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ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimés)

Comprimés pelliculés jaunes, biconvexes, oblongs (environ 18,5×7,3 mm),gravés « H » sur une face avec une barre de sécabilité et gravés « A »et « 26 » séparés par une barre de sécabilité de l’autre face. Lecomprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué, enassociation à d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement del’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez lesadultes, adolescents et enfants (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La démonstration du bénéfice de l’abacavir est principalement basée surles résultats d’études conduites chez des patients adultes n’ayant jamaisreçu d’antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prisespar jour (voir rubrique 5.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage del'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH,quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pasêtre utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable doit être prescrit pardes médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection parle VIH.

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg) :

La posologie recommandée d’abacavir est de 600 mg par jour. Cette dosepeut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé) deux foispar jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés) une fois par jour (voirrubriques 4.4. et 5.1.).

Enfants (pesant moins de 25 kg) :

Il est recommandé d'ajuster la posologie par tranche de poids pour lescomprimés d’abacavir.

Enfants pesant de ≥ 20 kg à < 25 kg : La posologie recommandée estde 450 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prisesjournalières (150 mg [un demi-comprimé] le matin et 300 mg [un compriméentier] le soir) ou en une prise journalière unique de 450 mg (un compriméet demi).

Enfant pesant de 14 kg à < 20 kg : La posologie recommandée est de300 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prisesjournalières (150 mg [un demi-comprimé] deux fois par jour) ou en une prisejournalière unique de 300 mg (un comprimé entier).

Enfants de moins de 3 mois : L'expérience clinique acquise chez les enfantsde moins de trois mois est limitée et ne permet pas, par conséquent,d'é­tablir de recommandations posologiques spécifiques (voirrubrique 5.2).

Abacavir est également disponible sous forme de solution buvable 20 mg/mlpour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg oupour les patients pour lesquels la forme comprimé n'est pas appropriée.

Les patients passant de deux prises journalières à une seule prisejournalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (commedécrit ci-dessus), en respectant un intervalle d'environ 12 heures après ladernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la doserecommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prisesjournalières devront prendre la première des deux prises journalières environ24 heures après la dernière prise journalière unique.

Populations particulières :

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d’abacavir n’est nécessaire chez lespatients ayant une insuffisance rénale. Cependant, abacavir n'est pasrecommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stadeterminal (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucunerecomman­dation posologique définitive ne peut être faite chez les patientsayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6). Chezles patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucunedonnée clinique n'est disponible ; par conséquent, l'utilisation de l'abacavirn'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Sil'abacavir est utilisé chez des patients ayant une insuffisance hépatiquelégère, ceux-ci devront alors impérativement faire l'objet d'une étroitesurvei­llance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiquesd'a­bacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez lespatients âgés de plus de 65 ans.

Mode d’administration

Voir orale.

ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable peut être pris aucours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin degarantir l'administration de la dose complète.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruptioncutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe.Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ;certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dansde rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises encharge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavirest élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, desréactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez despatients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent êtrerespectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant dedébuter le traitement.

· Un traitement par abacavir ne doit jamais être débuté chez les patientsayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statutHLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réactiond’hyper­sensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédentcontenant de l’abacavir (ex : abacavir/lami­vudine,abacavir/la­mivudine/zido­vudine, abacavir/dolu­tégravir/ lamivudine).

· Le traitement par abacavir doit être immédiatement interrompu si uneréaction d’hypersensibilité à l’abacavir est suspectée, même enl’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement parabacavir après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peutentraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par abacavir lié à une suspicion deréaction d’hypersensibilité, ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculésécable ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (ex :abacavir/lami­vudine, abacavir/lami­vudine/zidovu­dine, abacavir/dolu­tégravir/lami­vudine) ne doit jamais être réintroduit.

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après unesuspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir peut entraîner uneréapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive estgénéralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner unehypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patientsayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituerles comprimés restants d’abacavir.

Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été biencaractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi aprèscommerci­alisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des sixpremières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenueest de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment aucours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavircomporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes etsymptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité àl’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (Description de certainseffets indésirables), incluant les symptômes respiratoires etgastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreurdiagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire(pne­umonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Cessymptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement parl’abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement parl’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réactiond’hyper­sensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeule pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement parl’abacavir (voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables).La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dansun environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-foetale du VIH.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité autraitement par abacavir est incertaine.

Trithérapie comportant trois analogues nucléosidiques

Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml),le choix de la triple association abacavir, lamivudine et zidovudine doit fairel’objet d’une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir était associé auténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine, selon un schéma posologiqueen une prise par jour.

Atteinte hépatique

La tolérance et l'efficacité de l’abacavir n'ont pas été établies chezles patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonctionhépatique. Abacavir n'est pas recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer deseffets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Atteinte rénale

Abacavir ne doit pas être administré chez les patients ayant uneinsuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie deBasedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans uncontexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs moisaprès l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées àl'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous abacavir, comme avecles autres traitements antirétroviraux. Les patients doivent donc fairel’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimentédans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Transmission du VIH

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctusdu myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalementdes patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issuesdes essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus dumyocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque.Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelleset des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leursrésultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien decausalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus dumyocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelleaugmen­tation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’abacavirdoit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risquemodifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

ABACAVIR MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliquesconnues de l’abacavir, le risque potentiel d’interactions médicamenteuse­sentre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 estfaible. Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme del’abacavir, et l’abacavir n’est pas un inhibiteur du cytochrome 3A4. Demême, pour les concentrations d’abacavir cliniquement efficaces, aucuneinhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’a été observée invitro. Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n’a été observé aucours des études cliniques. Le risque d'interaction avec les antirétrovirauxIP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromesP450 est donc faible. Les études cliniques ont montré qu’il n’y a pasd'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la zidovudine et lalamivudine.

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, lephénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action surl’UDP-glucuronyltran­sférase, légèrement diminuer les concentration­splasmatiques d’abacavir.

Ethanol : Le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’administrati­onconcomitante d’éthanol avec une augmentation d’environ 41 % de l’ASC del’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme del’éthanol.

Méthadone : Lors d’une étude pharmacocinétique, la co-administration de600 mg d’abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré uneréduction de 35 % de la Cmax de l’abacavir et un allongement d’une heuredu tmax sans changement de l’ASC. Ces modifications de la pharmacocinétiquede l’abacavir ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Danscette étude, l’abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de laclairance systémique de la méthadone. L’induction des enzymes dumétabolisme des médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patientsrecevant conjointement de la méthadone et de l’abacavir devront êtresurveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d’un état de manque,ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadonepouvant ponctuellement s’avérer nécessaire.

Rétinoïdes : Les rétinoïdes sont éliminés parl'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'apas été étudiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développementem­bryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3).L’abacavir s’est révélé carcinogène dans les modèles animaux (voirrubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données chez l’Homme n’est pasconnue. Un passage placentaire de l’abacavir et/ou de ses métabolites a étéobservé chez l'Homme.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 800 grossesse­sexposées à l’abacavir pendant le premier trimestre, et de plus de1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestresn’ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l’abacavir surle fœtus ou le nouveau-né. Sur la base de ces données, le risque malformatifest peu probable dans l’espèce humaine.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en périodepost-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Chez la rate allaitante, l’abacavir et ses métabolites sont excrétésdans le lait maternel. L’abacavir est également excrété dans le laitmaternel humain. Aucune donnée n’est disponible concernant l'innocuité del'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de3 mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmissionpost-natale du virus.

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal ont montré que l’abacavirn’avait aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Pour la plupart des effets indésirables rapportés, l'étude de causalitén'a pas pu déterminer les responsabilités respectives d’abacavir, desnombreux traitements concomitants et de l'infection par le VIH.

La plupart des effets listés ci-après surviennent fréquemment (nausées,vomis­sements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez lespatients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Parconséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présenced’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée(voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'uneréaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été trèsrarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavirdoivent être définitivement arrêtés.

