ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABACAVIR/LAMI­VUDINE/ZIDOVU­DINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme desulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé de forme ovale, vert pâle, biconvexe, gravé « ALZ1 »sur une face et « M » sur l’autre, d’une dimension d’environ 21 mm sur10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine est indiqué dans le traitement despatients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH)(voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les troiscomposants (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément auxmêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la priseséparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à8 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4). Le choix de cetteassociation fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentielsd’ad­hésion au traitement, mais aussi et surtout sur l’efficacité attendueet le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.

La démonstration du bénéfice d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine estprincipalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patientsà un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçud’antirétro­viraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (>100 000 copi­es/ml), le choix de ce traitement doit faire l’objet d’uneattention particulière (voir rubrique 5.1).

Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologiqueobtenue avec l'association fixe de ces trois nucléosides peut être inférieureà celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant notamment desinhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques dela transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation­d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine doit uniquement être envisagée danscertaines circonstances (par exemple, en cas de co-infection avec latuberculose).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage del'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH,quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pasêtre utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH.

Chez l’adulte (≥ 18 ans) : la posologie recommandéed’A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne Mylan est d’un comprimé deux foispar jour.

Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine Mylan peut être pris au cours ou endehors des repas.

Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie del’une des substances actives d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine Mylan estnécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) estdisponible séparément.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d’abacavir n’est nécessaire chez lespatients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et dezidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance etune adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il estdonc recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et lazidovudine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale(clairance de la créatinine ≤ à 50 ml/min), en se référant au résumédes caractéristiques du produit de chacun des médicaments.A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne ne doit pas être administré chez lespatients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucunedonnée clinique n’’est disponible chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère, par conséquent, l’utilisation­d’abacavir/la­mivudine/zido­vudine n’est pas recommandée, à moinsqu’elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (score de Child-Pugh de 5–6) devront faire l'objet d'uneétroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentration­splasmatiques d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez lespatients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attentionparti­culière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonctionrénale et des modifications des paramètres hématologiques, liéesà l’âge.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacitéd’A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne chez les enfants et les adolescents n'ontpas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant des effetsindésirables hématologiques :

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chezles patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou untaux de neutrophiles < 1,0 × 109/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Commel’ajustement posologique de la zidovudine n’est pas possible avec uneassociation à dose fixe, l’administration séparée de l’abacavir, de lalamivudine et de la zidovudine est recommandée, les médecins devront sereporter au résumé des caractéristiques du produit de chacun de cesmédicaments..

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Voir les rubriques 4.4 et 4.8.

Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.

En raison de la présence de zidovudine, ABACAVIR/LAMI­VUDINE/ZIDOVU­DINEMYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez lespatients avec un taux de neutrophiles anormalement bas (< 0,75 × 109/l) ouun taux d’hémoglobine anormalement bas < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées àl’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’ya pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique àl’association fixe d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine.

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruptioncutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane.Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ;certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dansde rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises encharge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavirest élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, desréactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez despatients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent êtrerespectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant dedébuter le traitement.

· Abacavir/lami­vudine/zidovu­dine ne doit jamais être débuté chez lespatients ayant un statut HLAB* 5701 positif, ni chez les patients ayant unstatut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réactiond’hyper­sensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédentcontenant de l’abacavir.

· Le traitement par abacavir/lami­vudine/zidovu­dine doit êtreimmédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité est suspectée,même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt dutraitement par abacavir/lami­vudine/zidovu­dine après l’apparition d’uneréaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant lepronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lami­vudine/zidovu­dinelié à une suspicion de réaction d’hypersensibi­lité,abacavir/la­mivudine/zido­vudine ou tout autre médicament contenant del’abacavir ne doit jamais être réintroduit.

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après unesuspicion de réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réapparitionrapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralementplus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotensionmenaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patientsayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituerles comprimés restants d’abacavir/la­mivudine/zido­vudine.

Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été biencaractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi aprèscommerci­alisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des sixpremières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenueest de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment aucours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavircomporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes etsymptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité àl’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8, notamment les symptômesrespi­ratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuventconduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité etaffection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ougastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Cessymptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement parabacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement parl’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réactiond’hyper­sensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu lepronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement parl’abacavir (voir rubrique 4.8. La reprise de l’abacavir chez ce type depatients doit être effectuée dans un environnement où une assistancemédicale est rapidement accessible.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et àune stéatose hépatique, a été rapportée après administration dezidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluentdes troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales),une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids,des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ouneurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associéeà une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisancerénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs,mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactaté­miesymptomati­que et d’acidose métabolique/lac­tique, d’hépatomégali­eévolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière cheztous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, unehépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique etstéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patientsco-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et laribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroitesurvei­llance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plusou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marquéétant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques, il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ontété rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises encompte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ounucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévèresd’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Cesdonnées ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant àl'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans laprévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graissesous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et lasévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cetteperte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres etdes fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sanszidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin dedétecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement parzidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitementdoit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion dedéveloppement d’une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaireà la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine.Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées dezidovudine (1 200–1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisancemé­dullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé del’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques­devront être surveillés avec soin chez les patients traités parAbacavir/La­mivudine/Zido­vudine (voir rubrique 4.3). Ces troubleshémato­logiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines detraitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie,il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique aumoins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis aumoins tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effetsindésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état généraldu patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, parexemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou demyélosuppression survenant lors du traitement parAbacavir/La­mivudine/Zido­vudine Mylan, ou en cas d’insuffisance médullairepré­existante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux deneutrophiles inférieur à 1,0 × 109/l) (voir rubrique 4.2), une adaptationdes doses de zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachantqu’une adaptation des doses avec une association à dose fixe n’est paspossible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et dela lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumédes caractéristiques du produit correspondant à chaque médicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traitéspar l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, lesresponsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et del'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellementé­tablies. Le traitement par Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine doit êtreinterrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes oud’anomalies biologiques évocateurs de pancréatite.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement del'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informationssup­plémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement del'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) de la lamivudine.

La tolérance et l’efficacité d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudinen’ont pas été établies chez les patients présentant des troublessous-jacents significatifs de la fonction hépatique.Aba­cavir/Lamivudi­ne/Zidovudine n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer deseffets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Si le traitement par Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine est interrompu chezdes patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé deprocéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et desmarqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvantentraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de lalamivudine).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation­d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine n’est pas recommandée chez les enfantset les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactionsd’hy­persensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie deBasedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans uncontexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiationdu traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients devront être informés qu’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudineMylan, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infectionpar le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autrescompli­cations liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible.Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance cliniqueétroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patientsinfectés par le VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctusdu myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalementdes patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issuesdes essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus dumyocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque.Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelleset des essais randomisés, présentent un manque de cohérence, et de fait nepermettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre letraitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucunmécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'aété identifié. La prescription d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine doits’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risquemodifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Transmission

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmissiondu VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Interactions médicamenteuses

À ce jour, les données sur l’efficacité et la toléranced’Aba­cavir/Lamivudi­ne/Zidovudine co-administré avec des INNTI, ou avecdes IP, sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

ABACAVIR/LAMI­VUDINE/ZIDOVU­DINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimépelliculé ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de lalamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée(voir rubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ABACAVIR/LAMI­VUDINE/ZIDOVU­DINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimépelliculé est l’association d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine ;par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune deces substances actives considérées individuellement s’appliquent àABACAVIR/LAMI­VUDINE/ZIDOVU­DINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimépelliculé. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction­cliniquement significative entre l’abacavir, la lamivudine et lazidovudine.

