ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 50 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate decyprotérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hirsutismes féminins majeurs d'origine non tumorale (idiopathique,syn­drome des ovaires polykystiques), lorsqu'ils retentissent gravement sur lavie psycho-affective et sociale. Dans cette indication, l’acétate decyprotérone à 50 mg est indiqué lorsque l’utilisation de médicaments àbase d’acétate de cyprotérone à plus faible dose ou d'autres options detraitement n'a pas permis d’obtenir des résultats satisfaisants.

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement entenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et del'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiomeaugmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, lesutilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.

Chez l'homme

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés parjour sans interruption.

Chez la femme

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ, ilest recommandé de vérifier l’absence de grossesse avant le début dutraitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, ACETATE DE CYPROTERONESANDOZ doit être associé à un estrogène.

Dose d’instauration du traitement :

· du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé d’ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ par jour associé à de l’estradiol ou du valérated’estradiol (par voie orale ou percutanée) et associer une contraceptionlocale supplémentaire pendant les deux premiers cycles,

· du 21ème au 28ème jour du cycle : ne prendre aucun traitement.

Dose d’entretien : 1 comprimé par jour d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZou réduction de la dose à ½ comprimé par jour d’ACETATE DE CYPROTERONESANDOZ en fonction des signes cliniques, toujours en association àl’estradiol ou au valérate d’estradiol pendant les 20 jours de prised’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ.

En cas d’absence de saignement de privation pendant les 8 jours sanstraitement, l’absence de grossesse devra être confirmée par un testimmunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures,l'action contraceptive d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ n'est plus garantie.Poursuivre le traitement selon le schéma thérapeutique prescrit mais associerdes mesures contraceptives supplémentaires (préservatif ou autre) jusqu'à lafin du cycle en cours. En fin de cycle, en cas d'absence de saignement deprivation, confirmer l’absence d'une grossesse avant la reprise dutraitement.

Réévaluer les bénéfices et les risques du traitement par ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ 50 mg, comprimé au début de la ménopause.

L'utilisation prolongée {plusieurs années) d’ACETATE DE CYPROTERONESANDOZ 50 mg, comprimé doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Après la ménopause : ½ à 1 comprimé par jour pendant 20 jours sur28 si possible en association avec une estrogénothérapie substitutive.

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 50 mg, comprimé n'est pas recommandé avantla fin de la puberté.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastasesd'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,

· tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate),

· existence ou antécédents d'accidents thromboemboliques,

· dépression chronique sévère,

· anémie à hématies falciformes,

· antécédents d’ictère ou de prurit persistant durant unegrossesse,

· antécédents d’herpès gestationis,

· existence ou antécédents de méningiomes : Réaliser une imageriecérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ peut entraîner à fortes doses une toxicitéhépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieursmois après le début du traitement. Des cas d’évolution fatale ont étérapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ. En cas deplaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas designe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit êtreévoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· d'affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8),

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez despatients sous ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ, sans que la responsabilitéd’A­CETATE DE CYPROTERONE SANDOZ soit établie. Les patients ayant desantécédents d´événements thrombotiques/throm­boemboliques artériels ouveineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, uninfarctus du myocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant demaladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voirrubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas desurvenue de :

· ictère ou d’élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine),

· accidents thromboemboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZchez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillanceré­gulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours dutraitement chez l’homme.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticosteroid-like » d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tensionartérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spottings surviennentpendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas êtreinterrompue.

Méningiomes :

des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de25 mg et plus.

Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation des dosescumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortes dosescumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée (plusieursannées) ou sur une plus courte durée avec de fortes doses quotidiennes.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour le suivi et ladétection de méningiomes conformément à la pratique clinique, àsavoir :

Réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afind'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3).Si le traitementest poursuivi pendant plusieurs années, une imagerie cérébrale par IRM devraêtre réalisée au plus tard 5 ans après la première imagerie, puis tous les2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ, le traitement par ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ et lesautres médicaments contenant de la cyprotérone devront être arrêtésdéfini­tivement et un avis neurochirurgical sera requis (voirrubrique 4.3).

