ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate deterlipressine.........................................................................................................1,0 mg

(Correspondant à 0,85 mg de terlipressine)

Pour 1 flacon de 5 ml

Acétate deterlipressine.........................................................................................................2,0 mg

(Correspondant à 1,7 mg de terlipressine)

Pour 1 flacon de 10 ml

Chaque ml contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à0,17 mg de terlipressine.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 3,68 mg de sodium par ml.Pour la liste complète desexcipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

pH de 4,0 à 5,0.

Osmolarité : 270 – 330 mOsm/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes

Traitement d’urgence du syndrome hépatorénal de type 1, tel que définipar les critères de l’IAC (International Ascites Club).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie Adultes

1) Prise en charge des hémorragies par rupture des varicesœsophagiennes

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence deshémorragies par rupture des varices œsophagiennes dans l’’attente dutraitement endoscopique.

En dehors de la situation d’urgence, l’administration de terlipressinepour la prise en charge des varices œsophagiennes est habituellement untraitement adjuvant à l’hémostase endoscopique.

Dose initiale : L'administration initiale est de 1 à 2 mg d'acétate deterlipressine* (équivalent à 5 à 10 ml de solution) administré parinjection intraveineuse lente.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façonsuivante:

· Moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml).

· Entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine(7,5 ml).

· Plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg toutesles 4 à 6 heures.

* 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine correspond à 0,85 à 1,7 mg deterlipressine.

La dose journalière maximale d’ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMAadministrée est de 120 µg d’acétate de terlipressine/kg de poidscorporel.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté àl'évolution de la maladie.

L'injection intraveineuse doit durer une minute.

2) Traitement du syndrome hépato-rénal de type 1

Injection intraveineuse d’1 mg d’acétate de terlipressine toutes les6 heures pendant au moins 3 jours.

Si après 3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie estinférieure à 30% par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic desyndrome hépatorénal, la possibilité de doubler les doses à 2 mg toutes les6 heures doit être évaluée.

Le traitement par terlipressine doit être interrompu en cas d’absence deréponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémieinférieure à 30% par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic desyndrome hépatorénal après 7 jours de traitement).

Chez les patients ayant une réponse incomplète (diminution de lacréatininémie d’au moins 30% par rapport à la valeur mesurée au moment dudiagnostic de syndrome hépatorénal mais sans que la valeur ne descendeau-dessous de 1,5 mg/dl après 7 jours de traitement), le traitement peutêtre maintenu pendant maximum 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques concernant l’utilisation deterlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, de l’albuminehumaine est administrée simultanément à la dose de 1g/kg le 1er jour puis àla dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle de traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours,avec une durée maximale recommandée de 14 jours.

Personnes âgées

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit être utilisé avec précautionchez les personnes âgées de plus de 70 ans. (voir rubrique 4.4)

Population pédiatrique

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA n’est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents en l’absence de données suffisantes surl’efficacité et la sécurité.

Insuffisants rénaux

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit uniquement être utilisé avecprécaution chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale chronique(voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les personnes souffrantd’insuffisance hépatique.

Mode d’administration

Voie intraveineuse uniquement.

La solution doit être inspectée avant administration. Ne pas utiliserACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA si la solution contient des particules ouest colorée.

Pour administration, le volume nécessaire doit être extrait du flacon avecune seringue.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En principe, l’administration du produit doit être réalisée soussurveillance spécialisée dans les unités avec des installations pour lasurveillance régulière du système cardio-vasculaire, de l'hématologie et duionogramme.

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit être utilisé avec prudence etsous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

· choc septique

· asthme bronchique, insuffisance respiratoire

· hypertension artérielle non contrôlée

· pathologies vasculaires centrales ou périphériques

· antécédents de convulsions

· arythmies cardiaques

· insuffisance coronarienne ou antécédent d’infarctus du myocarde

· insuffisance rénale chronique

· patients âgés de plus de 70 ans car l'expérience est limitée avec cetype de patients.

Les patients hypovolémiques présentent souvent une vasoconstriction accrueet des réactions cardiaques atypiques.