L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) etl'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteursde l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourraitmodifier l’exposition à l’abacavir. La zidovudine est principalemen­tmétabolisée par l’UGT ; la co-administration d’inducteurs oud’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. Lalamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion rénale active de lalamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transportcationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteursdu système OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas significative­mentmétabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ouCYP 2D6) et n’ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce systèmeenzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétrovirau­xinhibiteurs de la protéase, les non-nucléosidiques et les autres médicamentsmé­tabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classesétudiées.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changementsig­nificatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsquela zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que lemécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirineet de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation durisque d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer lazidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour letraitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par leVIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant desantécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitementd’at­taque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques oumyélosuppresseurs (tels que pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine,co­trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron,vin­cristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risquede survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine (voir rubrique 4.8).Dans le cas où un traitement concomitant par Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dineet l'un de ces médicaments s’avère nécessaire, une surveillance attentivede la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instauréeet, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de ces médicaments devra êtreréduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pasd’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à lazidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus lesinformations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole),la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux dosesutilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisationde la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement desnouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtaledu VIH. Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation­d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine pendant la grossesse. Un nombre modéréde données chez des femme enceintes prenant les substances actives abacavir,lamivudine et zidovudine sous forme individuelle, mais en association, n’a pasmis en évidence de toxicité malformative (données issues de plus de300 grossesses exposées au cours du premier trimestre). Un nombre important dedonnées chez des femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudinen’indique aucune toxicité malformative (données issues de plus de3 000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours dupremier trimestre, parmi lesquelles plus de 2 000 grossesses ont étéexposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Un nombre modéréde données (plus de 600 grossesses exposées au cours du premier trimestre)n'a pas mis en évidence de toxicité malformative pour l'abacavir. Sur la basedu nombre modéré de données disponibles, le risque malformatif est peuprobable dans l’espèce humaine.

Les substances actives d’ABACAVIR/LA­MIVUDINE/ZIDO­VUDINE MYLAN300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé peuvent inhiber la réplicationce­llulaire de l’ADN, la zidovudine a montré un effet carcinogènetran­splacentaire dans une étude chez l’animal et l’abacavir s’estrévélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). Lapertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l’hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudinetel qu’ABACAVIR/LA­MIVUDINE/ZIDO­VUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg,comprimé pelliculé, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêtde la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en périodepost-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes. L’abacavir est également excrété dans le lait humain.

Les données issues de plus de 200 paires mère/enfant traitées pour le VIHindiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissonsallaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % desconcentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'àêtre indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité del’abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins detrois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à desfemmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était lamême dans le lait humain et dans le sérum.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmissionpost-natale du VIH.

Des études réalisées chez l’animal ont montré que ni l'abacavir, ni lalamivudine, ni la zidovudine n'avaient d’effet sur la fécondité (voirrubrique 5.3). Chez l’Homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur lenombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique dupatient et le profil d’effets indésirablesd’A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne doivent être pris en considération­lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont étérapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, lalamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association.A­BACAVIR/LAMIVU­DINE/ZIDOVUDI­NE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimépelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, leseffets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune dessubstances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et lazidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmeset organes et en fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon lescatégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à< 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautionsdoivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibi­litési l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composantsd’A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne Mylan.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment(nau­sées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée)chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de cessymptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit êtresoigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe,de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquelsl'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu êtreexclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicamentscon­tenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours desessais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effetsindésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant uneréaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réactiond’hyper­sensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruptioncutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certainspatients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent dessymptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargieet malaises.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans derares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réactiond’hyper­sensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes enquelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère quel’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronosticvital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sontégalement apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir,alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement àl’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ontégalement été observées chez des patients pour lesquels le traitement aété réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptômed’hyper­sensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considéréscomme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plusélevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par leVIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patientsprésentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièremen­tchez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Unediminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voirrubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patientsayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 àl’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à unehépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observésaprès administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graissesous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et desfesses. Les patients traités par abacavir/lami­vudine/zidovu­dine doiventêtre fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signeévocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie,le traitement par abacavir/lami­vudine/zidovu­dine ne doit pas être poursuivi(voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévénements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour avecAbacavir/La­mivudine/Zido­vudine. Excepté les effets indésirablesmen­tionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suiteà un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’estsurvenu et l'évolution a toujours été favorable. Des doses uniquesd’abacavir ≤ 1 200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1 800 mg ont étéadministrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendun’a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercherd'é­ventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitementsym­ptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre. La lamivudine étantdialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage,bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialysepéritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination dela zidovudine, mais facilitent l’élimination du métaboliteglu­curonoconjugu­é. Aucune information n’est disponible concernantl’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse pourl’abacavir.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique, antivirauxpour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC :J05AR04.