L’utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ est déconseillée chez lafemme en âge de procréer n’utilisant pas de mesure contraceptive (voirrubrique 4.6).

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ. Ilest recommandé de vérifier l’absence de grossesse avant le début dutraitement.

Réévaluer les bénéfices et les risques du traitement par ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ 50 mg, comprimé au début de la ménopause (voirrubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l’efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ulipristal

– dans l'indication contraception d'urgence

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de prise d’ACETATE DECYPROTERONE SANDOZ moins de 5 jours après la prise de la contraception­d’urgence.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ à 12 mg/j, risque de diminution del'efficacité de la cyprotérone.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, oxcarbazépine, rifabutine, rifampicine, névirapine,éfa­virenz, dabrafénib et enzalutamide)

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l’administration de l’anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec l’inhibiteur de protéase etaprès son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec le bosentan et aprèsson arrêt.

+ Ulipristal

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ n’a pas d’indication pendant lagrossesse.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le fœtusmâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le fœtus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque encas d’administration d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ après le début de ladifférenciation sexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a étérapporté à ce jour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externesn’est décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence l’utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ estdéconseillée chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de mesurecontracep­tive.

Il n’y a pas d’argument pour conseiller une interruption de grossesse encas d’exposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organesgénitaux des fœtus de sexe masculin est recommandée.

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. Enconséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d’administrerce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d´ACETATEDE CYPROTERONE SANDOZ sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiquesbénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales etdes événements thromboemboliques (voir rubrique 4.4).

En cas d’association d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ avec un estrogène,se référer aussi à la rubrique 4.8 du Résumé des Caractéristiques duProduit de l’estrogène utilisé.

Affection des organes de reproduction et du sein

Chez l’homme :

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêtdu traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),

· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,

· impuissance,

· baisse de la libido.

Chez la femme :

· l’activité progestative de l’acétate de cyprotérone peut entraînerdes troubles des règles du type saignements intercurrents (spottings) ouaménorrhée,

· inhibition de l’ovulation,

· tension mammaire,

· augmentation ou diminution de la libido.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Chez l’homme :

· anémie.

Affections endocriniennes

· variation de poids,

· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chezl’homme d’ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ peut induire une perte osseuselaquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Detrès rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé parACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Ceteffet n’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d’agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,

· événements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique,

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragieab­dominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fatigabilité, asthénie,

· bouffées de chaleur et sudation (chez l’homme).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d’hypersensibilité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes)

· méningiomes (fréquence rare) : des cas de méningiomes (simples etmultiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate decyprotérone (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n’ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l’acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiandrogènes non associés, code ATC :G03HA01

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse anti-androgène etanti-gonadotrope.

L’acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 -hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les cortico-surrénales sur les organes ciblesandrogéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dansl'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfoncti­onnement desglandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires etendométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire del'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativementpu­issante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours parcycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action estrogénique mais uneffet antiestrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortexsurrénalien.

Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, l’effetde premier passage hépatique est peu important.

La Cmax est atteinte au bout de 3 à 4 heures.

La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L’acétate de cyprotéroneprésente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libérérégulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avecune demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalemen­thépatique. L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se faità 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est la15 –hydroxy-cyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l’acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d’exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l’acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del’organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L’administration de fortes doses d’acétate de cyprotérone durant laphase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependantconduit à des signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n’ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d’autres étudesont montré que l’acétate de cyprotérone induit la formation d’adduits àl’ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d’adduits d’ADN aété constatée à un niveau d’exposition comparable à l’expositionthé­rapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l’acétate de cyprotéroneprovoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiquesen foyers, potentiellement pré-néoplasiques et une augmentation de lafréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien,cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidoneK25, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 659 9 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessitela signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestationd’in­formation ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifiéque cette attestation a été co-signée.

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