ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Abacavir (sous forme de sulfate).....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......600 mg

Lamivudine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...300 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, de forme oblongue, mesurantenviron 20 × 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé est indiquédans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéfici­enceHumaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins25 kg (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l’abacavir, le dépistage del’allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par leVIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L’abacavir nedoit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèleHLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH.

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg :

La posologie recommandée d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg,comprimé pelliculé est d’un comprimé une fois par jour.

Enfants pesant moins de 25 kg :

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé ne doit pasêtre administré aux enfants pesant moins de 25 kg, car il s’agit d’uneassociation fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé est uncomprimé d’une association fixe et ne doit pas être prescrit chez lespatients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active(abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruptiondu traitement ou un ajustement de la posologie de l’une des substances activesest nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumédes Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Sujets âgés :

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez lespatients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attentionparti­culière devra être portée en raison de modifications liées à l’âge,telles qu’une diminution de la fonction rénale et une altération desparamètres hématologiques.

Insuffisance rénale :

L’administration de l’association abacavir/lamivudine n’est pasrecommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant,l'ex­position à la lamivudine est significativement augmentée chez les patientsayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucunedonnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère, par conséquent l’utilisation del’association abacavir/lamivudine n’est pas recommandée, à moins qu’ellene soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère (score de Child-Pugh de 5–6) devront faire l’objet d’une étroitesurvei­llance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiquesd’a­bacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association abacavir/lamivudine chezles enfants pesant moins de 25 kg n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Voie orale.

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé peut êtrepris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées àl’abacavir et à la lamivudine sont décrites dans cette rubrique. Il n’y apas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique àl’association abacavir/lami­vudine.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission parvoie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruptioncutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane.Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ;certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dansde rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises encharge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavirest élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, desréactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez despatients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent êtrerespectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant dedébuter le traitement.

· Un traitement par abacavir/lamivudine ne doit jamais être débuté chezles patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant unstatut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réactiond’hyper­sensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédentcontenant de l’abacavir (par exemple Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq).

· Le traitement par abacavir/lamivudine doit être immédiatement interrompusi une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même en l’absence del’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement parabacavir/la­mivudine après l’apparition d’une réactiond’hyper­sensibilité peut entraîner une réaction menaçant lepronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine lié à unesuspicion de réaction d’hypersensibilité, ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA600 mg/300 mg, comprimé pelliculé ou tout autre médicament contenant del’abacavir (par exemple. Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamaisêtre réintroduit.

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après unesuspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir peut entraîner uneréapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive estgénéralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner unehypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d’éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patientsayant présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité, de restituerles comprimés restants d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg,comprimé pelliculé.

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été biencaractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi aprèscommerci­alisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des sixpremières semaines de traitement par l’abacavir (le délai médian desurvenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à toutmoment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavircomporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes etsymptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité àl’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certainseffets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires etgastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreurdiagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire(pne­umonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à ces réactions d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Cessymptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement parl’abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui ont arrêté un traitement parl’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réactiond’hyper­sensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeule pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement parl’abacavir (voir rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables»). La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuéedans un environnement où une assistance médicale est rapidementacces­sible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité autraitement par la lamivudine ou l’abacavir est incertaine.

Risque d’échec virologique

· Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analoguenuclé­otidique : des taux élevés d’échec virologique et d’émergence derésistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l’abacavir et lalamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil selon un schémaposologique en une prise par jour.

· Par rapport à d’autres options thérapeutiques, l’associationa­bacavir/lamivu­dine pourrait entraîner un risque d’échec virologiquesu­périeur (voir rubrique 5.1).

Atteinte hépatique

La tolérance et l’efficacité de l’abacavir/la­mivudine n’ont pasété établies chez les patients présentant des troubles sous-jacentssignifi­catifs de la fonction hépatique. L’association abacavir/lami­vudinen’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrued’anomalies de la fonction hépatique au cours d’un traitement parassociation d’antirétroviraux et doivent faire l’objet d’une surveillanceap­propriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée del’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devraêtre envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer deseffets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite Bou C, veuillez consulter aussi le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) de ces médicaments.

Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l’infectionpar le VIH et par le virus de l’hépatite B (VHB), des informationssup­plémentaires sur l’utilisation de la lamivudine dans le traitement del’hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques duProduit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans letraitement du VHB.

Si le traitement par l’abacavir/la­mivudine est interrompu chez despatients co-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à unesurveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de laréplication du VHB, l’interruption de la lamivudine pouvant entraîner uneexacerbation sévère de l’hépatite (voir le Résumé des Caractéristiquesdu Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans letraitement du VHB).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une expositionin utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques : il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques.

Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quantà l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dansla prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.

