ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidecarglumi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........200 mg

Pour un comprimé dispersible.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient jusqu'à 3 mg desodium (voir rubrique 4.4)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible.

Les comprimés dispersibles sont blancs à blanc cassé, en forme debâtonnet, 18 mm x 6 mm, avec trois barres de sécabilité sur les deuxcôtés et N 'gravés d'un côté.

Les comprimés peuvent être divisés en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’acide carglumique est indiqué dans le traitement de :

· L’hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutama­tesynthase.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par l’acide carglumique doit être mis en place par unmédecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

· Déficit en N-acétylglutamate synthase :

Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès lepremier jour de vie.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut êtreaugmentée, si nécessaire, jusqu’à

250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon àmaintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose enfonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métaboliquecorrect peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à100 mg/kg.

Test de réponse à l’acide carglumique

Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, ilest recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un testthérapeutique à l’acide carglumique. A titre indicatif :

· Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de l’acidecarglumique.

· Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrerune dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant unapport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage del’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afinde maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales.

· Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémiepropi­onique :

Le traitement doit être débuté en fonction de l’hyperammoniémie chezles patients atteints d’acidémies organiques.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut êtreaugmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuiteajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cfrubrique 4.4

Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou parsonde nasogastrique à l’aide d’une seringue, si nécessaire).

Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, ilest recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre dosesqui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité descomprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés.

Occasionnellement, l’utilisation des quarts de comprimés peut aussis’avérer utile afin d’ajuster la posologie prescrite par le médecin.

Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 mld’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ouadministrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique.

La suspension possède un goût légèrement acide.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique estcontre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suivi thérapeutique

L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doiventêtre maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu dedonnées sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillancesys­tématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que desparamètres hématologiques, est recommandée.

Suivi nutritionnel

Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent êtreindiquées en cas de tolérance faible aux protéines.

Ce médicament contient 3 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à15 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS.

La dose maximale quotidienne de ce médicament est équivalente à 20% del’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS.

ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible est considérécomme un dosage « élevé ». Cela devrait être particulièrement pris encompte pour ceux qui suivent un régime à faible teneur en sel (sodium).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisationde ce médicament chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur ledéveloppement (voir rubrique 5.3).

L’acide carglumique ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femmeenceinte.

On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternelchez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes(voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement parl’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée humaine sur l'effet de l'acide carglumique sur la fertilitén'est disponible. Chez le rat, aucun effet néfaste n'a été observé sur lafertilité masculine ou féminine avec un traitement à l'acide cargluminique(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe desystèmes d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

· Effets indésirables dans le déficit en N-acétylglutamate synthase

· Effets indésirables dans les acidémies organiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a étéaugmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type deréaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueursprofuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Cessymptômes ont disparu après réduction de la dose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Acides aminés et dérivés ; Code ATC :A16A A05

L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, quiest l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, premièreenzyme du cycle de l’urée.

L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétasehépa­tocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’uneplus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate,il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoylphosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à uneintoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peutêtre expliqué par les observations suivantes :

i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale àl’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate,

ii) une résistance plus grande de l’acide carglumique que duN-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique.

D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentescon­ditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimessans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumiques’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentationde l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’unaccroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoylphosphate synthétase.

Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, ila été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide del’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement aété instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, lespatients ont présenté une croissance et un développement psychomoteurnor­maux.

Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux nés ou non), letraitement par acide carglumique a induit une diminution rapide del’ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez desvolontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et nonmarqué.

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentaged’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau dedose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de l’acide carglumique,la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ml (médiane ;extrêmes 1,8–4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2–4).

La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique estbiphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures aprèsl’adminis­tration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant allerjusqu’à 28 heures).

Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéinesn’a pas été déterminée.

Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’enfonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuerau déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré demétabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans lesfèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans leplasma avec un pic à 36–48 heures et une diminution très lente (demi-vie de100 heures environ).

Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde decarbone, qui est éliminé par les poumons.

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de ladose sont excrétés sous forme inchangé dans l’urine et jusqu’à 60 %dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminéeschez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’àl’adoles­cent, et traités avec des doses journalières variées (7–122mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celuides concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez lesnouveaux nés.

Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaientlen­tement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que l’acidecarglumique administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kgn’avait pas d’effet statistiquement significatif sur la respiration, lesystème nerveux central et le système cardiovasculaire.

Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse desmétaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat),l’acide carglumique n’a montré aucune activité mutagènesigni­ficative.

Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voieorale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont entraîné aucune mortaliténi anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaquejour de l’acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez lejeune rat recevant journalièrement de l’acide carglumique pendant26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour etla dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour.

Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité desmâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n’ont pas mis enévidence d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité­jusqu’à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante foissupérieure à l’exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin.L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes ; bienque les paramètres de développement n’aient pas été affectés, il a étéobservé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nésallaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalitésupérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, doseayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternellesaprès 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois etsoixante-dix fois respectivement l’exposition humaine attendue.

Il n’a pas été conduit avec l’acide carglumique d’étude decarcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium,silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après première ouverture du pilulier : 1 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Après première ouverture du pilulier : Ne pas mettre au réfrigérateur oucongeler

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Piluliers de 5, 15 ou de 60 comprimés en polyéthylène haute densité(PEHD) fermés par un bouchon de sécurité-enfant en polypropylène (PP) avecagent dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

WAYMADE B.V.

STRAWINSKYLAAN 3127,

1077 ZX AMSTERDAM,

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 382 8 1 : 5 comprimés en pilulier (PEHD) avec bouchon desécurité-enfant (PP) et agent dessicant.

· 34009 550 522 1 0 : 15 comprimés en pilulier (PEHD) avec bouchon desécurité-enfant (PP) et agent dessicant.

· 34009 550 522 2 7 : 60 comprimés en pilulier (PEHD) avec bouchon desécurité-enfant (PP) et agent dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière

Retour en haut de la page