ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE MYLAN 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE MYLAN 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideursodéso­xycholique...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.250,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : un comprimé contient 2,00 mg de glucoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, avec une barre de cassure surune face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cirrhose biliaire primitive.

Cholangite sclérosante primitive.

Cholestase chronique de la mucoviscidose.

Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.

Cholestase gravidique symptomatique.

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez l’enfant âgéde 6 ans à 18 ans.

Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low phospholipid AssociatedCho­lethiasis).

Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d'une vésiculenon scléro‑atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patientsprésentant une contre-indication à la chirurgie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cholestase

La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il estrecommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir laposologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement sans dépasser laposologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voirrubrique 4.4).

Cirrhose biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.

Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pas dépasserla posologie de 20 mg/kg/jour.

Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour.

Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour.

Cholestase gravidique symptomatique : 10 à 20 mg/kg/jour en traitementcontinu jusqu'à l'accouchement. La posologie quotidienne maximale dans lacholestase gravidique ne doit pas dépasser 1 000 mg/jour, répartie en2 prises, matin et soir, au moment des repas.

Population pédiatrique

Enfant ayant une mucoviscidose, âgé de 6 à 18 ans : 20 mg/kg/jour àrépartir en 2 à 3 prises avec augmentation de la posologie à30 mg/kg/jour, si nécessaire.

La posologie recommandée est de l'ordre de 5 à 10 mg/kg/jour, en fonctiondu poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soiten deux prises, matin et soir.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· cholécystite aigüe,

· angiocholite,

· obstruction complète des voies biliaires,

· vésicule scléro-atrophiques,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· échec de L'hépato-porto-entérostomie ou absence de la restaurationd’un flux biliaire chez l’enfant ayant une atrésie des voies biliaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un essai clinique au long court comparant l'AUDC à forte dose (28 à30 mg/kg/jour) à un placebo a montré un risque plus élevé d'échecsthéra­peutiques cumulés (décès, transplantation, varices, cirrhose) chez despatients avec cholangite sclérosante primitive à un stade avancé. De telséchecs n'ont pas été observés à des posologies inférieures. Enconséquence, la posologie maximale recommandée de 20 mg/kg/jour ne doit pasêtre dépassée.

Ce médicament contient du glucose. Les patients présentant un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doiventpas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

En cas d'administration conjointe de cholestyramine, pour traiter le prurit,il conviendra de respecter un intervalle de 4 h au minimum entre la prise decholestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (Voir rubrique 4.5).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnelshé­patiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l'identification des patientsrépondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détectionprécoce d'une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notammentchez les patients avec CBP mis sous traitement à un stade avancé de lamaladie.

Une interruption du traitement doit être envisagée si une augmentationcon­sidérée comme cliniquement significative des paramètres ci-dessus survientchez des patients dont la fonction hépatique antérieure était stable.

Chez les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique, desprécautions doivent être prises pour maintenir le flux biliaire.

Il est recommandé de diminuer la posologie, en cas de survenue dediarrhée.

L'efficacité du traitement de la lithiase biliaire doit être vérifiée paréchographie ; il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absenced'ef­ficacité (disparition des calculs) au bout de 6 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cholestyramine : diminution de l'effet des acides biliaires qui sont fixéspar la cholestyramine et éliminés. La prise de cholestyramine doit êtreséparée de celle de l'acide ursodésoxycholique d'un intervalle de temps de4 heures (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine : risque de variations des concentrations sanguines deciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1ertrimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodéoxycholique estenvisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Aucours des 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation de l'acideursodé­soxycholique est possible en raison de données cliniques plusnombreuses.

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique etl'allaitement mais aucun évènement n'est signalé à ce jour chez un petiteffectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est doncenvisageable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquents : selles pâteuses, diarrhée.

Très rares : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'unecirrhose biliaire primitive.

Très rares : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhosehépatique, partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en casd'instauration du traitement d'une cirrhose biliaire primitive à un stadeavancé.