De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou des premiers mois de traitement par associationd’an­tirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : lesrétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminéeset/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souventappelé PCP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitementinstauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que lamaladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportésdans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs moisaprès l’initiation du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dontl’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à unstade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs articulaires etdes arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour semouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que l’abacavir/la­mivudine, commetout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH,et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complicationsliées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible. Aussi, lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par unmédecin expérimenté dans la prise en charge de ces maladies associéesau VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l’infarctusdu myocarde et la prise d’abacavir. Les sujets étudiés étaientprinci­palement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Lesdonnées issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limitéd’infarctus du myocarde et ne permettent pas d’exclure une légèreaugmentation de ce risque. Dans l’ensemble, les données disponibles, issuesdes cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manquede cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer nide réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risqued’infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquantune éventuelle augmentation de ce risque n’a été identifié. Laprescription de l’abacavir/la­mivudine doit s’accompagner de mesures visantà réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple tabagisme,hyper­tension et hyperlipidémie).

Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée

Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et49 mL/min et qui reçoivent abacavir/lamivudine peuvent avoir une exposition àla lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayantune clairance de la créatinine ≥50 mL/min. Il n'existe pas de données desécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant abacavir/lami­vudineaux composants individuels chez des patients présentant une clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de dosede lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en associationavec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaientassociées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie etanémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie ontété rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autresévénements indésirables liés à la lamivudine (tels que des troublesgastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.

Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre30 et 49 mL/min et qui reçoivent abacavir/lamivudine doivent êtresurveillés afin de rechercher les événements indésirables liés à lalamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition oud'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique dela lamivudine, conformément à l’information produit de la lamivudine, estindiquée, qui ne peut être obtenue avec abacavir/lami­vudine.Abacavir/la­mivudine doit être arrêté et les composants individuels doiventêtre utilisés pour établir le schéma thérapeutique.

Interactions médicamenteuses

L’abacavir/la­mivudine ne doit pas être pris avec un autre médicamentcontenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L’association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé contient del’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuse­sobservées pour chacun des deux composants peuvent se produire avecABACAVIR/LA­MIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé. Les étudescliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interaction cliniquementsig­nificative entre l’abacavir et la lamivudine.

L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) etl’alcool déshydrogénase ; la coadministration d’inducteurs oud’inhibiteurs de l’UGT ou de composés éliminés via l’alcooldéshy­drogénase pourrait modifier l’exposition à l’abacavir. La lamivudineest excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de lalamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire du système detransport cationique organique (organic cation transporters, OCT) ; laco-administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT peutaugmenter l’exposition à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) nejouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui dela lamivudine qui ne sont eux-mêmes pas inducteurs de ce système enzymatique.La lamivudine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. L'abacavir présenteun potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 et aucuneinhibition des enzymes CYP2C9 ou CYP2D6 n’a été observée in vitro. Desétudes in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber lecytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Par conséquent, le risque d’interaction avecles antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues nonnucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicamentsmé­tabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

L’abacavir/la­mivudine ne doit pas être administrée avec un autremédicament contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4). La liste ci-dessous,bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓ = diminution ; ↔ = pas dechangement significatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration enfonction du temps ; Cmax = concentration maximale observée ; CL/F = clairanceorale apparente

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl’infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduirele risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi quel’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmesenceintes.

Les études effectuées chez l’animal avec l’abacavir ont montré unetoxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais paschez le lapin. Les études effectuées chez l’animal avec la lamivudine ontmontré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapinmais pas chez le rat (voir rubrique 5.3). Les substances activesd’ABACA­VIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé peuventinhiber la réplication cellulaire de l’ADN et l’abacavir s’est révélécarcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinenceclinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l’abacaviret de la lamivudine a été démontré dans l’espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l’abacavir, les données issues deplus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestresn’ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l’abacavir surle fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par lalamivudine, les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendantle premier trimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant lesdeuxième et troisième trimestres n’ont mis en évidence aucun effetmalformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né.Compte-tenu de ces résultats, et bien qu’il n’existe pas de donnéesconcernant l’utilisation de l’abacavir/la­mivudine pendant la grossesse, lerisque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Dans le cas d’une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l’hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudinetel que ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé, lapossibilité d’une récidive de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudinedevra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en périodepost-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes. L’abacavir est également excrété dans le lait maternelhumain.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu’à être indétectables lorsque les nourrissonsallaités atteignent l’âge de 24 semaines. Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant l’innocuité de l’abacavir et de la lamivudine administrés àdes nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmissiondu VIH.

