 48 dans l’étude CNA30021 en fonctiondu taux d’ARN du VIH-1 et du taux de CD4 à l’inclusion chez des patientsnaïfs de traitement antirétroviral (analyse selon l’algorithme TLOVR* dansla population exposée ITT-e)

* TLOVR (Time to Loss of Virologic Response) : délai de perte de la réponsevirologique

Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémasposologiques d’abacavir (estimation ponctuelle de la différence entre lestraitements : –1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent deconclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence neserait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique „deux fois /jour“. Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure àla non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma endeux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale >50 copies/mL) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement„une fois / jour“ et „deux fois / jour“ (respectivement 10 % et 8 %).Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique aété réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutationsassociées aux INTI a été observée dans le groupe „abacavir une fois /jour“ par rapport au groupe „abacavir deux fois / jour“. Cependant, lesdonnées limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer deconclusion définitive.

Les données obtenues au cours des études comparatives avec l’associationa­bacavir/lamivu­dine, à savoir HEAT, ACTG5202 et ASSERT, sontcontradic­toires :

L’étude EPZ104057 (HEAT) était une étude randomisée, multicentrique, endouble aveugle, versus placebo, d’une durée de 96 semaines, dontl’objectif primaire était l’évaluation de l’efficacité del’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport àl’association ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacuneadministrée une fois par jour avec lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg)chez des patients adultes infectés par le VIH, et n’ayant jamais reçu detraitement antirétroviral. L’analyse principale de l’efficacité a étéréalisée à la semaine 48 avec une poursuite de l’étude jusqu’à lasemaine 96 et a démontré une non-infériorité. Les résultats sontprésentés ci-dessous :

Réponse virologique basée sur le taux d’ARN Plasmatique VIH-1 <50 copies/mL

Population exposée-ITT H=F Switch inclus

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes detraitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à lasemaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : –6,63 ; 7,40).

L’étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative,ran­domisée évaluant abacavir/lamivudine ou emtricitabine/té­nofovir,adminis­trés en double aveugle, en association avec éfavirenz ouatazanavir/ri­tonavir, administrés en ouvert, chez des patients infectés parle VIH et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les patients ontété stratifiés lors de l’inclusion selon leur taux d’ARNVIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et ≥ 100 000 copies/mL.

Une analyse intermédiaire de l’étude ACTG5202 a montré quel’association abacavir/lamivudine était associée à un risquestatisti­quement plus élevé d’échec virologique en comparaison avecl’association emtricitabine/té­nofovir (échec défini comme une chargevirale > 1 000 copies/mL à la semaine 16 ou après la semaine16 et avantla semaine 24, ou défini comme une charge virale > 200 copies/mL à lasemaine 24 ou ultérieurement) chez les sujets avec une charge virale àl’inclusion ≥ 100 000 copies/mL (hazard ratio estimé : 2,33 ; IC 95 % :1,46 ; 3,72 , p=0,0003). Le comité de surveillance des données de tolérance(DSMB) a recommandé d’envisager un changement de prise en chargethérapeutique pour tous les sujets de la strate avec une charge viraleélevée, en raison des différences d’efficacité observées. Les sujets dela strate avec une charge virale basse sont restés dans l’étude, et ontpoursuivi leur traitement en aveugle.

L’analyse des données pour les sujets de la strate avec une charge viralebasse n’a pas mis en évidence de différence notable entre l’associationa­bacavir/lamivu­dine et l’association emtricitabine/té­nofovir en termes deproportion de patients sans échec virologique à la semaine 96.

Les résultats sont présentés ci-dessous :

– 88,3 % avec ABC/3TC vs 90,3 % avec TDF/FTC correspondant à unedifférence de –2,0 %

(IC 95 % : – 7,5 % ; 3,4 %) quand le 3ème médicament associé étaitatazanavir/ri­tonavir,

– 87,4 % avec ABC/3TC vs 89, 2 % avec TDF/FTC correspondant à unedifférence de –1,8 %

(IC 95 % : – 7,5 % ; 3,9 %) quand le 3ème médicament étaitéfavirenz.

