ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate decyprotérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

· Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association àune prise en charge psychothérape­utique.

Pour la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies chezl’homme, l’acétate de cyprotérone à 100 mg peut être utilisé lorsqueles autres traitements sont jugés inappropriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement entenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et del'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiomeaugmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, lesutilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 2 à 3 comprimés parjour sans interruption.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

Dans la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :

Il est nécessaire d’associer ce traitement à une prise en chargepsychot­hérapeutique.

Le traitement sera instauré à la dose de 100 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée à 200 mg/jour et jusqu’à 300 mg/jour sur une courtepériode.

La durée du traitement par l’acétate de cyprotérone doit être définieau cas par cas. Une fois qu’un résultat satisfaisant a été obtenu,l’effet thérapeutique doit être maintenu en utilisant la plus faible dosepossible .

Un changement de dose ou l’arrêt de l’acétate de cyprotérone doit sefaire progressivement.

Population pédiatrique

Chez l’adolescent, une vérification de l’âge osseux est nécessaireavant une éventuelle instauration du traitement.

Sujet âgés

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients âgés.

Insuffisants hépatiques

L’utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ est contre-indiquée chezles patients ayant une affection hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients ayant une insuffisance rénale.

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable n'est pasrecommandé avant la fin de la puberté.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastasesd'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thromboemboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies, chez l’adolescent en cours de croissance.

· Existence ou antécédents de méningiomes : Réaliser une imageriecérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ peut entraîner à fortes doses une toxicitéhépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieursmois après le début du traitement. Des cas d’évolution fatale ont étérapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ. En cas deplaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas designe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit êtreévoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· d'affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8),

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez despatients sous ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ, sans que la responsabilitéd’A­CETATE DE CYPROTERONE SANDOZ soit établie. Les patients ayant desantécédents d´événements thrombotiques/throm­boemboliques artériels ouveineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, uninfarctus du myocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant demaladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voirrubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas desurvenue de :

· ictère ou d’élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine),

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZchez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillanceré­gulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours dutraitement.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticosteroid-like » d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ.

Méningiomes :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de25 mg et plus. Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation desdoses cumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortesdoses cumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée(plusieurs années) ou sur une plus courte durée avec de fortes dosesquotidiennes.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour le suivi et ladétection de méningiomes conformément à la pratique clinique, àsavoir :

réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afind'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3). Si le traitementest poursuivi pendant plusieurs années, une imagerie cérébrale par IRM devraêtre réalisée au plus tard 5 ans après la première imagerie, puis tous les2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ, le traitement par ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ et lesautres médicaments contenant de la cyprotérone devra être arrêtédéfiniti­vement et un avis neurochirurgical sera requis (voirrubrique 4.3).

Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminueraprès l’arrêt du traitement par la cyprotérone.

Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies :

· une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est nécessaireassociant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue,

· l’efficacité d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ peut être diminuée parla désinhibition liée à la prise de boissons alcoolisées.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l’efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ulipristal

– dans l'indication contraception d'urgence

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de prise d’ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ moins de 5 jours après la prise de la contraception­d’urgence.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ à 12 mg/j, risque de diminution del'efficacité de la cyprotérone.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, oxcarbazépine rifabutine, rifampicine, névirapine,éfa­virenz, dabrafénib et enzalutamide)

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l’administration de l’anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec l’inhibiteur de protéase etaprès son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec le bosentan et aprèsson arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Ulipristal

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d´ACETATEDE CYPROTERONE SANDOZ sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiquesbénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales etdes événements thromboemboliques (voir rubrique 4.4).

Affection des organes de reproduction et du sein

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêtdu traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),

· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,

· impuissance,

· baisse de la libido,

· modification des caractères sexuels secondaires réversible à l’arrêtdu traitement (diminution de la pilosité, atrophie testiculaire, diminution dela musculature).

Affections endocriniennes

· variation de poids,

· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chezl’homme d‘ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ peut induire une perte osseuselaquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Detrès rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé parACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Ceteffet n’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d’agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,

· événements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique,

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragieab­dominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fatigabilité, asthénie,

· bouffées de chaleur et sudation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d’hypersensibilité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

· anémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes)

· méningiomes (fréquence rare) : des cas de méningiomes (simples etmultiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate decyprotérone (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n’ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l’acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiandrogènes non associés, code ATC :G03HA01

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 -hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes ciblesandrogé­nodépendants tels que la prostate.

L'acétate de cyprotérone a un effet inhibiteur central. Cet effetantigona­dotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone parles testicules et donc de la testostéronémie.

Occasionnellement on a pu observer une légère augmentation de laprolactinémie aux fortes doses.

Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, sansimportant effet de premier passage hépatique (la Cmax est atteint au bout de3 à 4 heures). Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il présenteune certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libérérégulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avecune demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalemen­thépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 %sous forme de métabolites dont le plus important est la15 –hydroxy-cyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l’acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d’exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l’acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del’organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L’administration de fortes doses d’acétate de cyprotérone durant laphase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependantconduit à des signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n’ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d’autres étudesont montré que l’acétate de cyprotérone induit la formation d’adduits àl’ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d’adduits d’ADN aété constatée à un niveau d’exposition comparable à l’expositionthé­rapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l’acétate de cyprotéroneprovoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiquesen foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de lafréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien,cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidoneK25, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 ou 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 375 060 6 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 375 061 2 0 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 375 062 9 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 375 063 5 9: 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessitela signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestationd’in­formation ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifiéque cette attestation a été co-signée.

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