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissantsinhi­biteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.

Les trois médicaments sont métabolisés séquentiellement par des kinasesintrace­llulaires en leurs composés 5’-triphosphatés. Lalamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatéede l’abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats etinhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leurprincipale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation dedérivés monophosphates à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, limitantainsi l’élongation de la chaîne. Les formes triphosphates de l’abacavir,de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significative­mentmoins marquée pour l’ADN polymérase cellulaire.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine etles autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : abacavir,didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé invitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés(agents testés : didanosine et interférons- alpha). En culture cellulaire,l’as­sociation de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine outénofovir), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir),n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale del’abacavir.

Résistance in vitro :

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de lamutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actifde la transcriptase inverse virale.

Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnéesin vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dansla région du codon de la transcriptase inverse : (codons M184V, K65R, L74V etY115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativementlen­tement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentationcli­niquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec unvirus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçud'antirétro­viraux) :

Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par leVIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans uneétude clinique pivot portant sur l’association fixe de lamivudine et dezidovudine, la plupart des patients ayant présenté un échec virologique soustraitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soitl'absence de mutations émergentes liée à un INTI (15 %), soit uniquement lasélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale desélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucunesélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableauci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM)sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).

1. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de lathymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidinesont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, ila été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitementscon­tenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaientsélecti­onnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine,analogue de la thymidine (22/86,26 %). De plus, la sélection des mutationsL74V et K65R a été réduite lors de co-administration avec la zidovudine (ZDV)(K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ; L74V : sans ZDV :51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités parantirétrovi­raux) :

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par leVIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant unhaut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent quele maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgrél’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activitéanti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une altération de lavaleur adaptative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pasété établie. En effet, les données cliniques disponibles sont trèslimitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas,l’utilisation d’INTI actifs sur le virus est toujours préférable aumaintien du traitement par la lamivudine. Par conséquent, la poursuite dutraitement par la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V nedevra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'estdisponible. De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à lazidovudine.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir aété démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplicationvirale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités etrésistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir étaitajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutationM184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutationM41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N.La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peufréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique surla valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de lacharge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et dunombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montréune réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associéesà une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.,015) et à la semaine24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus,l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée auxmutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance àl'abacavir.

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de lamutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir,ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistancephé­notypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184Iest limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovirmain­tiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à unerésistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et lalamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieuà une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à unerésistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes derésistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisationap­propriée de l'abacavir.

Les résistances croisées entre l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudineet les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sontpeu probables.

Efficacité clinique et sécurité

L’association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée àl’association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patientsn’ayant jamais reçu d’antirétroviraux au cours d’une étude randomisée,en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sortiesd’essai prématurées (42 % des patients avaient arrêté le traitementrandomisé à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu êtreétablie quant à l’équivalence de ces deux associations de traitements à lasemaine 48. Bien qu’un effet antiviral similaire ait été observé entre leschéma d’associations contenant l’abacavir et celui contenant l’indinaviren terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ;analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associationscon­tenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultatsont été en faveur de l’association contenant de l’indinavir,par­ticulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initialeélevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « perprotocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement del’abacavir et de l’indinavir).

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôléversus placebo, réalisé chez 1 147 patients adultes infectés par leVIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC),abacavir (ABC), éfavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; etl’association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABCs'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique,in­dépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou >100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets dubras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras traité par l’association des4 médicaments se sont avérés en échec virologique (ARN – VIH >200 copies/ml). À la semaine 48, la proportion de sujets ayant une chargevirale (ARN – VIH < 50 copies/ml) était respectivement de 63 %, 80 %et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comitéde Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidéd'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets enéchec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenantl’a­veugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % dessujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sontavérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a étéobservée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premieréchec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABCà l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manièresignifi­cative.

Lors d’un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patientsn’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités par l’associationa­bacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz, la proportion de patients ayantune charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était d’environ 90 %dont 80 % avaient une charge virale < 50 copies/ml après 24 semaines detraitement.

Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’utilisation­d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine chez les patients lourdementpré­traités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients àun stade avancé de la maladie (taux de CD4 < 50/mm3).

Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette associationde nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieurqui a pu être à l’origine de la sélection de souches mutantes duVIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou lazidovudine.

À ce jour, les données sur l’efficacité et la toléranced’Aba­cavir/Lamivudi­ne/Zidovudine, co-administré avec des INTI ou des IP,sont insuffisantes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudinesont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractusgastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue aprèsadministration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine estrespectivement d’environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1,les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir,de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d’un compriméassociant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir ontété comparables à ceux mesurés après administration­d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine seul. Ces paramètres ont été aussicomparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez lesvolontaires sains recevant Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine.

Une étude a évalué la bioéquivalence entreAbacavir/La­mivudine/Zido­vudine comprimé et la co-administration­d’abacavir 300 mg comprimé – lamivudine 150 mg comprimé – zidovudine300 mg comprimé. L’influence de la nourriture sur le taux et la vitessed’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée surl’ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entreAbacavir/La­mivudine/Zido­vudine et la co-administration abacavir 300 mgcomprimé – lamivudine 150 mg comprimé – zidovudine 300 mg comprimédonnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d’absorptiond’A­bacavir/Lamivu­dine/Zidovudi­ne avec une légère diminution de la Cmax(moyenne : 18 – 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pasdu taux d’absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considéréescomme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’estrecommandée lors de l’administrati­ond’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine.

Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de Cmax d'abacavir,de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, aprèsadministration d’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine à la dose recommandée(un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/ml (45 %),1,33 μg/ml (33 %) et 1,56 μg/ml (83 %). Les valeurs correspondantes deCmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/ml (CV: 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Lesvaleurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudineet de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sontrespectivement de 6,39 μg.h/ml (31 %), 5,73 μg.h/ml (31 %) et1,50 μg.h/ml (47 %).

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a étéobservée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois,l’ex­position globale (ASC) n’a pas été significativement modifiée. Lazidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Unediminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) aété observée avec l’abacavir.

Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine,le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente unepharmacoci­nétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine,prin­cipale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison àl’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéinesplas­matique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéinesplas­matiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée del’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à desconcentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risqued’interac­tions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéinesplas­matiques.

Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peuprobables avec Abacavir/Lami­vudine/Zidovu­dine.

Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudinetra­versent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée etdiffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures aprèsadministration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lalamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. Larelation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dansle SNC et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.

Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASCd’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour lespics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 del’abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a étéadministré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée parexcrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interaction­smétaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’unmétabolisme hépatique limité (5–10 %) et d’un faible taux de liaisonplasmatique.

Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principalmétabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autremétabolite de la zidovudine, la 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a étéidentifié après administration par voie intraveineuse.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous formeinchangée. Chez l’Homme, l’abacavir est principalement métabolisé parl’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à laformation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué quireprésentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans lesurines.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisantrénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en casd’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez lespatients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voirrubrique 4.2).

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse,, lademi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenneest de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme desécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudinesont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Aprèsadministration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucuneaccumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’éliminationde l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’une excrétiondes métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire,l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représententenviron 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveaudes fèces.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir, lalamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique,des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peutapparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’unediminution de la glucuronoconju­gaison. Les données obtenues chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que lapharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée parune altération de la fonction hépatique.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lapharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6) recevant unedose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et lademi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90%)augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ;2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction des doses n’estpossible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raisonde la grande variabilité de l’exposition en abacavir dans cette population depatients. Sur la base des données obtenues avec l’abacavir,l’a­bacavir/lamivu­dine/zidovudi­ne n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination observée pour la lamivudine est comprise entre5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine estd’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chezl’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine étaitaltérée en cas d’atteinte de la fonction rénale.

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, lademi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenneest de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme desécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudinesont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avecenviron 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveauurinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stadeterminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant unefonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessairechez les patients avec insuffisance rénale.

Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de lacréatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d’administrer séparémentl’a­bacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et dezidovudine doivent être adaptées. L’administrati­ond’Abacavir/La­mivudine/Zido­vudine est contre-indiquée chez les patientsatteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients deplus de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, aucune donnée n’est disponible après traitement parl’association abacavir, lamivudine et zidovudine. Les principaux effetstoxiques observés sur le plan clinique après l’administration de ces troismédicaments ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérésmutagènes dans les tests bactériologiques, mais comme d’autres analoguesnuclé­osidiques, ils ont montré une inhibition de la réplication cellulaire del’ADN dans des tests in vitro sur des cellules de mammifères tel que le testdu lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettantd'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux tauxplasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudinelors du test du micronucléus chez la souris et le rat, après administrationorale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiquesa été également observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique depatients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADNnucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmesenceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par leVIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale materno-fœtale. Lazidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordondes nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Uneétude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé lazidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec uneexposition comparable à l’Homme. Chez les fœtus exposés in utero àl'association, cette étude a démontré une incorporation des analoguesnuclé­osidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsiqu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport, àceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de cesrésultats est inconnue.

L’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrationschro­mosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortesconcentra­tions testées. Tout risque potentiel chez l'Homme devra donc êtreévalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.

Le potentiel carcinogène de l’association abacavir-lamivudine-zidovudinen’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez lerat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentielcarci­nogène n’a été mis en évidence. Dans les études de carcinogenèse­réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine,des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées.Une étude de carcinogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement eta confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient lerésultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal durongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dansl'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chezles animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont étéréalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l’US NationalCancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximalestolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an aprèsla naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires,hé­patiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposésà la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant lanaissance, au 10e jour de gestation. Les seuls effets attribuables au traitementont été des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive, qui ontété observées avec une incidence et une période d'apparition semblables àcelles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude nefournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire dela zidovudine.

En conclusion, même si l’augmentation de l’incidence des tumeursobservée dans la première étude de carcinogenèse transplacenta­irereprésentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec lebénéfice thérapeutique démontré.

Les études de carcinogenèse après administration d’abacavir par voieorale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l’incidence destumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées auniveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deuxespèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie,de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des ratsfemelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacaviradmi­nistrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat),à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à unedose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique chez la souris etle rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et7 fois celle observée chez l’Homme au cours du traitement.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces donnéessuggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur lerisque carcinogène chez l’Homme.

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie aété observée chez le rat et le singe après l’administration d’abacavir.La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essaiscliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise enévidence. De plus, une autoinduction du métabolisme de l’abacavir oul’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveauhépatique n’a pas été observée chez l’Homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a étéobservée après administration d’abacavir sur une période de deux ans.L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’expositionsys­témique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultatsn’est pas connue.

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réaliséeschez l’animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent uneaugmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à uneexposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chezl’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même aprèsune exposition systémique très élevée.

Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec lazidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Lazidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats pendant lapériode d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence desmalformations. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomaliesfœtales n’a été cependant observée aux doses plus faibles.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal aété observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observationsin­cluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu’uneaugmentation des modifications/mal­formations squelettiques, une augmentationdes morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicitéembryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentieltératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’a pasd’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Il en est de mêmepour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la zidovudine sur le nombre,la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l’Homme n’a étémis en évidence.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (PH 102), silice colloïdale anhydre,carbo­xyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry Vert 03B510004 contenant : hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E171),macrogol 400, laque aluminique d’indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservémaximum 60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacons : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 × 1 (dose unitaire), 60, 60 × 1 (dose unitaire), 90 et120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium)

30, 50 × 1 (dose unitaire), 60, 60 × 1 (dose unitaire), 90 et120 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

60 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD)avec bouchon opaque blanc en polypropylène sécurisé avec film en aluminiumscellé par induction

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 224 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 301 224 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 301 224 7 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 301 224 8 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 224 9 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 225 0 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 225 2 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 301 230 9 6 : 50×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

· 34009 301 231 0 2 : 60×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

· 34009 301 231 2 6 : 50×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 231 3 3 : 60×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 550 449 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 550 449 5 6 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 550 449 6 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 449 7 0 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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