Les études effectuées chez l’animal ont montré que ni l’abacavir, nila lamivudine n’avaient d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets del’abacavir/la­mivudine sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d’effetsindési­rables de l’abacavir/la­mivudine doivent être pris en considération­lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l’abacavir/la­mivudinecorres­pondent aux profils de tolérance connus pour l’abacavir et lalamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart deces effets indésirables, l’étude de causalité n’a pas pu formellementdé­terminer les responsabilités respectives des substances actives, desnombreux traitements concomitants, et de l’infection par le VIH.

La plupart des effets indésirables listés dans le tableau ci-aprèssurviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre,léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réactiond’hyper­sensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patientsprésentant un de ces symptômes, la présence d’une réactiond’hyper­sensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4).Des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou denécrolyse épidermique toxique, pour lesquels l’hypothèse d’une réactiond’hyper­sensibilité à l’abacavir n’a pu être exclue, ont été trèsrarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l’abacavirdoivent être définitivement arrêtés.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés àl’abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d’organeet par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégoriessuivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peufréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000).

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir sont listés cidessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours desessais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effetsindésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant uneréaction d’hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réactiond’hyper­sensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruptioncutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certainspatients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent dessymptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargieet malaises.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée(habitu­ellement maculopapuleuse ou urticarienne)

Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleursabdomi­nales, ulcérations buccales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, toux, mauxde gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisanceres­piratoire

Effets divers Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopat­hie,hypotensi­on artérielle, conjonctivite, anaphylaxie

Affections du système nerveux/Affections psychiatriques Céphalées,pares­thésie

Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie

Affections hépatobiliaires Perturbations du bilan hépatique, hépatite,insuf­fisance hépatique

Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgie, rarementrhabdo­myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Affections du rein et des voies urinaires Elévation de la créatinine,in­suffisance ré­nale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans derares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réactiond’hyper­sensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes enquelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère quel’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronosticvital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sontégalement apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir,alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement àl’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ontégalement été observées chez des patients pour lesquels le traitement aété réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptômed’hyper­sensibilité (c’estàdire des patients précédemment considéréscomme tolérants à l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections autoimmunes (telle que la maladie de Basedow l’hépatiteauto-immune)) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévènements peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d’étayer le schéma posologique enune prise journalière unique chez l’enfant proviennent de l’étude ARROW(COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu de l’abacavir et de la lamivudineen une ou deux prises journalières (voir rubrique 5.1). Au sein de cettepopulation, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant aumoins 25 kg ont reçu de l’abacavir et de la lamivudine une fois par jour.Aucun nouveau problème de sécurité n’a été mis en évidence chez lessujets pédiatriques recevant la posologie recommandée, que ce soit en une oudeux prises par jour, par rapport aux patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A l’exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucunsymptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aiguà l’abacavir ou à la lamivudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitementsym­ptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étantdialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage,bien que cela n’ait pas été étudié. L’intérêt de la dialysepéritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavirn’est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique, antivirauxpour le traitement des infections par le VIH, associations d’antirétrovi­raux,code ATC : J05AR02.

L’abacavir et la lamivudine sont des analogues nucléosidiques inhibiteursde la transcriptase inverse (INTIs) et de puissants inhibiteurs sélectifs de laréplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Au niveauintrace­llulaire, l’abacavir et la lamivudine sont métaboliséssé­quentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs.

La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active,triphos­phatée de l’abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurscom­pétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principaleactivité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de leur formemonophosphatée à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsil’élongation de la chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates del’abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significative­mentmoins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine etles autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine etzidovudine). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec desINTI (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), desinhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)(névira­pine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eud’effet antagoniste sur l’activité antivirale de l’abacavir.

L’abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur laréplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans uncertain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires Ttransformées, les lignées dérivées de monocytes/macrop­hages et lescultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et demonocytes/ma­crophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoirun effet sur la réplication virale de 50 % (CE50) ou une concentrationin­hibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et decellule hôte.

Pour l’abacavir, la CE50 moyenne sur les souches de laboratoire deVIH-1IIIB et VIH-1HXB2 étaient comprises entre 1,4 et 5,8 μM. Les valeursmédianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 delaboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 μM. La CE50 moyenne sur lessouches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) étaient comprises entre 1,57 et7,5 μM pour l’abacavir et entre 0,16 et 0,51 μM pour la lamivudine.

Les CE50 de l’abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M duVIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 μM, entre 0,022 et 1,21 μMpour le groupe O, et entre 0,024 et 0,49 μM pour les isolats de VIH-2. Pourla lamivudine, les CE50 dans les cellules mononucléaires du sang périphériqueétaient comprises entre 0,001 et 0,170 μM pour les sous-types (A-G) duVIH-1, entre 0,030 et 0,160 μM pour le groupe O, et entre 0,002 et0,120 μM pour les isolats de VIH-2.

Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de touttraitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à unerésistance ont été testés en utilisant, soit le test Antivirogram™ deVirco (n = 92, étude COL40263), soit le test PhenoSense™ de MonogramBioscience (n = 138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeursmédianes de CE50 respectivement de 0,912 μM (intervalle de 0,493 à5,017 μM) et de 1,26 μM (intervalle de 0,72 à 1,91 μM) pourl’abacavir, et des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,429 μM(intervalle de 0,200 à 2,007 μM) et de 2,38 μM (1,37 à 3,68 μM) pourla lamivudine.

Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur desisolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du groupeM du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré quel’ensemble des virus étaient totalement sensibles à la fois à l’abacaviret à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant lessous-types A et A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) ainsi que les formesrecombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) AD (n = 9), CD (n= 1) et une forme inter sous-type recombinante complexe_cpx (n = 1), une secondeétude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n = 14) et CRF_AG (n =4) en provenance du Nigeria et une troisième étude portant sur six isolats(CRF_AG n = 4, A n = 1 et indéterminé n = 1) en provenance d’Abidjan(Côte d’Ivoire).

Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n = 12 ; CRF02_AG, n = 12 ; et sous-type C ouCRF_AC, n = 13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, sesont révélés sensibles à l’abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois)et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3,0 fois), à l’exception dedeux isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pourl’abacavir. L’activité de la lamivudine a été testée sur des isolats dugroupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sontrévélés fortement sensibles.

L’activité antivirale de l’association de l’abacavir et de lalamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats desous-type non B et des isolats de VIH-2, et s’est révélée équivalente àcelle observée avec les isolats de sous-type B.

Résistance in vivo

Des isolats de VIH-1 résistants à l’abacavir ont été sélectionnés invitro parmi des souches sauvages de VIH-1 (HXB2) et étaient associés à desmodifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de latranscriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La mutation M184Vs’est produite en premier et a conduit à une augmentation de deux fois de laCI50. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantesde médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de latranscriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de latranscriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variationde la sensibilité à l’abacavir de 7 à 8 fois et les combinaisons de troismutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilitésu­périeure à 8 fois. La mutation M184V a également été sélectionnée lorsd’un passage en culture d’un isolat clinique RTMC résistant à lazidovudine.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de lamutation M184I ou, plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actifde la transcriptase inverse virale. Le passage en culture du VIH-1 (HXB2) enprésence de concentrations croissantes de 3TC entraîne l’apparition de virushautement résistants à la lamivudine (> 100 à > 500 fois) et lamutation de la transcriptase inverse M184I ou V est rapidement sélectionnée.La CI50 pour le virus HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 μM, alors quela CI50 pour HXB2 contenant la mutation M184V est > 100 à 500 μM.

Résistance in vivo (patients n’ayant jamais reçud’antirétro­viraux)

Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par leVIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart despatients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant del’abacavir ont montré, par rapport à l’inclusion, soit l’absence demutation émergente liée à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection dela mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection desmutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection desmutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voirtableau ci-dessous). L’introduction de la zidovudine dans le traitementanti­rétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection desmutations L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sanszidovudine : 15/192, 8 %).

1. Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques nonconfirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de lathymidine (TAMs).

Des TAMs peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidinesont associés à l’abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques,il a été montré que les TAMs n’étaient pas sélectionnées avec destraitements contenant de l’abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’ellesétaient sélectionnées au cours de traitements contenant l’abacavir et lazidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités parantirétroviraux)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par leVIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférantainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des données in vitrosuggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral,mal­gré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir uneactivité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction dela capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observationsn’a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sonttrès limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tousles cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférableau maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite dutraitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devraêtre envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n’estdisponible.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l’abacavira été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplicationvirale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités etrésistants à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l’abacavir étaitajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutationM184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutationM41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R et 25 (15 %) avaient la mutationD67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaientpeu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistiquesur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l’inclusion dela charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, etdu nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) amontré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutationsas­sociées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à lasemaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). Deplus, l’insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellemen­tassociée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau derésistance à l’abacavir.

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l’abacavir nécessite l’association de lamutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l’abacavir,ou l’association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistancephé­notypique croisée à d’autres INTI avec les seules mutations M184V ouM184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovirmain­tiennent leurs activités antirétrovirales sur de tels variants duVIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R induit unerésistance croisée entre l’abacavir, le ténofovir, la didanosine et lalamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V induit unerésistance croisée entre l’abacavir, la didanosine et la lamivudine. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation Y115F induit une résistancecroisée entre l’abacavir et la lamivudine. Des algorithmesd’in­terprétation de la résistance génotypique aux médicaments et des testsde sensibilité ont permis de définir des seuils cliniques de diminution del’activité de l’abacavir et de la lamivudine, ce qui permet de prévoir lasensibilité, la sensibilité partielle ou la résistance, sur la base soit dela mesure directe de la sensibilité, soit du calcul de la résistancephé­notypique du VIH-1 à partir du génotype viral. Les algorithmes derésistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisationap­propriée de l’abacavir et de la lamivudine.

