ACEBUTOLOL RATIOPHARM 400 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACEBUTOLOL RATIOPHARM 400 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'acébutolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....443,20 mg

Quantité correspondant à acébutolol base.........­.............­.............­.............­.............­.............­............400,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort

· Traitement de certains troubles du rythme: supraventricu­laires(tachycar­dies, flutters et fibrillations auriculaires, tachycardiesjon­ctionnelles) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire, tachycardiesven­triculaires).

4.2. Posologie et mode d'administration

· Hypertension artérielle: la posologie journalière habituelle del'acébutolol est de 400 mg que l'on administrera soit de préférence en uneseule prise chaque matin, soit en deux prises, une le matin et une le soir (ilexiste une forme dosée à 200 mg). Cette posologie pourra être majorée encas d'hypertension artérielle sévère.

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort, tachyarythmies: la dosejournalière peut varier de 400 à 800 mg (600 mg en moyenne), en commençantpar la dose la plus faible et en adaptant, par paliers progressifs, la posologieà l'état clinique ou à l'électrocardi­ogramme.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants:

· Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives, dans leursformes sévères.

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.

· Choc cardiogénique.

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés.

· Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie).

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).

· Bradycardie (< 45–50 battements par minute).

· Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques, dans leursformes sévères.

· Phéochromocytome non traité.

· Hypotension.

· Hypersensibilité à l'acébutolol.

· Antécédent de réaction anaphylactique.

· Allaitement.

· Association à la floctafénine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec lebépridil, le diltiazem et le vérapamil (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formeslégères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Ilest recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoiresavant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbronchodila­tateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, l'acébutolol sera administré à très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'onadministrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale, il convient d'adapter la posologie à l'étatde la fonction rénale: en pratique, il suffit de surveiller le rythmecardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparaît une bradycardieex­cessive (< 50–55 batt/min au repos).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patientest traité par un bêta-bloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heurespeut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de lasensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu:

· chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

· en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signescardiovas­culaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction desréactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

Associations déconseillées

+ Bépridil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré detroubles du rythme ventriculaire (torsades de pointe) ainsi que de défaillancecar­diaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Diltiazem

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.Surve­illance clinique.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne utilisée par voie IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilitéd'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairancehépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique, électrocardio­graphique et, éventuellemen­t,contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association etaprès l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression de mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Alpha-bloquants à visée urologique (sauf doxazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur.

Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique reflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole

Avec le dipyridamole IV: majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Doxazosine

Majoration de l'effet hypotenseur.

Risque d'hypotension orthostatique sévère.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etMinéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradychardie,une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent cetterémanence est sans conséquence clinique, il peut néanmoins survenir unedéfaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voirSurdosage), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation,peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitementjusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquencecardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) estrecommandée.

Allaitement

En cas de traitement par l'acébutolol, l'allaitement est contre-indiqué, enraison d'un passage important dans le lait (voir Propriétésphar­macocinétiques).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Les plus fréquemment rapportés:

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

· impuissance.

Beaucoup plus rarement:

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensificationd'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle,

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d'une claudication intermittente existante,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes ouexarcerbation d'un psoriasis (voir Précautions d'emploi).

Exceptionnellement:

· pneumopathies d'origine immuno-allergique.

Au plan biologique

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléairesne s'accompagnant qu'exceptionne­llement de manifestations cliniques à type desyndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration par voie veineuse:

· d'atropine, 1 à 2 mg I.V.,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'uneperfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire

o soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de 15 à 85 µg,l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantité à administrer nedevant pas dépasser 300 µg,

o ou soit de dobutamine 2,5 à 10 µg/Kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

BETA-BLOQUANT / SELECTIF

(C07AB04: système cardio-vasculaire).

L'acébutolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques:

· activité bêta-bloquante bêta-1 sélective

· effet anti-arythmique

· pouvoir agoniste partiel (activité sympathomimétique intrinsèquemodérée)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Administré par voie orale, l'acébutolol est rapidement et presquecomplètement résorbé; toutefois, l'effet de premier passage hépatique estimportant et la biodisponibilité est de 40 %; le pic de concentration­plasmatique est atteint au bout de 2 à 4 heures environ.

Métabolisme

La majorité de l'acébutolol est transformée au niveau hépatique en undérivé N-acétylé, le diacétolol, qui est un métabolite actif; le pic deconcentration plasmatique de ce métabolite est atteint au bout de 4 heuresenviron, et les concentrations plasmatiques de diacétolol représentent ledouble de celles de l'acébutolol.

Distribution

Liaison aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines est faible: 9 à 11 % pour l'acébutolol, 6 à9 % pour le diacétolol.

Demi-vie d'élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acébutolol est de 4 heuresenviron et de 10 heures pour le diacétolol.

Elimination

L'acébutolol et le diacétolol circulants sont excrétés en majorité parle rein.

Insuffisance rénale

L'élimination urinaire est diminuée et les demi-vies de l'acébutolol, etplus encore du diacétolol, augmentent. Il existe une corrélation trèssignificative entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale dudiacétolol.

Les risques d'accumulation existent lors d'une insuffisance rénale,notamment en cas de prises biquotidiennes. Réduire les doses, le cas échéant,en exerçant une surveillance attentive de la clinique, sur l'effetbradycar­disant, par exemple (voir Précautions d'emploi).

Sujet âgé

La baisse physiologique de la fonction rénale peut conduire àl'augmentation des demi-vies de l'acébutolol et du diacétolol.

Grossesse

L'acébutolol passe dans le placenta. Les rapports moyens des concentrationssang du cordon/sang maternel d'acébutolol et de son métabolite actif, lediacétolol, sont environ de 1,6 pour des doses de 200 et 400 mg. Lesconcentrations maximales sont observées, pour l'acébutolol 4 à 5 heuresaprès la dernière prise, pour le diacétolol, 5 à 7 heures après.

Allaitement

L'acébutolol est excrété dans le lait maternel; la concentration­d'acébutolol dans le lait est maximale entre 4 h 30 et 6 heures après laprise. Les rapports moyens des concentrations lait maternel/sang maternelvarient dans un rapport de 4 à 5,5 pour des doses de 200 et 400 mgrespecti­vement. Pour le diacétolol, ces rapports varient entre 3 et 4, laconcentration maximale étant observée 7 heures après une prise de 200 mg et12 heures après une prise de 400 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 6000, copolymèresd'a­crylates / méthacrylates neutres (EUDRAGIT E 30D), dioxyde de titane, oxydede fer jaune, siméthicone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 348 171–5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 371 466–8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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