ABELCET 5 mg/ml, suspension à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABELCET 5 mg/ml, suspension à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

AmphotéricineB­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50,00 mg

Pour un flacon de 10 ml.

AmphotéricineB­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un flacon de 20 ml.

Excipient(s) à effet notoire : 35,4 mg de sodium par flacon de 10 ml et70,8 mg de sodium par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques :

· chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sousamphotéricine B définie par :

o l’élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l

ou

o l’abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de25 ml/min.

· en cas d’altération préexistante et persistante de la fonction rénaledéfinie par :

o la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l

ou

o la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 5,0 mg/kg/jour pendant 14 à 21 jours. Abelcetdoit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de2,5 mg/kg/heure.

Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doitêtre administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence unesensibilité.

En cas d’aggravation de la fonction rénale sous Abelcet, la poursuite dutraitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risqu­eestimé. En l’absence de schéma validé d’adaptation posologique, il estproposé d’abaisser les doses d’Abelcet à 2,5 mg/kg de manièretransitoire, ou d’espacer temporairement les perfusions.

Dans l’état actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant degarantir à la fois l’efficacité et l’innocuité du traitement.

On peut utiliser un filtre sur la ligne de perfusion pour perfuser Abelcet.Le diamètre des pores ne devra pas être inférieur à 5,0 microns.

Voie intraveineuse (perfusion).

Abelcet est une suspension stérile apyrogène à diluer pour perfusionintra­veineuse uniquement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu’à l’équilibration du traitement, sontadministrées sous surveillance médicale afin de vérifier l’absenced’hy­persensibilité immédiate et la posologie optimale (voirrubrique 4.2).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées,vomis­sements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantesquand l’amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Cesmanifestations peuvent être réduites par l’administrati­ond’antihista­miniques, d’antiémétiques, d’antipyrétiques ou decorticoïdes.

Surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique 4.8), del’équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de lafonction hépatique et la numération globulaire pendant le traitement.

Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient 1,5 mmol (ou 35,4 mg) de sodium par flacon de10 ml et 3 mmol (ou 70,8 mg) par flacon de 20 ml, ce qui équivaut,respec­tivement, à 1,8 % ou 3,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

+ Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les„ciclovirs“, la ciclosporine ou le tacrolimus.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants,gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d’hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas detraitement digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (saufsultopride) :

Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certainsneuro­leptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazi­ne,trifluopéra­zine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol,dro­péridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine­IV,halofantri­ne, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine ,pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicitémédulla­ire).

Contrôle plus fréquent de l’hémogramme.

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l’immunodépres­seurseul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique d’Abelcet lorsqu’il estadministré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser Abelcet au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires qui ont été rapportés avec l’amphotéricine Bconventionnelle peuvent survenir avec Abelcet.

Une prémédication (par ex : avec paracétamol) peut être administrée pourprévenir la survenue des effets secondaires liés à la perfusion. Lesprincipaux effets indésirables rencontrés incluent frissons, fièvre, nauséeet vomissements.

Fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte depoids, flush.

Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleursgastriques.

Anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation,throm­bocytopénie, leucopénie, éosinophilie.

Douleur au point d’injection avec ou sans phlébite outhrombophlébite.

Douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires etarticulaires.

Céphalées, convulsions, perte d’audition, bourdonnements d’oreilles,vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathiespé­riphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels deleucoencépha­lopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujetsayant subi une irradiation corporelle totale.

Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de lacréatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidosetubulaire distale et néphrocalcinose histologique voire insuffisance rénalepermanente si administration de doses totales importantes.

Réactions anaphylactiques.

Arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisancecar­diaque, hypertension, hypotension, choc.

Rash, en particulier maculopapuleux, prurit.

Dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire non cardiogénique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale etdes troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées etun traitement symptomatique instauré.

Population pédiatrique

Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocircula­toirechez l’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC: J02AA01 (J : Anti-infectieux généraux à usage systémique)

Abelcet est constitué d’un agent antifongique, l’amphotéricine B,complexé avec deux phospholipides. L’amphotéricine B est un antibiotiquema­crocyclique polyénique à large spectre produit par Streptomyces nodosus. Lapartie lipophile de l’amphotéricine B permet aux molécules de se complexeravec les phospholipides en une structure apparentée à un ruban.

L’amphotéricine B, l’agent antifongique actif d’Abelcet peut êtrefongistatique ou fongicide selon sa concentration et la susceptibilité de lasouche fongique. Le produit agit vraisemblablement par liaison avecl’ergostérol de la membrane de la cellule fongique entraînant des lésionsde cette membrane. Il en résulte une fuite du contenu cellulaire de la cellulefongique conduisant à la mort cellulaire.

La fixation de l’amphotéricine B aux stérols des membranes cellulaireshumaines peut induire une toxicité bien que l’affinité pour l’ergostéroldes cellules fongiques soit supérieure à celle pour le cholestérol descellules humaines.

L’amphotéricine B a démontré une activité contre les germesresponsables de mycoses systémiques suivantes:

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus,Cryp­tococcusneofor­mans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomycesder­matitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,Coc­cidioïdes immitis.

L’amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable)contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C.parapsilosis, Aspergillus fumigatusdans l’aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose­lymphocutanée, Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonairesdif­fuses.