Les résistances croisées entre l’abacavir ou la lamivudine et lesantirétroviraux d’autres classes (par exemple : IP ou INNTI) sont peuprobables.

Expérience clinique

L’expérience clinique acquise avec l’association abacavir/lamivudine enune prise par jour est principalement issue de quatre études réalisées chezdes sujets non prétraités, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 etCNA109586 (étude ASSERT), et deux études chez des sujets prétraités,CAL30001 et ESS30008.

L’association abacavir/lamivudine en une prise par jour a fait l’objetd’une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021)réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH,n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupartasympto­matiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afinde recevoir soit 600 mg d’abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mgd’abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine unefois par jour et 600 mg d’éfavirenz une fois par jour. Les résultats decette étude sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-après.

Réponse virologique à la semaine 48 dans l’étude CNA30021 en fonctiondu taux d’ARN du VIH-1 et du taux de CD4 à l’inclusion chez des patientsnaïfs de traitement antirétroviral (analyse selon l’algorithme TLOVR* dansla population exposée ITT-e)

Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémasposologiques d’abacavir (estimation ponctuelle de la différence entre lestraitements : – 1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent deconclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence neserait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique « deuxfois/jour ». Cette différence potentielle est suffisamment faible pourconclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport auschéma en deux prises par jour.

Globalement, l’incidence des échecs virologiques (charge virale >50 copies/ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement« une fois/jour » et « deux fois/jour » (respectivement 10 % et 8 %). Surle petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a étéréalisée, une tendance en faveur d’un taux plus élevé de mutationsassociées aux INTI a été observée dans le groupe « abacavir une fois/jour» par rapport au groupe « abacavir deux fois/jour ». Cependant, les donnéeslimitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusiondéfi­nitive.

Les données obtenues au cours des études comparatives avecabacavir/la­mivudine, à savoir HEAT, ACTG5202 et ASSERT, sontcontradic­toires :

L’étude EPZ104057 (HEAT) était une étude randomisée, multicentrique, endouble aveugle, versus placebo, d’une durée de 96 semaines, dontl’objectif primaire était l’évaluation de l’efficacité del’abacavir/la­mivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport àl’association ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacuneadministrée une fois par jour avec lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg)chez des patients adultes infectés par le VIH, et n’ayant jamais reçu detraitement antirétroviral. L’analyse principale de l’efficacité a étéréalisée à la semaine 48 avec une poursuite de l’étude jusqu’à lasemaine 96 et a démontré une non-infériorité. Les résultats sontprésentés ci-dessous :

Réponse virologique basée sur le taux d’ARN Plasmatique VIH-1 <50 copies/ml

Population exposée-ITT H = F Switch inclus

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes detraitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à lasemaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : –6,63 ; 7,40).

L’étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative,ran­domisée évaluant abacavir/lamivudine ou emtricitabine/té­nofovir,adminis­trés en double aveugle, en association avec éfavirenz ouatazanavir/ri­tonavir, administrés en ouvert, chez des patients infectés parle VIH-1 et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les patientsont été stratifiés lors de l’inclusion selon leur taux d’ARNVIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et ≥ 100 000 copies/ml.

Une analyse intermédiaire de l’étude ACTG 5202 a montré quel’association abacavir/lamivudine était associée à un risquestatisti­quement plus élevé d’échec virologique en comparaison avecl’association emtricitabine/té­nofovir (échec défini comme une chargevirale > 1 000 copies/ml à la semaine 16 ou ultérieurement et avant lasemaine 24, ou défini comme une charge virale > 200 copies/ml à la semaine24 ou ultérieurement) chez les sujets avec une charge virale à l’inclusion≥ 100 000 copies/ml (hazard ratio estimé : 2,33 ; IC 95 % : 1,46 ; 3,72, p= 0,0003). Le comité de surveillance des données de tolérance (DSMB) arecommandé d’envisager un changement de prise en charge thérapeutique pourtous les sujets de la strate avec une charge virale élevée, en raison desdifférences d’efficacité observées. Les sujets de la strate avec une chargevirale basse sont restés dans l’étude, et ont poursuivi leur traitement enaveugle.