La plupart de ces effets indésirables n’ont pas nécessité l’arrêt dutraitement. La convention suivante a été utilisée pour leur classification :très fréquent (> 1/10), fréquent (de > 1/100 à < 1/10), peufréquent (de > 1/1000 à < 1/100), rare (de > 1/10 000 à <1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie.

Très rare : acidose lactique

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : Pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndromede Lyell.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Fièvre, léthargie, fatigue.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité àl’abacavir sont listés ci-dessous.

Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suiviaprès commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissenten gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réactiond’hyper­sensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruptioncutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certainspatients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. Lesautres symptômes importants comprennent des symptômes gastro-intestinaux,res­piratoires ou constitutionnels tels que léthargie et malaise.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérationsbuc­cales.

Affections respiratoires

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire del’adulte, insuffisance respiratoire.

Effets divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotensionar­térielle, conjonctivite, anaphylaxie.

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques

Céphalées, paresthésie.

Affections hématologiques

Lymphopénie.

Affections hépatobiliaires / pancréatiques

Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique.

Affections musculo-squelettiques

Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatinephospho­kinase.

Affections du rein et des voies urinaires

Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggraventavec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans derares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réactiond’hyper­sensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes enquelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère quel’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronosticvital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sontégalement apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir,alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement àl’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement, des réactions ontégalement été observées chez des patients pour lesquels le traitement aété réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptômed’hyper­sensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considéréscomme tolérants l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs moisaprès l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Modifications biologiques

Dans les études cliniques contrôlées, les anomalies biologiques liées autraitement par abacavir ont été rares, sans différence de l’incidenceobservée entre les patients traités par abacavir et le bras témoin.

Population pédiatrique

1206 patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) infectés par leVIH ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677), parmi lesquels 669 ontreçu de l'abacavir et de la lamivudine administrés en une ou deux prisesjournalières (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n'aété mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologierecom­mandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport auxpatients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques d’abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effetindésirable autre que ceux rapportés aux doses normales n'a été rapporté.Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, lepatient doit faire l’objet d’une surveillance médicale pour vérifier toutsigne de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement de soutien standard doitêtre mis en œuvre si nécessaire. L’intérêt de la dialyse péritonéale oude l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir n’est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antirétroviraux à usage systémique,in­hibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05A F06.

Mécanisme d’action

L’abacavir est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse(INTI). C’est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 etVIH-2. L’abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en sonmétabolite actif, le carbovir 5’-Triphosphate (TP). Les études réaliséesin vitro ont démontré que son mécanisme d’action sur le VIH est lié à uneinhibition enzymatique de la transcriptase inverse, par blocage del’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse etinterruption du cycle de réplication virale. En culture cellulaire,l’as­sociation de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine,ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases(IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activitéanti­virale de l’abacavir.

Résistance

Résistance in vitro

Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnéesin vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dansla région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V etY115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativementlen­tement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentationcli­niquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec unvirus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart despatients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant del'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutationsémergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de lamutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection desmutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection desmutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente.L'in­troduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré uneréduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R enprésence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192,8 %).

Traitement

Abacavir + association de lamivudine et de zidovudine ¹

Abacavir + lamivudine + INNTI

Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)

Total

Nombre de sujets

282

1094

909

2285

Nombre d'échecs virologiques

43

90

158

291

Nombre de génotypes en cours de traitement

40 (100 %)

51 (100 %)²

141 (100 %)

232 (100 %)

K65R

0

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

0

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

0

2 (4 %)

0

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM³

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1. Une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques nonconfirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de lathymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidinesont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, ila été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitementscon­tenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaientsélecti­onnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine,un analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités parantirétroviraux)

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir aété démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplicationvirale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités etrésistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir étaitajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutationM184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutationM41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N.La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peufréquentes (≤ 3 %).

Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeurprédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la chargevirale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombreet de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré uneréponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées àune résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semainemédiane 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012).De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellemen­tassociée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau derésistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion

Semaine 4

(n = 166)

n

Variation de l’ARNv (log10 c/ml) : valeur médiane

Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml

Aucune

15

– 0,96

40 %

M184V isolée

75

– 0,74

64 %

Une seule mutation liée aux INTI

82

– 0,72

65 %

Deux mutations liées aux INTI

22

– 0,82

32 %

Trois mutations liées aux INTI

19

– 0,30

5 %

Au moins 4 mutations liées aux INTI

28

– 0,07

11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de lamutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir,ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistancephé­notypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184Iest limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovirmain­tiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à unerésistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et lalamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieuà une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. Laprésence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à unerésistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes derésistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisationap­propriée de l'abacavir.

Les résistances croisées entre l’abacavir et les antirétrovirau­xd'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Efficacité et sécurité clinique

La démonstration du bénéfice d’abacavir est principalement basée surles résultats d’études conduites chez des patients adultes, n'ayant jamaisreçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prisespar jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en 2 prises parjour (300mg) :

· Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Chez les patients adultes traités par l’abacavir en association à lalamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge viraleindétectable (< 400 copies/ml) était de 70 %, avec une élévationsimultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à48 semaines).

L’association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée àl’association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patientsadultes au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, doubleplacebo.

En raison du taux élevé de sorties d’essai prématurées (42 % despatients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu êtreétablie quant à l’équivalence de ces deux associations de traitements à lasemaine 48.

Bien qu’un effet antiviral similaire ait été observé entre le schémad’associ­ations contenant l’abacavir et celui contenant l’indinavir enterme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ;analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associationscon­tenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultatsont été en faveur de l’association contenant de l’indinavir,par­ticulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initialeélevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46% vs 55% ; analyse type « perprotocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement del’abacavir et de l’indinavir).

Essai CNA30024 : 654 patients infectés par le VIH, n'ayant jamais reçud'antirétro­viraux, ont été randomisés dans un essai multicentriqu­econtrôlé, en double aveugle afin de recevoir soit de l’abacavir (300 mg,2 fois / jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois / jour), tous deux enassociation à la lamivudine (150 mg, 2 fois / jour) et à l’éfavirenz(600 mg, 1 fois / jour). La durée du traitement en double aveugle a étéd’au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT),70 % des patients du groupe abacavir et 69 % des patients du groupe zidovudineont obtenu, à la 48ème semaine, une réponse virologique avec une chargevirale (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ml (point estimé pour la différence entreles traitements : 0,8 [-6,3 ; 7,9] IC 95 %). Dans l'analyse „per protocol“la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88 %des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95 % des patients dans legroupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements: –6,8 [-11,8 ; –1,7] IC 95 %). Toutefois, les deux analyses restaientcompa­tibles avec la conclusion d'une non-infériorité entre les deux bras detraitement.

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôléversus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 etn'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémasthéra­peutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir(ABC), éfavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l’association­ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, latrithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révéléeinférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de lacharge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % dessujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % dessujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN –HIV > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant unecharge virale ARN – VIH< 50 copies/ml était respectivement de 63 %,80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. LeComité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lorsdécidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé desujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis enmaintenant l’aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines,25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFVse sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'aété observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue dupremier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajoutd'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manièresignifi­cative.

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Echec virologique (ARN – VIH > 200 copies/ml)

32 semaines

144 semaines

26 %

16 %

26 %

13 %

25 %

Succès virologique (ARN – VIH < 50 copies/ml à 48 semaines)

63 %

80 %

86 %

· Adultes pré-traités par antirétroviraux

Chez les patients adultes peu exposés à un traitement antirétroviral,l’a­jout de l’abacavir au traitement antirétroviral antérieur a entraînéun bénéfice modeste sur la réduction de la charge virale (baisse médiane :0,44 log10 copies/ml à 16 semaines).

Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiquesde la transcriptase inverse, l'efficacité de l'abacavir est très faible. Lebénéfice lié à l’addition d’abacavir dans une nouvelle association detraitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui apu être à l’origine de la sélection de souches mutantes duVIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir.

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en une prise parjour (600 mg)

· Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Le schéma posologique d’abacavir en une prise par jour est supporté parles résultats d’une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle(CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés parle VIH et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour laplupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC – « Centre forDisease Control and Prevention ») étaient randomisés afin de recevoir soit600 mg d'abacavir une fois par jour, soit 300 mg d’abacavir deux fois parjour, en association avec éfavirenz et lamivudine administrés 1 fois parjour. Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémasposologiques d’abacavir (point estimé pour la différence entre lestraitements : –1,7 [-8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent deconclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence neserait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique « deux foispar jour ». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclureà la non-infériorité du schéma –en une prise par jour par rapport auschéma –en deux prises par jour.

Globalement, l’incidence des échecs virologiques (charge virale >50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitementen une prise et en deux prises par jour (respectivement : 10 % et 8 %). Sur lepetit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a étéréalisée, une tendance en faveur d’un taux plus élevé de mutationsassociées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en une prisepar jour versus deux prises par jour. Cependant, les données limitées issuesde cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Lesdonnées à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l’utilisation del’abacavir administré en une prise journalière restent actuellementli­mitées.

· Adultes prétraités par antirétroviraux

Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, enéchec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant48 semaines, soit par l'association fixe abacavir /lamivudine en une prise parjour, soit par abacavir 300 mg deux fois par jour + lamivudine 300 mg une foispar jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou unINNTI. Les résultats indiquent que le groupe « association fixe » n’étaitpas inférieur au groupe abacavir deux fois par jour, sur la base de réductionssimi­laires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l’évolution del’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement –1,65 log10copies/ml versus – 1,83 log10 copies/ml [-0,13 ; 0,38] IC 95 %). Lesproportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml(50 % versus 47 %) et < 400 copies/ml (54 % versus 57 %) étaientégalement similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter :ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence carles patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités,avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la chargevirale à l’inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous untraitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg delamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou unINNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou dechanger pour l'association fixe abacavir/lami­vudine, associé à un IP ou unINNTI, pendant 48 semaines.

Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayantune charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml, le groupe « association fixe »est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celleobservée avec le groupe « abacavir + lamivudine » (respectivement 90 % et85 %, [-2,7 ; 13,5] IC 95 %).

· Informations supplémentaires :

La tolérance et l'efficacité de l’abacavir en association avec lesdifférents traitements antirétroviraux disponibles n'ont pas encore étéévaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).

L’abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avecréduction des taux d’ARN HIV-1à ce niveau (voir rubrique 5.2). Cependant,aucun effet sur les performances neuropsychologiques n’a été observélorsque abacavir a été administré chez des patients atteintsd’encép­halopathie liée au VIH.

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et delamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dansune étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgésde 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ontété traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranchesde poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de laSanté (« Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006 »). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine endeux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afinsoit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer auschéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimumde 96 semaines. A noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chezl'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultats obtenus sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec uneadministration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus endeux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse enObservé)

Deux prises journalières

N (%)

Une prise journalière unique

N (%)

Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement)

ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Différence entre les traitements (une prise par jour – deux prisespar jour)

–4,8 % (IC 95 % : –11,5 % ; +1,9 %), p=0,16

Semaine 48

ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Différence entre les traitements (une prise par jour – deux prisespar jour)

–1,6% (IC 95% : –8,4 % ; +5,2 %), p=0,65

Semaine 96

ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Différence entre les traitements (une prise par jour – deux prisespar jour)

–2,3% (IC 95% : –9,3 % ; +4,7 %), p=0,52

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prisejournalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises parjour (borne de non-infériorité pré-définie de –12 %) pour le critèreprincipal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsiqu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autresseuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), les résultatsétaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les testsd'hétéro­généité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prisespar jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge oude la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaientla non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Dans une autre étude visant à comparer les associations d’INTI en ouvert(avec ou sans nelfinavir en aveugle) chez l'enfant, une proportion plusimportante de patients traités par abacavir et lamivudine (71 %) ou parabacavir et zidovudine (60 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 ≤ 400 copies/ml àla semaine 48, comparativement à ceux traités par lamivudine et zidovudine(47%) [p=0,09, analyse en intention de traiter]. De même, un taux d'ARN VIH-1≤ 50 copies/ml a été observé à la semaine 48 chez une proportion plusimportante d'enfants traités par une association de traitements contenant del'abacavir (respectivement 53 %, 42% et 28 %, p=0,07).