L’activité in vitro d’Abelcet sur les souches fongiques pathogènes estcomparable à celle de l’amphotéricine B. Toutefois, l’activité in vitrod’Abelcet n’est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d’hôteinfectée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques obtenus à la dose préconisée de5 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 1 à 2 heures sont lessuivants :

· Cmax : 2,0 ± 0,8 mg/l (0,9–3,8 mg/l) (soit environ 30 à 50 % plusfaibles que les Cmax obtenues avec l’amphotéricine B conventionnelle).

· T1/2 : 173,4 ± 78 heures (68–303 heures) (comparable à celle del’amphotéricine B conventionnelle).

· volume de distribution (Vd) : 43 ± 5 l/kg (37–50 l/kg).

· clairance totale : 3,5 ± 2,1 ml/min/kg (1,9–8,2 ml/min/kg).

Pour les doses de 0,10 à 5 mg/kg, la cinétique paraît linéaire.

En administration répétée, jusqu’à 42 jours, il n’a pas étéobservé d’accumulation notable.

L’amphotéricine B contenue dans Abelcet est rapidement distribuée danstous les tissus. Le rapport entre les concentrations tissulaires et lesconcentrations sanguines augmente de façon disproportionnée avecl’augmentation des doses, traduisant une fixation préférentielle du produitdans les tissus (avec Abelcet le volume de distribution est 4 à 10 fois plusimportant que celui obtenu avec l’amphotéricine B conventionnelle). Les tauxtissulaires après administration d’amphotéricine B conventionnelle sont plusfaibles que ceux observés avec Abelcet. Par contre, chez le chien, on obtient,avec des doses équivalentes d’Abelcet, des concentrations dans le rein20 fois inférieures à celles obtenues avec l’amphotéricine Bconventionnelle.

Les détails de la distribution tissulaire et du métabolite d’Abelcetainsi que le mécanisme responsable de la diminution de la toxicité ne sont pasbien connus chez l’homme. Les données ci-après ont été mesurées surprélèvements nécropsiques chez un patient ayant subi une transplantati­oncardiaque puis ayant été traité pendant trois jours consécutifs par Abelcetà la dose de 5,3 mg/kg/j avant de décéder : les concentrations tissulairesd’A­belcet exprimée en amphotéricine B (mg/kg) ont été les suivantes : rate290,0 – poumon 222,0 – foie 196,0 – rein 6,9 – ganglion lymphatique7,6 – cœur 5,0 – cerveau 1,6.

L’excrétion urinaire est une voie mineure d’élimination.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-alpha-dimyristoylphos­phatidylcholi­ne (DMPC),L-alpha-dimyristoylphos­phatidylglycé­rol (DMPG) (sous forme de sels desodium et d’ammonium), chlorure de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

La suspension d’Abelcet doit être diluée dans du soluté glucosé à 5 %pur, il ne doit pas être ajouté à d’autres médicaments ou solutésélectro­lytiques.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur) et à l’abri dela lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 flacons (verre) de 10 ml ou 20 ml fermés par un bouchon caoutchoucavec une bague de sertissage aluminium et 10 aiguilles à filtre(5 microns).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Abelcet est une suspension stérile apyrogène prête à être diluée pourl’adminis­tration intraveineuse uniquement.

Ramener la suspension à la température de la pièce. Agiter le flaconlégèrement jusqu’à disparition de tout dépôt jaune dans le fond duflacon. Prélever la quantité désirée d’Abelcet à partir du nombrenécessaire de flacons en utilisant une ou plusieurs seringues stériles de20 ml équipées d’une aiguille de calibre 18 G.

Enlever l’aiguille de chaque seringue remplie avec Abelcet et la remplacerpar une aiguille avec filtre de 5 microns (Sherwood Medical Inc. ou BurronMedical Inc.) fournie avec chaque flacon. Chaque aiguille avec filtre ne doitêtre utilisée que pour filtrer le contenu d’une seringue et une nouvelleaiguille avec filtre doit être utilisée pour chaque autre seringue. Introduirel’a­iguille avec filtre dans la poche ou le flacon de soluté glucosé à 5% etvider le contenu des seringues soit par pression manuelle soit avecune pompe.

Le volume final de perfusion doit être d’environ 500 ml aussi, un volumede soluté glucosé à 5% équivalent à la quantité de suspension d’Abelcetà ajouter, doit être préalablement retiré de la poche et éliminé avantl’injection d’Abelcet.

Chez les enfants et les patients présentant une pathologiecardio-vasculaire, le médicament peut être dilué dans un volume moindre desoluté glucosé (de 250 ml environ).

NE PAS UTILISER AVEC DES SOLUTIONS SALINES ET NE PAS MELANGER AVEC D’AUTRESMEDICAMENTS OU ELECTROLYTES.

La compatibilité d’Abelcet avec ces différents produits n’a pas étéétablie. Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à5% préalablement à l’injection d’Abelcet, ou utiliser une autre ligne deperfusion.

La suspension prête à l’emploi est stable pendant plus de 24 heures àune température de (+2°C à + 8°C) et 6 heures additionnelles àtempérature ambiante.

Ne pas stocker en vue d’un usage ultérieur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACINO FRANCE SAS

76–78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 847 6 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10

· 34009 560 544 6 6 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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