L’analyse des données pour les sujets de la strate avec une charge viralebasse n’a pas mis en évidence de différence notable entre l’associationa­bacavir/lamivu­dine et l’association emtricitabine/té­nofovir en termes deproportion de patients sans échec virologique à la semaine 96. Les résultatssont présentés ci-dessous :

· 88,3 % avec ABC/3TC vs 90,3 % avec TDF/FTC correspondant à unedifférence de –2,0 % (IC 95 % : – 7,5 % ; 3,4 %) quand le 3èmemédicament associé était atazanavir/ri­tonavir,

· 87,4 % avec ABC/3TC vs 89,2 % avec TDF/FTC correspondant à unedifférence de –1,8 % (IC 95 % : – 7,5 % ; 3,9 %) quand le 3èmemédicament était éfavirenz.

L’étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte,randomisée avec l’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg)ou l’association ténofovir/emtri­citabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacuneadministrée une fois par jour en association avec éfavirenz (EFV, 600 mg)chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral,non porteurs du gène HLA-B*5701, infectés par le VIH-1. Les résultatsviro­logiques sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique à la semaine 48 : TLOVR dans la population exposée-ITT< 50 copies/ml

A la semaine 48, il a été observé une moins bonne réponse virologiquepour l’association ABC/3TC en comparaison à l’association TDF/FTC(estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC95 % : 2,2 ; 21,1).

Des données issues de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontréque, chez les patients prétraités par antirétroviraux, l’efficacitévi­rologique obtenue avec l’association abacavir/lamivudine en une prise parjour était similaire à celle obtenue avec 300 mg d’abacavir deux fois parjour associés à 300 mg de lamivudine une fois par jour ou 150 mg deux foispar jour.

Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique,ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit parabacavir/la­mivudine en une prise par jour, soit par 300 mg d’abacavir deuxfois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas enassociation avec du ténofovir et un IP ou un INNTI. Des réductions similairesde l’ARN-VIH-1 mesurées par l’évolution de l’aire moyenne sous lacourbe ont été observées, indiquant la non-infériorité du groupeabacavir/la­mivudine par rapport au groupe abacavir + lamivudine deux fois parjour (AAUCMB, respectivement – 1,65 log10 copies/ml vs – 1,83 log10copies/ml [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). La proportion de patients avec une chargevirale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml (50 % vs 47 %) et < 400 copies/ml(54 % vs 57 %) à la semaine 48 est également similaire dans chaque groupe(population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doiventêtre interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étuden’étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre lesdeux groupes de traitement pour la charge virale à l’inclusion.

Dans l’étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous untraitement de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg delamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou unINNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou dechanger pour abacavir/lamivudine associé à un IP ou un INNTI, pendant48 semaines. Les résultats à la semaine 48 ont indiqué que, sur la base despourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml,le groupe abacavir/lamivudine est associé à une réponse virologique similaire(non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir +lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).

Le titulaire de l’AMM n’a pas établi de score de sensibilitégé­notypique (genotypic sensitivity score, GSS) pour l’associationa­bacavir/lamivu­dine. Le pourcentage de patients prétraités dans l’étudeCAL30001 avec une charge virale (ARN VIH) < 50 copies/ml à la semaine48 est présenté sous forme de tableau en fonction du score de sensibilitégé­notypique au traitement de fond optimisé (TFO). L’impact sur la réponsevirologique des mutations majeures associées à une résistance à l’abacavirou à la lamivudine (définies par l’IAS USA), ainsi que le nombre demutations associées à une résistance à plusieurs INTI à l’inclusion, ontégalement été évalués. Le GSS a été obtenu à partir des rapports du testMonogram en attribuant aux virus sensibles les valeurs « 1 à 4 » selon lenombre de médicaments inclus dans le traitement, et aux virus présentant unesensibilité réduite, la valeur « 0 ». Les scores de sensibilitégé­notypique n’ont pas été obtenus pour tous les patients à l’inclusion.Le pourcentage de patients présentant des scores GSS < 2 ou ≥ 2 et dontla charge virale était < 50 copies/ml à la semaine 48 a été similairedans les groupes « abacavir une fois par jour » et « abacavir deux fois parjour » dans l’étude CAL30001.

Pourcentage de patients dans l’étude CAL30001 avec une CV <50 copies/ml à la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique auTFO et le nombre de mutations à l’inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par « IAS-USA » pourl’abacavir ou la lamivudine et mutations associées à une résistance àplusieurs INTI

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021, conduites chez des patientsnaïfs, les données génotypiques n’ont été obtenues que pour unsous-groupe de patients lors de la sélection ou de l’inclusion, ainsi quepour les patients remplissant les critères d’échec virologique. Les donnéespartielles disponibles pour le sous-groupe de patients de l’étude CNA30021sont présentées dans le tableau ci-dessous mais doivent être interprétéesavec prudence. Les scores de sensibilité au médicament ont été attribuéspour le génotype viral de chaque patient en utilisant l’algorithme ANRS2009 de résistance génotypique du VIH-1 au médicament. Chaque médicamentauquel le virus a été sensible a reçu un score de 1 et les médicaments pourlesquels l’algorithme ANRS prévoyait une résistance ont reçu la valeur «0 ».

