ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS 70 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide alendronique.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........70,00 mg

Sous forme d'alendronate monosodique trihydraté...­.............­.............­.............­.............­...........91,37 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS est indiqué chez l’adulte dans le traitementde l'ostéoporose post-ménopausique.

L'acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 70 mg une fois parsemaine.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS 70 mg, compriméparti­culièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Patientes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dansles profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'alendronate. Parconséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez lespatientes âgées.

Patientes avec insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine > 35 ml/mn. En raison d'un manque d'expérience,l'a­lendronate n'est pas recommandé chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale caractérisée par une clairance de la créatinine <35 ml/mn.

Population pédiatrique

L'alendronate monosodique est déconseillé chez les enfants de moins de18 ans du fait du manque de données concernant la tolérance et l'efficacitéchez l'enfant ostéoporotique (voir également rubrique 5.1).

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate

ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS doit être pris au moins 30 minutes avantl'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée avecun grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y compris l'eauminérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuerl'absor­ption de l'alendronate (voir rubrique 4.5.).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risquepotentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voirrubrique 4.4.)

· ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS doit être pris strictement au lever, avec ungrand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml).

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé d'ACIDEALENDRONIQUE CRISTERS en entier. Les patientes ne doivent ni écraser ni croquerle comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risquepotentiel d'ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l'absorption des premiersaliments de la journée qui devront être pris au moins 30 minutes après laprise du comprimé.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d'ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS.

· ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS ne doit pas être pris au coucher ou avantle lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4.).

ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS 70 mg, comprimé n'a pas été étudié dans letraitement de l'ostéoporose induite par les corticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis enposition verticale pendant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'alendronate peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuseœso-gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'uneaggravation d'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avecprudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite,ulcères ou ayant des antécédents récents (dans l'année écoulée)d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal ousaignement gastro-intestinal en évolution ou une intervention chirurgicale dutube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Pourles patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, lesprescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels del'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl'hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l'alendronate. Les médecinsdoivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ousymptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner desinstructions aux patientes d'arrêter l'alendronate et de consulter si ellesprésentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, uneodynophagie, une douleur rétrosternale, l'apparition ou l'aggravation debrûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d'administration de l'alendronate et/ou qui continuent à prendrel'alen­dronate après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritationœsop­hagienne. Il est très important que toutes les instructions concernantl'ad­ministration d'alendronate soient données à la patiente et comprises parelle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent être informées du risque plusélevé d'apparition d'effets indésirables au niveau de l'œsophage, si ellesne suivent pas strictement les instructions d'administration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours deslarges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ontété rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévèress'accom­pagnant de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par desbisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

LES FACTEURS DE RISQUE SUIVANTS DOIVENT ETRE PRIS EN COMPTE LORS DEL'EVALUATION DE LA PATIENTE A RISQUE DE DEVELOPPER UNE OSTEONECROSE DE LAMACHOIRE :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), la voie d'administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme,

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

UN EXAMEN DENTAIRE AVEC DES SOINS DENTAIRES PREVENTIFS APPROPRIES DOIT ETREENVISAGE AVANT UN TRAITEMENT ORAL PAR BISPHOSPHONATES CHEZ LES PATIENTS AYANTUNE DENTITION EN MAUVAIS ETAT.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite àtenir pour chaque patiente basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers, et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs moisaprès le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômesont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, lessymptômes ont réapparu lors d'un autre traitement avec le même médicament ouun autre bisphosphonate.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patientes traitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquellesune fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonctionde l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Depuis la mise sur le marché, des cas de réactions cutanées sévères, ycompris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, ontété rapportés.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d'ACIDEALENDRONIQUE CRISTERS 70 mg, elles doivent la prendre le lendemain matin dujour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimésle même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en sebasant sur le jour choisi initialement.

L'alendronate ne doit pas être administré chez les patientes quiprésentent une insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine estinférieure à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en estrogènes et l'âgedoivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avecl'alendronate (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles du métabolismeosseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathy­roïdisme)doivent être efficacement corrigés. Chez les patientes présentant cestroubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent êtresurveillés lors du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS.

En raison des effets positifs de l'alendronate sur la masse osseuse, unediminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir plusparticulière­ment chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chezlesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellemen­tfaible et asymptomatique. Cependant, il y a eu des cas d'hypocalcémi­esymptomatiqu­e, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant unterrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdis­me, déficit en vitamine Det malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est doncparticulière­ment important chez les patientes recevant des corticoïdes.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption d'alendronate. Par conséquent, les patientesdoivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l'alendronate avant deprendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques4.2. et 5­.2.).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'ellesétaient traitées par l'alendronate. Aucun effet indésirable lié à cetteassociation n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée,l'alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sansinteraction indésirable clinique patente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.L’a­lendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué unedystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

L'alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Il n’y a pas de données concernant l’excrétion de l’alendronate/les­métabolites dans le lait maternel humain. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'alendronate ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement.