Terlipressine a un effet antidiurétique faible (3% seulement de l'effetantidiurétique de la vasopressine native) donc les patients ayant desantécédents de troubles du métabolisme électrolytique doivent êtresurveillés pour une possible hyponatrémie et hypokaliémie.

ll est conseillé de surveiller en continu la pression artérielle, lafréquence cardiaque, le sodium et le potassium sanguin et la balanceélectrolytique.

Dans les situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat, lessymptômes d'hypovolémie du patient doivent être évalués avant sonhospitalisation.

Avant l'utilisation de la terlipressine pour le syndrome hépato-rénal, ildoit être vérifié si le patient présente une insuffisance rénale aiguëfonctionnelle et si cette insuffisance rénale fonctionnelle ne répond pas àune thérapie appropriée d'expansion de plasma.

La terlipressine n'a aucun effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter la nécrose cutanée au point d'injection, l'injection doitêtre réalisée par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marchédu produit ont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanée sansrelation avec le site d'injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrantd’insuffisance veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent êtreplus à risque. Par conséquent, une attention toute particulière doit êtreportée lors de l'administration de terlipressine chez ces patients.

Torsades de pointes :

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues aprèsl'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement del'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire y compris des « torsades de pointes» ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, lespatients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple unallongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes(hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments ayant un effetsur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention touteparticulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chezles patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT oud'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments qui peuvent prolongerl'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III,l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurstricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou unehypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Une attention toute particulière doit être apportée lors du traitement decette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'uneexpérience limitée et du manque de données relatif aux posologies àrecommander dans ces populations particulières.

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA contient du sodium

Ce médicament contient 3,68 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,18%de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium paradulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants nonsélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaquesprovoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition del'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison del'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec desmédicaments connus pour induire la bradycardie (exemple : propofol, sufentanil)peut provoquer une bradycardie grave.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires, y compris des„torsade de pointes“ (voir sections 4.4 et 4.8). Par conséquent, uneattention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de laterlipressine chez les patients prenant un traitement pouvant allongerl'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III,l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurstricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou unehypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La terlipressine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car il aété montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines, uneaugmentation de la pression intra-utérine au début de la grossesse et diminuerle flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur lagrossesse et le fœtus. Un avortement spontané et des malformations ont étérapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (voirrubrique 5.3).

Allaitement

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu.L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez lesanimaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. Ladécision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou decontinuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit êtreprise en mettant en balance les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant etceux du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le traitement des varices de l'œsophage et le traitement d’urgence dusyndrome hépatorénal de type 1 (tel que défini par les critères IAC) parl’ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA peut être accompagné des effetsindésirables figurant dans le tableau 1.

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquencessuivantes:

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peufréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; Trèsrare (< 1/10000).Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles)

Tableau 1. Effets indésirables rapportés

Classification MedDRA Systèmes Organes Classe (SCO)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Troubles du Métabolisme et de la nutrition			Hyponatrémie	hyperglycémie
Affections du système nerveux		céphalées	Déclenchement d’un trouble convulsif	accident vasculaire cérébral
Affections cardiaques		Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, Bradycardie, Signes d’ischémie à l’ECG	Angor, Augmentation importante de l'hypertension, en particulier chez les patientssouffrant d'hypertension (généralement, elle diminue spontanément), Fibrillation auriculaire, Extrasystoles ventriculaires, Tachycardie, Douleurs thoraciques, Infarctus du myocarde, Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire	Ischémie myocardique	Insuffisance cardiaque, Torsade de Pointes
Affections vasculaires		hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur du visage	Ischémie intestinale, Cyanose périphérique, Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Douleur dans la poitrine, Bronchospasme, Détresse respiratoire, Insuffisance respiratoire	dyspnée
Affections gastro-intestinales		Crampes abdominales, Diarrhée transitoire	Nausée transitoire Vomissements transitoires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Pâleur	Lymphangite		nécrose de la peau sans lien avec le site d'administration
Affections des organes de reproduction et du sein		Crampes abdominales (chez la femme)
Grossesse, conditions puerpérales et périnatales					Hypertonie uterine, ischémie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration				Nécrose cutanée locale

Les données issues d’essais cliniques et obtenues après l’autorisationde mise sur le marché ont montré plusieurs cas d'allongement de l'intervalleQT et des arythmies ventriculaires, y compris „torsade de pointes“ (voirsections 4.4 et 4.5).