Pourcentage de patients dans l’étude CNA30021 avec une CV <50 copies/ml à la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique auTFO et le nombre de mutations à l’inclusion

1 Mutations majeures telles que définies par « IAS-USA » (Décembre 2009)pour l’abacavir ou la lamivudine

Une comparaison des schémas posologiques d’administration d’abacavir etde lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuéedans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réaliséechez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patientspé­diatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’essai ARROW(COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, enfonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices del’Organisation Mondiale de la Santé (« Traitement antirétroviral del’infection à VIH chez le nourrisson et l’enfant, 2006 »). Après36 semaines d’administration d’abacavir et de lamivudine en deux prisesjournalière, 669 patients éligibles ont été randomisés afin de continuerle traitement en deux prises par jour ou de passer au schéma posologique en uneprise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semainessup­plémentaires. Au sein de cette population, 104 patients, pesant au moins25 kg, ont reçu 600 mg d’abacavir et 300 mg de lamivudine une fois parjour, avec une durée médiane d’exposition de 596 jours.

Parmi les 669 patients randomisés dans cette étude (âgés de 12 mois à17 ans), la non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prisejournalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises parjour (borne de non-infériorité prédéfinie de –12 %) pour le critèreprincipal d’évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsiqu’à la semaine 96 (critère d’évaluation secondaire). Pour tous lesautres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1 000 c/ml), lesrésultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Lestests d’hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deuxprises par jour n’ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, del’âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusionssup­portaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d’analyse.

Parmi les 104 patients ayant reçu abacavir/lami­vudine, y compris ceuxpesant entre 40 kg et 25 kg, l’efficacité virologique a étésimilaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le comprimé de l’association fixe abacavir/lamivudine s’est avérébioéquivalent à la lamivudine et l’abacavir administrés séparément. Cerésultat est supporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, encross-over, comparant, chez des volontaires sains (n = 30), l’administrati­ond’une dose unique de l’association fixe abacavir/lamivudine (sujets àjeun), l’administration de 2 comprimés de 300 mg d’abacavir associés à2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l’administration del’association fixe abacavir/lamivudine lors d’un repas riche en graisses.A jeun, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et lesconcentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n’ont mis enévidence aucune différence significative en termes d’absorption. De même,l’adminis­tration de l’association fixe abacavir/lamivudine à jeun ou avecprise de nourriture n’a pas mis en évidence d’effet cliniquementsig­nificatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent quel’association fixe abacavir/lamivudine peut être administrée avec ou sansnourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et del’abacavir sont décrites ci-après.

Après administration orale, l’abacavir et la lamivudine sont bien etrapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte,la biodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir et delamivudine est respectivement d’environ 83 % et 80 à 85 %. La valeurmoyenne du tmax aux concentrations sériques maximales est respectivemen­td’environ 1,5 heure pour l’abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine.Après administration d’une dose unique de 600 mg d’abacavir, la valeurplasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 μg/ml (coefficient de variation CV =28 %) et la valeur moyenne de l’ASC∞ de 11,95 μg·h/ml (CV = 21 %).Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine unefois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax àl’état d’équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26 %) et la valeur moyennede l’ASC24h de 8,87 µg·h/ml (CV = 21 %).

Après injection intraveineuse d’abacavir et de lamivudine, le volumeapparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 l/kg et 1,3 l/kg. Lesétudes de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montréune liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiqueshu­maines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir.Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinéti­quelinéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36 %). Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses pardéplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l’abacavir et la lamivudine traversent labarrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien(LCR). Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASCd’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour lespics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 del’abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a étéadministré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatreheures après administration orale, le rapport moyen des concentration­sLCR/sérum de la lamivudine est d’environ 12 %. La relation entrel’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le systèmenerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n’est pasconnue.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous formeinchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé parl’alcool déshydrogénase et la glucuronyltran­sférase. Ceci conduit à laformation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué quireprésentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sontexcrétés dans les urines.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée parexcrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interaction­smétaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’unmétabolisme hépatique limité (5 à 10 %).

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Aprèsadministration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour),aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée.L’éli­mination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivid’une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveauurinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolitesre­présentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminédans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ontmontré que l’élimination de la lamivudine était altérée en casd’atteinte de la fonction rénale. L’administration de l’associationa­bacavir/lamivu­dine n’est pas recommandée chez les patients dont la clairancede la créatinine est < 50 ml/min, du fait de l’impossibilité deprocéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique 4.2).