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés demoins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d’uneadministration en deux prises journalières à une administration en une prisejournalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. A lasemaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patientavait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'aété observé chez ces patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L’abacavir est rapidement et bien absorbé après administration orale. Labiodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir chezl’adulte est d’environ 83 %. Après administration orale d’abacavir, lavaleur moyenne du tmax est d’environ 1,5 heures pour le comprimé etd’environ 1,0 heure pour la solution buvable.

Aux doses thérapeutiques de 300 mg 2 fois / jour, les valeurs plasmatiquesmo­yennes de Cmax et de Cmin à l’état d’équilibre de l’abacavir sontrespectivement d’environ 3,0 μg/ml (coefficient de variation / CV : 30 %)et 0,01 μg/ml (CV : 99 %). La valeur moyenne de l'aire sous la courbemesurée sur un intervalle de 12 heures (ASC 0à12h) est de 6,02 μg.h/ml (CV: 29 %) équivalent à une ASC journalière d’environ 12,0 μg.h/ml. Lavaleur de la Cmax mesurée avec la solution buvable est légèrement supérieureà celle obtenue avec le comprimé. Après administration d’une dose de600 mg d’abacavir (comprimé), la valeur moyenne de la Cmax est d’environ4,26 μg/ml (CV : 28 %) et la valeur moyenne (CV) de l’ASC∞ est de11,95 μg.h/ml (CV : 21 %).

Les concentrations plasmatiques de l’abacavir (basée sur l’ASC) ne sontpas modifiées par la prise de nourriture, même si l’absorption est retardéeet la Cmax diminuée. Abacavir peut donc être pris au cours ou en dehorsdes repas.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution estd’environ 0,8 litre/kg. Ceci indique que l’abacavir pénètre librementdans les tissus.

Les études réalisées chez les patients infectés par le VIH ont montréune bonne pénétration de l’abacavir dans le LCR, avec un ratio des ASCd’abacavir « LCR/plasma » compris entre 30 et 44 %. Les valeurs observéespour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 del’abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a étéadministré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ontmontré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéinesplas­matiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques­d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteusespar déplacement des sites de liaison protéique.

Biotransformation

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous formeinchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé parl’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à laformation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuro-conjugué quireprésentent environ 66 % de la dose administrée. Les métabolites sontexcrétés dans les urines.

Élimination

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Aprèsadministration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucuneaccumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’éliminationde l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d’une excrétion desmétabolites principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavirsous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traitéspar abacavir (300 mg, deux fois par jour), avec une seule dose d’abacavir300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeurde la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale ducarbovir-TP était à l’état d’équilibre de 20,6 heures alors que dans lamême étude, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatiquede l’abacavir était de 2,6 heures.

Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par leVIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevéesà la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC24hà l'état d'équilibre, + 99 % pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et +18 % pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois parjour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l’utilisation del’abacavir à la posologie de 600 mg, une fois par jour pour le traitementdes patients infectés par le VIH. De plus, l’efficacité et la sécuritéd'emploi de l’abacavir administré à la posologie de 600 mg, une fois parjour a été démontrée dans une étude clinique pivot (étude CNA30021, voirrubrique 5.1 Expérience clinique).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lapharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5–6) recevant unedose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de24,1 (10,4 à 54,8) μg.h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et lademi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90 %)augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ;2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n’estpossible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raisonde la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en abacavir.L'abacavir n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avecenviron 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveauurinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stadeterminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant unefonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessairechez les patients avec insuffisance rénale. Etant donné l’expérienceli­mitée, l’utilisation de l’abacavir doit être évitée chez les patientsatteints d’insuffisance rénale au stade terminal.