Les bisphosphonates s’intègrent dans la matrice osseuse, d’où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonate­incorporé dans l’os adulte et, par conséquent, le taux disponible pouvantpasser dans la circulation générale est directement lié à la dose et ladurée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’y a pasde données sur le risque fœtal chez l’Homme. Cependant il existe un risquethéorique d’altération du foetus, en particulier squelettique, si une femmese retrouve enceinte après la fin d’un cycle de traitement parbisphosphonates. L’impact de variables, telles que la durée entre la fin detraitement par bisphosphonates et la conception, le bisphosphonate utilisé etla voie d’administration (intraveineuse versus orale), sur le risque n’a pasété étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS n’a pas d’influence ou a une influencedirecte négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Cependant, certains effets indésirables rapportés avec ACIDEALENDRONIQUE CRISTERS peuvent modifier l'aptitude de certaines patientes àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuellesà ACIDE ALENDRONIQUE CRISTERS peuvent varier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d'une durée d'1 an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avecl'alendronate 70 mg (n = 519) et l'alendronate 10 mg/jour (n = 370) ont étésimilaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez des femmesménopausées (alendronate 10 mg : n = 196, placebo : n = 397) avec unprotocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploiavec l'alendronate 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les événements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % des patientes traitéesdans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de3 ans :

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés au coursdes études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (≤ 1/10 000 incluant les casisolés).

§Voir rubrique 4.4.

†La fréquence était similaire lors des études cliniques entre le groupemédicament et le groupe placebo.

*Voir rubriques 4.2 et 4.4.

‡ Cet événement indésirable a été identifié par la pharmacovigilan­cedepuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d'après desessais cliniques appropriés.

⊥Rapporté après la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables dela partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l'alendronate. Pour éviter le risqued'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, Code ATC : M05BA04.

Le principe actif, l'alendronate monosodique trihydraté, est unbisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effetdirect sur la formation de l'os. Les études pré cliniques ont montré unelocalisation préférentielle de l'alendronate aux sites actifs de résorption.L'ac­tivité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leurfixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualitéde l'os formé est normale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilitéosseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de l'alendronate 70 mg (n = 519) et del'alendronate 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étudemulticentrique d'une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant uneostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an,par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1 % (IC 95 % :4,8 %-5,4 %) dans le groupe alendronate 70 mg et de 5,4 % (IC 95 % :5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentationsmo­yennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine etdans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveaude la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitementétaient également similaires quant à l'augmentation de la DMO aux autressites du squelette.

Les effets de l'alendronate sur la masse osseuse et sur l'incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d'efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi quedans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'alendronate à la dose de 10 mgpar jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO auniveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier aégalement augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 %du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans legroupe traité par l'alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO auniveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col dufémur et du corps entier s'est maintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administrati­onquotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracturevertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, uneréduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence desfractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dansl'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la populationglobale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a étéobservée une différence significative de l'incidence des fractures de lahanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) etde l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit uneréduction de 50 %).

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l'alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant du placebo.Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl(0,6­5 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

L'alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant souffrantd'os­téogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale estd'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administreà jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeurestimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dansl'ostéoporose, l'alendronate a été efficace lorsqu'on l'a administré30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisone par voie orale(3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l'alendronate (augmentation­moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines.

Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 l. chezl'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques,les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ78 %.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'homme ni chez l'animal.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénalede l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques.

L'alendronate n'est donc pas susceptible d'interférer avec d'autressubstances sur ce système d'excrétion chez l'homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayantune insuffisance rénale.

En conséquence, on pourrait s'attendre à une accumulation quelque peusupérieure d'alendronate dans l'os chez les patientes ayant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l'admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîte de 2, 4, 8, 12 ou40 comprimés.

Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîte de 2, 4, 8, 12 ou40 comprimés.

Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC). Boîte de 2, 4, 8, 12 ou40 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 414 3 5 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîtede 2.

· 34009 391 416 6 4 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîtede 4.

· 34009 391 417 2 5 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîtede 8.

· 34009 391 418 9 3 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîtede 12.

· 34009 391 419 5 4 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVC). Boîtede 40.

· 34009 391 420 3 6 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîtede 2.

· 34009 391 422 6 5 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîtede 4.

· 34009 391 423 2 6 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîtede 8.

· 34009 391 424 9 4 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîtede 12.

· 34009 391 425 5 5 : Comprimés sous plaquettes (Alu/PVDC). Boîtede 40.

· 34009 391 426 1 6 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC)­.Boîte de 2.

· 34009 391 427 8 4 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC)­.Boîte de 4.

· 34009 391 428 4 5 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC)­.Boîte de 8.

· 34009 391 429 0 6 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC)­.Boîte de 12.

· 34009 391 430 9 5 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu/PVC)­.Boîte de 40.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19/12/2008

Date de dernier renouvellement : 19/12/2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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