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traitéspar abacavir (300 mg, 2 fois/jour) avec une seule dose d’abacavir 300 mgadministrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de lamoyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TPétait à l’état d’équilibre de 20,6 heures, alors que dans la mêmeétude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique del’abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en cross-over réaliséechez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires ducarbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d’abacavir unefois par jour (+ 32 % pour l’ASC24h à l’état d’équilibre, + 99 % pourla Cmax24h à l’état d’équilibre et + 18 % pour la Crésiduelle) comparéà la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par lalamivudine (300 mg, une fois/jour), la demi-vie intracellulaire terminale de lalamivudine-TP était prolongée jusqu’à 16 à 19 heures, alors que lavaleur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à7 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains,les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaientsimilaires (ASC24h à l’état d’équilibre, et Cmax24h à l’étatd’équilibre) ou inférieurs (- 24 % pour la Crésiduelle) à la posologie de300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg delamivudine deux fois par jour. Dans l’ensemble, ces données sont en faveur del’utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l’abacavir (600 mg)administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par leVIH. De plus, l’efficacité et la sécurité d’emploi de cette associationad­ministrée une fois par jour a été démontrée dans une étude cliniquepivot (CNA30021, voir rubrique « Expérience clinique »).

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir et lalamivudine utilisés séparément.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lapharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6) recevant unedose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l’ASC a été de24,1 (10,4 à 54,8) μg*h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et lademi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90 %)augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ;2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n’estpossible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raisonde la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en abacavir.

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudinen’est pas significativement affectée par une altération de la fonctionhépatique.

Sur la base des données obtenues avec l’abacavir, l’associationa­bacavir/lamivu­dine n’est pas recommandée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques n’ont été obtenues que pour lalamivudine et l’abacavir administrés séparément. L’abacavir estprincipalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la doseadministrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. Lapharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminald’insuf­fisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonctionrénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que lesconcentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant uneinsuffisance rénale du fait d’une diminution de la clairance.L’ad­ministration d’abacavir/la­mivudine n’est pas recommandée chez lespatients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, du fait del’impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires.

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients deplus de 65 ans.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, l’abacavir est rapidement et bien absorbé aprèsadministration des formulations orales. Les études de pharmacocinéti­queréalisées en pédiatrie ont montré que la posologie en une prise journalièreunique permettait d’obtenir une ASC24h équivalente à celle obtenue avec uneposologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière,qu’elle soit administrée sous forme de solution buvable ou de comprimés.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) s’estmontrée inférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans.Toutefois, les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec laforme comprimé ont montré que la posologie en une prise journalière uniquepermettait d’obtenir une ASC24h équivalente à celle obtenue avec uneposologie en deux prises journalières pour une même dose totalejournalière.

5.3. Données de sécurité préclinique

A l’exception des résultats négatifs d’un test du micronoyau réaliséin vivo chez le rat, il n’existe pas de donnée disponible sur l’effet del’association abacavir/lamivudine chez l’animal.

L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans lestests bactériologiques, mais, comme d’autres analogues nucléosidiques, ontmontré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des testsde cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test dulymphome de souris. Les résultats d’un test du micronoyau réalisé in vivochez le rat avec l’association abacavir/lamivudine se sont avérésnégatifs.

La lamivudine n’est pas génotoxique in vivo aux posologies permettantd’obtenir des concentrations plasmatiques jusqu’à 40 à 50 foissupérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l’homme. L’abacavirprésente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à lafois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène d’abacavir/la­mivudine n’a pas été testé.Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le ratet la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentielcarci­nogène n’a été mis en évidence. Les études de carcinogénici­téaprès administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ontmontré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Lestumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales(mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïdedes rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglionslympha­tiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacaviradmi­nistrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat),à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à unedose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique réalisée à ladose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement3 et 7 fois l’exposition observée chez l’homme au cours du traitement.Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces donnéessuggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur lerisque carcinogène chez l’Homme.

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie aété observée chez le rat et le singe après administration d’abacavir. Lapertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essaiscliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise enévidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir oul’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveauhépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a étéobservée après administration d’abacavir pendant deux ans. L’expositionsys­témique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémiqueattendue chez l’homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pasconnue.

Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l’animal ontmontré que la lamivudine et l’abacavir traversaient le placenta.

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réaliséeschez l’animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent uneaugmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à uneexposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chezl’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même aprèsune exposition systémique très élevée.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal aété observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observationsin­cluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu’uneaugmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts inutero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale,aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène del’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir et lalamivudine n’ont pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles oufemelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium,povidone 25, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, macrogol 300, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80, oxydede fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC–Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 485 2 5 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium). Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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