Population pédiatrique

L’expérience clinique chez l’enfant montre que l’abacavir estrapidement et bien absorbé après administration des comprimés. Chez lesenfants traités par les comprimés d'abacavir selon le schéma posologiquere­commandé, l'exposition plasmatique à l'abacavir obtenue était supérieureà celle observée chez les enfants recevant la solution buvable, les dosesadministrées avec la forme comprimé étant plus élevées en mg/kg.

Chez les enfants de moins de 3 mois, les données de tolérance sontinsuffisantes pour recommander l’utilisation d’abacavir.

Les données pharmacocinétiques sont issues de 3 étudespharma­cocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK de ARROW) portant surdes enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans le tableauci-dessous :

Résumé des ASC(0–24) plasmatiques de l’abacavir à l'état d'équilibre(μg­.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en une seule prise parjour versus deux prises par jour à partir des différentes études

Etude

Groupe d'âge

Abacavir administré en une seule prise par jour à la dose de 16 mg/kg

Moyenne géométrique (IC 95 %)

Abacavir administré en deux prises par jour à la dose de 8 mg/kg

Moyenne géométrique (IC 95 %)

Différences entre une seule prise par jour versus deux prises par jour

Rapport moyen des moindres carrés géométriques

(IC 90 %)

Etude ARROW Sous – étude PK

Partie 1

3 à 12 ans

(N=36)

15,3

(13,3 – 17,5)

15,6

(13,7 – 17,8)

0,98

(0,89 – 1,08)

PENTA 13

2 à 12 ans

(N=14)

13,4

(11,8 – 15,2)

9,91

(8,3 – 11,9)

1,35

(1,19 – 1,54)

PENTA 15

3 à 36 mois (N=18)

11,6

(9,89 – 13,5)

10,9

(8,9 – 13,2)

1.07

(0,92 – 1,23)

Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC(0–24) plasmatiquede l'abacavir (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois quisont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (voir rubrique5.1) était de 15,9 (8,86 ; 28,5) μg.h/ml pour la prise en une seule fois parjour et de 12,7 (6,52 ; 24,6) μg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de l’abacavir n’ont pas étéétudiés chez les patients de plus de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’abacavir ne s’est pas avéré mutagène dans les testsbactério­logiques. Cependant, une activité mutagène a été observée in vitrodans le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains, dans le testdu lymphome de souris et in vivo dans le test du micronoyau. Ces résultats sonten accord avec les données disponibles pour les autres analoguesnuclé­osidiques. Ces résultats indiquent que l’abacavir présente un faiblepotentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et invivo pour les plus fortes concentrations testées.

Les études de carcinogénicité après administration d’abacavir par voieorale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l’incidence destumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées auniveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deuxespèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie,de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des ratsfemelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacaviradmi­nistrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat),à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à unedose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique chez la souris etle rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et7 fois celle observée chez l’Homme au cours du traitement. Bien que lepotentiel carcinogène chez l’Homme soit inconnu, ces données suggèrent quele bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

Au cours des études toxicologiques précliniques, une augmentation du poidsdu foie a été observée chez le rat et le singe après administration­d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au coursdes essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été miseen évidence. De plus, une autoinduction du métabolisme de l’abacavir oul’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveauhépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a étéobservée après administration d’abacavir sur une période de deux ans.L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’expositionsys­témique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultatsn’est pas connue.

Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicitéembryo-foetale a été observée chez le rat, mais non retrouvée chez le lapin.Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdèmefœtal, ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, uneaugmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de latoxicité embryo-foetale observée chez le rat, aucune conclusion ne peut êtretirée concernant le potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’a pasd’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline (E460)

Stéarate de magnésium (E 470b)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Carboxyméthylamidon sodique

Pelliculage :

Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 3350 (E1521)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium) blanc opaque et et60 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires (PVC/Aluminium) blancopaque.

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) et et60 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 394 1 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium). Boîtede 60

· 34009 301 394 2 4 : Comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/A­luminium). Boîte de 60×1

· 34009 301 394 3 1 : Comprimés sous plaquettes (Aluminium /Aluminium).Boîte de 60

· 34009 301 394 4 8 : Comprimés sous plaquettes unitaires (Aluminium/Alu­minium). Boîte de 60×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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