L’étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte,randomisée avec l’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg)ou l’association ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacuneadministrée une fois par jour en association avec éfavirenz (EFV, 600 mg)chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral,non porteurs du gène HLA-B*5701, infectés par le VIH-1. Les résultatsviro­logiques sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique à la semaine 48 : TLOVR dans la population exposée-ITT< 50 copies/mL

A la semaine 48, il a été observé une moins bonne réponse virologiquepour l’association ABC/3TC en comparaison à l’association TDF/FTC(estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC95 % : 2,2 ; 21,1).

Patients prétraités par antirétroviraux

Des données issues de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontréque, chez les patients pré- traités par antirétroviraux, l’efficacitévi­rologique obtenue avec l’association abacavir/lamivudine en une prise parjour était similaire à celle obtenue avec 300 mg d’abacavir deux fois parjour associés à 300 mg de lamivudine une fois par jour ou 150 mg deux foispar jour.

Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique,ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit parl’association abacavir/lamivudine en une prise par jour, soit par 300 mgd'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dansles deux cas en association avec du ténofovir et un IP ou un INNTI.

Des réductions similaires de l’ARN-VIH-1 mesurées par l’évolution del’aire moyenne sous la courbe ont été observées, indiquant lanon-infériorité du groupe abacavir/lamivudine par rapport au groupe abacavir +lamivudine deux fois par jour (AAUCMB, respectivement – 1,65 log10 copies/mLvs – 1,83 log10 copies/mL [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). La proportion depatients avec une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL (50 % vs 47 %)et < 400 copies/mL (54 % vs 57 %) à la semaine 48 est égalementsimilaire dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT).Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car lespatients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avecun déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale àl'inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous untraitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg delamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou unINNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou dechanger pour abacavir/lamivudine associé à un IP ou un INNTI, pendant48 semaines. Les résultats à la semaine 48 ont indiqué que, sur la base despourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL,le groupe abacavir/lamivudine est associé à une réponse virologique similaire(non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir +lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).

Le titulaire de l’AMM n’a pas établi de score de sensibilitégé­notypique (GSS) pour l’association abacavir/lami­vudine. Le pourcentage depatients pré-traités dans l’étude CAL30001 avec une charge virale (ARN VIH)< 50 copies/mL à la semaine 48 est présenté sous forme de tableau enfonction du score de sensibilité génotypique au traitement de fond optimisé(TFO). L’impact sur la réponse virologique des mutations majeures associéesà une résistance à l’abacavir ou à la lamivudine (définies par l’IASUSA), ainsi que le nombre de mutations associées à une résistance àplusieurs INTI à l’inclusion, ont également été évalués. Le GSS a étéobtenu à partir des rapports du test Monogram en attribuant aux virus sensiblesles valeurs « 1 à 4 » selon le nombre de médicaments inclus dans letraitement, et aux virus présentant une sensibilité réduite, la valeur «0 ». Les scores de sensibilité génotypique n’ont pas été obtenus pourtous les patients à l’inclusion. Le pourcentage de patients présentant desscores GSS < 2 ou ≥ 2 et dont la charge virale était < 50 copies/mLà la semaine 48 a été similaire dans les groupes abacavir une fois par jouret abacavir deux fois par jour dans l’étude CAL30001.

Pourcentage de patients dans l’étude CAL30001 avec une CV <50 copies/mL à la Semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique auTFO et le nombre de mutations à l’inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” pourl’abacavir ou la lamivudine et mutations associées à une résistance àplusieurs INTI

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021, conduites chez des patientsnaïfs, les données génotypiques n’ont été obtenues que pour unsous-groupe de patients lors de la sélection ou de l’inclusion, ainsi quepour les patients remplissant les critères d’échec virologique. Les donnéespartielles disponibles pour le sous-groupe de patients de l’étude CNA30021sont présentées dans le tableau ci-dessous mais doivent être interprétéesavec prudence. Les scores de sensibilité au médicament ont été attribuéspour le génotype viral de chaque patient en utilisant l’algorithme ANRS2009 de résistance génotypique du VIH-1 au médicament. Chaque médicamentauquel le virus a été sensible a reçu un score de 1 et les médicaments pourlesquels l’algorithme ANRS prévoyait une résistance ont reçu la valeur «0 ».

Pourcentage de patients dans l’étude CNA30021 avec une CV <50 copies/mLà la Semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et lenombre de mutations à l’inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” (Décembre 2009)pour l’abacavir ou la lamivudine

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et delamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dansune étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgésde 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ontété traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranchesde poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de laSanté („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006“).

Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deuxprises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit,de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schémaposologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients, pesant au moins25 kg, ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine sous forme d'uncomprimé sous forme d’association fixe une fois par jour, avec une duréemédiane d'exposition de 596 jours

Parmi les 669 patients randomisés dans cette étude (âgés de 12 mois à17 ans), la non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prisejournalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises parjour (borne de non-infériorité pré-définie de –12 %) pour le critèreprincipal d'évaluation : charge virale < 80 c/mL à la semaine 48, ainsiqu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autresseuils testés (< 200c/mL, < 400c/mL, < 1000c/mL), les résultatsétaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les testsd'hétéro­généité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prisespar jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge oude la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaientla non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Parmi les 104 patients ayant reçu l’association abacavir/lami­vudine, ycompris ceux pesant entre 40 kg et 25 kg, l’efficacité virologique a étésimilaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le comprimé associant abacavir / lamivudine s'est avéré bioéquivalent àla lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat estsupporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, en crossover,com­parant, chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une doseunique de l'association fixe abacavir / lamivudine (sujets à jeun),l'adminis­tration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration del'association fixe abacavir / lamivudine lors d'un repas riche en graisses.A jeun, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et lesconcentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis enévidence aucune différence significative en terme d'absorption. De même,l'adminis­tration de l'association fixe abacavir / lamivudine à jeun ou avecprise de nourriture n'a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatifde la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixeabacavir / lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Lespropriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sontdécrites ci-après.

Après administration orale, l’abacavir et la lamivudine sont bien etrapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte,la biodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir et delamivudine est respectivement d’environ 83 % et 80 à 85 %. La valeurmoyenne du tmax est respectivement d’environ 1,5 heure pour l'abacavir et1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 μg/mL(Co­efficient de Variation CV = 28 %) et la valeur moyenne de l’ASC ∞ de11,95 μg.h/mL (CV = 21 %). Après administration de doses orales multiples de300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeurplasmatique moyenne de la Cmax à l’état d’équilibre est de 2,04 μg/mL(CV = 26 %) et la valeur moyenne de l’ASC 24 de 8,87 μg.h/mL (CV =21 %).

Après injection intraveineuse d’abacavir et de lamivudine, le volumeapparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 g et 1,3 L/kg. Lesétudes de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montréune liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiqueshu­maines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir.Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinéti­quelinéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36 %). Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses pardéplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrièrehémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Lesétudes réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir“ LCR/plasma ” entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics deconcentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir(0,08 μg/­mL ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à uneposologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures aprèsadministration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lalamivudine est d’environ 12 %. La relation entre l’importance réelle de lapénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et unquelconque bénéfice clinique n’est pas connue.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous formeinchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé parl’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à laformation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué quireprésentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sontexcrétés dans les urines.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée parexcrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interaction­smétaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’unmétabolisme hépatique limité (5–10 %).

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Aprèsadministration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour),aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée.L’éli­mination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivid’une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveauurinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolitesre­présentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminédans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ontmontré que l’élimination de la lamivudine était altérée en casd’atteinte de la fonction rénale. L’association abacavir/lamivudine n'estpas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 mL/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustementspo­sologiques nécessaires (voir rubrique 4.2).

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traitéspar abacavir (300 mg, 2 fois / jour) avec une seule dose d’abacavir 300 mgadministrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de lamoyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TPétait à l’état d’équilibre de 20,6 heures, alors que dans la mêmeétude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique del’abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en crossover réalisée chez27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires ducarbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir unefois par jour (+ 32 % pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour laCmax24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la Crésiduelle) comparé à laposologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par lalamivudine (300 mg, une fois / jour), la demi-vie intracellulaire terminale dela lamivudine-TP était prolongée jusqu’à 16–19 heures, alors que lavaleur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à7 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains,les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaientsimilaires (ASC24h à l'état d'équilibre, et Cmax24h à l'état d'équilibre)ou inférieurs (- 24 % pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg delamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudinedeux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur del’utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l’abacavir (600 mg)administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par leVIH. De plus, l’efficacité et la sécurité d'emploi de cette associationad­ministrée une fois par jour a été démontrée dans une étude cliniquepivot (CNA30021, voir rubrique „Expérience clinique“).

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et lalamivudine utilisés séparément.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lapharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6) recevant unedose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de24,1 (10,4 à 54,8) μg.h/mL. Les résultats ont montré que l’ASC et lademi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90 %)augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ;2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n’estpossible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raisonde la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en abacavir.

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudinen’est pas significativement affectée par une altération de la fonctionhépatique.

Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, l’associationa­bacavir/lamivu­dine n'est pas recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudineet l'abacavir administrés séparément. L’abacavir est principalemen­tmétabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administréeexcrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique del’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale estsimilaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des étudesavec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sontaugmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'unediminution de la clairance. L’association abacavir/lamivudine n'est pasrecommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 mL%in, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiquesné­cessaires.

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients deplus de 65 ans.

Enfants

Chez l’enfant, l'abacavir est rapidement et bien absorbé aprèsadministration des formulations orales. Les études de pharmacocinéti­queréalisées en pédiatrie ont montré que la posologie en une prise journalièreunique permettait d'obtenir une ASC0–24 équivalente à celle obtenue avec uneposologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière,qu'elle soit administrée sous forme de solution buvable ou de comprimés.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) s'estmontrée inférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans.Toutefois, les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec laforme comprimé ont montré que la posologie en une prise journalière uniquepermettait d'obtenir une ASC0–24 équivalente à celle obtenue avec uneposologie en deux prises journalières pour une même dose totalejournalière.

5.3. Données de sécurité préclinique

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réaliséin vivo chez le rat, il n'existe pas de donnée disponible sur l'effet del'association abacavir / lamivudine chez l'animal.

L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans lestests bactériologiques, mais, comme d’autres analogues nucléosidiques, ontmontré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des testsde cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test dulymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivochez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérésnégatifs.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettantd'obtenir des concentrations plasmatiques jusqu’à 40–50 fois supérieuresà celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. L’abacavir présente unfaible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois invitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène de l’association abacavir-lamivudine n’a pasété testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez lerat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentielcarci­nogène n’a été mis en évidence. Les études de carcinogénici­téaprès administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ontmontré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Lestumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales(mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïdedes rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglionslympha­tiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacaviradmi­nistrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat),à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à unedose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique réalisée à ladose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement3 et 7 fois l'exposition observée chez l’Homme au cours du traitement. Bienque la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces donnéessuggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur lerisque carcinogène chez l’Homme.

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie aété observée chez le rat et le singe après administration d’abacavir. Lapertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essaiscliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise enévidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir oul’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveauhépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a étéobservée après administration d’abacavir pendant deux ans. L’expositionsys­témique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémiqueattendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pasconnue.

Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l'animal ontmontré que la lamivudine et l'abacavir traversaient le placenta.

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réaliséeschez l’animal avec la lamivudine.

Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalitéembry­onnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémiquerela­tivement faible et comparable à celle obtenue chez l’Homme. Un effetsimilaire n’a pas été observé chez le rat, même après une expositionsys­témique très élevée.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal aété observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observationsin­cluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu’uneaugmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts inutero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale,aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène del’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir et lalamivudine n’ont pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles oufemelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, oxyde de fer jaune(E172), stéarate de magnésium.

OPADRY Orange YS-1–13065A : hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 400, polysorbate 80, laque aluminique de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes blanches opaques (PVC/Aclar/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 allee des parcs

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 834 5 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

Liste I.

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