Des données cliniques obtenues après la mise sur le marché ont rapportésplusieurs cas d'ischémie cutanée et une nécrose sans rapport avec le sited'injection (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit pas être dépassée car le risque d'effetsindésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

En cas de poussée hypertensive sévère, principalement chez les patientsayant une hypertension connue, un traitement par vasodilatateur de typealpha-bloquant pourra être instauré.

Une bradycardie nécessitant un traitement pourra être traitée parl’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hormones systémiques, hormones sexuellesexclues, hormones de la post-hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC :H01BA04.

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction de lacirculation sanguine dans les vaisseaux du territoire portal. La terlipressincontracte le muscle lisse œsophagien induisant une compression des varicesœsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement lalysine-vasopressine bioactive. L’élimination métabolique se dérouleconcomitamment dans un délai de 4 à 6 heures. Ainsi, les concentrationsdemeurent continuellement au-dessus de la dose efficace minimale et au-dessousdes concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont les suivants:

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente le tonus des cellules musculaires lissesvasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaireartérielle conduit à diminuer l’hypervolémie splanchnique. La diminution del'apport sanguin artériel conduit à la réduction de la pression dans lacirculation portale. La contraction concomitante des muscles intestinauxaugmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage secontracte également ce qui conduit à la fermeture des varices induitesexpérimentalement.

Reins :

La terlipressine a seulement 3% de l’effet antidiurétique de lavasopressine native. Cette activité résiduelle n’est pas cliniquementsignificative. Dans un état normovolémique la circulation sanguine rénalen’est pas significativement affectée. Cependant, dans des conditionshypovolémiques elle est augmentée.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à4 heures. Les pressions artérielles diastolique et systolique augmententlégèrement. Une augmentation plus importante de la pression artérielle aété observée chez les patients atteints d'hypertension rénale et d’unesclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Dans toutes les études, il n’y avait pas d'effets cardio-toxiques, mêmesous la plus forte dose de terlipressine. Des effets sur le cœur, tels quebradycardie, arythmie, insuffisance coronarienne, se produisent probablement enraison d’effets réflex ou de l’action constrictive vasculaire directe de laterlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du débit sanguin dumyomètre et de l'endomètre.

Peau :

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminutionsignificative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ontrapporté une pâleur sur le visage et le corps.

En conclusion, les principales propriétés pharmacologiques de laterlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur le muscle lisse.L'effet systémique dans les cas d’hypovolémie est un effet secondairedésiré chez les patients présentant des saignements des varicesœsophagiennes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection d’un bolus intraveineux, l’élimination de laterlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique aété calculée comme étant de 8 à 12 minutes pendant la phase dedistribution (0 à 40 minutes) et 50 à 80 minutes au cours de la phased'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine estmaintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupesglycyles de la terlipressine, la lysine-vasopressine est libérée lentement etatteint la concentration maximale après 120 minutes. Seulement 1% de laterlipressine injectée est retrouvée dans les urines, ce qui indique lemétabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie etdes reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique età doses répétées, et de génotoxicité. Aucune étude de cancérogénicitén'a été réalisée avec la terlipressine.

À des doses appropriées pour les êtres humains, les seuls effets observéschez les animaux étaient ceux attribués à l'activité pharmacologique de laterlipressine.

Les effets indésirables observés dans les études sur l’animal pouvantêtre pertinents en clinique sont les suivants:

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, laterlipressine peut provoquer un avortement au cours du premier trimestre.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n’a montré aucun effet indésirablede la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont eu lieu, probablementliés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont étérapportées chez un petit nombre de fœtus ainsi qu’un seul cas isolé defente palatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide acétique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustementdu pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsinjectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 24 mois

Après ouverture du flacon, le produit doit être utiliséimmédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle etscellé avec une capsule flip-off en aluminium.

Chaque flacon contient 5 ml ou 10 ml de solution.

Présentations: 1 × 5 ml, 5 × 5 ml, 1 × 10 ml, 5 × 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour usage unique seulement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVER VALINJECT GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE,

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 312 3 9 : 5 ml de solution en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 550 312 4 6 : 5 ml de solution en flacon (verre). Boîtede 5.

· 34009 550 312 6 0 : 10 ml de solution en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 550 312 7 7 : 10 ml de solution en flacon (verre). Boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE