ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate,

· Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association àune prise en charge psychothérape­utique.

Pour la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies chezl’homme, l’acétate de cyprotérone à 100 mg peut être utilisé lorsqueles autres traitements sont jugés inappropriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement entenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et del'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiomeaugmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, lesutilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 2 à 3 comprimés parjour sans interruption.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

Dans la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :

Il est nécessaire d’associer ce traitement à une prise en chargepsychot­hérapeutique.

Le traitement sera instauré à la dose de 100 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée à 200 mg/jour et jusqu’à 300 mg/jour sur une courte période.La recherche de la dose minimale efficace (qui peut être de 50 mg/jour) seraeffectuée dès que possible. La durée du traitement par l’acétate decyprotérone doit être définie au cas par cas. Une fois qu’un résultatsatis­faisant a été obtenu, l’effet thérapeutique doit être maintenu enutilisant la plus faible dose possible.

Un changement de dose ou l’arrêt de l’acétate de cyprotérone doit sefaire progressivement.

Population pédiatrique

Chez l’adolescent, une vérification de l’âge osseux est nécessaireavant une éventuelle instauration du traitement, ACETATE DE CYPROTERONE ARROW100 mg, comprimé sécable étant contre-indiqué chez l’adolescent en coursde croissance (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients âgés.

Insuffisants hépatiques

L’utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécableest contre-indiquée chez les patients ayant une affection hépatique sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients ayant une insuffisance rénale.

ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable n'est pasrecommandé avant la fin de la puberté.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.,

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastasesd'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate),

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques,

· Dépression chronique sévère,

· Anémie à hématies falciformes,

· Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies, chez l’adolescent en cours de croissance,

· Existence ou antécédents de méningiomes : réaliser une imageriecérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’acétate de cyprotérone peut entraîner à fortes doses une toxicitéhépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieursmois après le début du traitement. Des cas d'évolution fatale ont étérapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation de l’acétate de cyprotérone. En cas deplaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas designe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit êtreévoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· d’affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8),

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez despatients sous acétate de cyprotérone, sans que la responsabilité del’acétate de cyprotérone soit établie. Les patients ayant des antécédentsd´é­vénements thrombotiques/throm­boemboliques artériels ou veineux (commeune thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus dumyocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligneavancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas desurvenue de :

· ictère ou d’élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine),

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec l’acétate de cyprotéronechez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillanceré­gulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours dutraitement.

Pendant le traitement à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticoïd-like » de l’acétate de cyprotérone.

Méningiome

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de25 mg et plus. Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation desdoses cumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortesdoses cumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée(plusieurs années) ou sur une plus courte durée avec de fortes dosesquotidiennes.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour le suivi et ladétection de méningiomes conformément à la pratique clinique. A savoir :réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afind'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3). Si le traitementest poursuivi pendant plusieurs années, une imagerie cérébrale par IRM devraêtre réalisée au plus tard 5 ans après la première imagerie, puis tous les2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ACETATE DECYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable le traitement par ACETATE DECYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable et les autres médicamentscon­tenant de la cyprotérone devront être arrêtés définitivement et un avisneurochirur­gical sera requis (voir rubrique 4.3 « Contre-indications »).

Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminueraprès l’arrêt du traitement par la cyprotérone.

Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies :

· une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est nécessaireassociant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue ;

· l’efficacité d’ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimésécable peut être diminuée par la désinhibition liée à la prise deboissons alcoolisées.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ulipristal

Dans l'indication contraception d'urgence.

Antagonisme des effets de l'ulipristal en cas de prise d'acétate decyprotérone moins de 5 jours après la prise de la contraception­d'urgence.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ³ à 12 mg/jour, risque de diminution del'efficacité de la cyprotérone.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital,phé­nytoine, primidone, oxcarbazépine, rifabutine, rifampicine, névirapine,éfa­virenz, dabrafénib et enzalutamide)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l'administration avec l'inhibiteur de protéase et aprèsson arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de lacyprotérone pendant l'administration avec le bosentan et aprèsson arrêt.

+ Ulipristal

Antagonisme réciproque des effets de l'ulipristal et du progestatif, avecrisque d'inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d´acétatede cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignesou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et desévénements thrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).

Affection des organes de reproduction et du sein

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêtdu traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),

· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,

· impuissance,

· baisse de la libido,

· modification des caractères sexuels secondaires réversible à l’arrêtdu traitement (diminution de la pilosité, atrophie testiculaire, diminution dela musculature).

Troubles du système sanguin et lympathique

· Anémie.

Affections endocriniennes

· variation de poids ;

· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chezl’homme de l’acétate de cyprotérone peut induire une perte osseuselaquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Detrès rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé parl’acétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Ceteffet n’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d’agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,

· évènements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique ;

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragieab­dominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fatigabilité, asthénie,

· bouffées de chaleur et sudation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d’hypersensibilité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

· méningiome (fréquence rare) : des cas de méningiomes (simples etmultiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate decyprotérone (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiandrogènes non associés, code ATC :G03HA01.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la5 α-dihydrotestérone à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes ciblesandrogéno-dépendants tels que la prostate.

L'acétate de cyprotérone a un effet inhibiteur central. Cet effetantigona­dotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone parles testicules et donc de la testostéronémie.

Occasionnellement, on a pu observer une légère augmentation de laprolactinémie aux fortes doses.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique l’effet depremier passage hépatique est peu important. La Cmax est atteinte au bout de3 à 4 heures. La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate decyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où ilest libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il estéliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation­principalement hépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 %sous forme de métabolites dont le plus important est la15 β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phasede différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit àdes signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres étudesont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits àl'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a étéconstatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique­humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoqueune augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques enfoyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquencedes mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible desmutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidoneK25, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 ou 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 444 2 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 388 445 9 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 388 446 5 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 388 447 1 9 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessitela signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestationd’in­formation ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifiéque cette attestation a été co-signée.

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