Fréquence indéterminée : ictère (ou aggravation d’un ictèrepréexistant).

Fréquence indéterminée : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT,augmentation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, augmentation du tauxsanguin de la bilirubine, augmentation des Gamma GT, augmentation des enzymeshépatiques, anomalie des tests fonctionnels hépatiques, augmentation destransaminases.

Très rares : urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentationde la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue etson excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peuprobable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : acide biliaire (A: appareil digestif etmétabolisme); code ATC : A05AA02

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en trèsfaible quantité chez l'homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes(acide chénodésoxycho­lique, cholique, déoxycholique et lithocholique),l'a­cide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétésdéter­gentes.

L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulationen­térohépatique des acides biliaires endogènes: augmentation de leursécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin,di­minution de leur concentration sanguine.

L’administration orale d’acide ursodésoxycholique chez l’homme modifiela composition de la bile en acides biliaires ; l’acide ursodésoxycho­liquedevient l’acide biliaire principal et remplace les acides biliaireshydrop­hobes endogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et lescholangiocytes, en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes,l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes dela cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose deshépatocytes. Ces effets démontrés expérimentalement, peuvent contribuer àexpliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur ledéveloppement de la fibrose, notamment dans la cirrhose biliaire primitive.

Dans la cirrhose biliaire primitive, l'acide ursodésoxycholique exerce uneffet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, del'activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT, des transaminases etdes concentrations sériques des IgM et IgG. L'acide ursodésoxycholique retardel'évolution de la maladie en particulier lorsqu'il est prescrit aux stadesprécoces.

Dans la cholangite sclérosante primitive, l'acide ursodésoxycholique exerceun effet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, del'activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT, et des transaminasesmais il n'est pas démontré qu'il puisse modifier l'évolution de ce cettepathologie.

Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l'acide ursodésoxycho­liqueexerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de labilirubinémie, de l'activité sérique des phosphatases alcalines et destransaminases.

Dans la cholestase gravidique, l'acide ursodésoxycholique améliore leprurit, diminue la bilirubinémie, l'activité sérique des transaminases ainsique le taux d'acides biliaires.

Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive type III l'acideursodé­soxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminutionde la bilirubinémie, de l'activité sérique des phosphatases alcalines ettransaminases.

La cholestase intrahépatique familiale et la lithiase cholestéroliqu­eintrahépatique du syndrome LPAC sont généralement dues aux mutations du gèneABCB4/MDR3.

Mucoviscidose

Il existe des données cliniques datant de plus de 10 ans sur le traitementpar l’acide ursodésoxycholique chez des patients pédiatriques souffrant detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

Il a été montré que le traitement par l’acide ursodésoxycholique peutréduire la prolifération des canaux biliaires, arrête la progression desdommages histologiques et pourrait même restaurer les modificationshé­patobiliaires lorsque le traitement est instauré à un stade précoce de lamaladie.

Afin d’optimiser l’efficacité du traitement, l’utilisation del’acide ursodésoxycholique doit être initiée dès la confirmation dudiagnostic de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau del'intestin grêle.

Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans les micellesmixtes d'acides biliaires endogènes. L'extraction hépatique du premier passageest de 50 à 60 %. Au niveau du foie, l'acide ursodésoxycholique estconjugué à la glycine et à la taurine. Pour des doses ingérées de 10 à15 mg/kg/jour, l'acide ursodésoxycholique constitue 50 à 70 % de l'ensembledes acides biliaires circulants.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété dans les selles, lavoie rénale étant une voie mineure d'élimination.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées en administration aiguë dans trois espèces animales(rat, souris, chien) n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu. Des étudesde toxicité subaiguës et chroniques ont été menées chez le rat et le singe.Dans les deux espèces, des effets hépatotoxiques, avec des modificationsfon­ctionnelles et morphologiques, ont été observés à des doses trèssupérieures à celles utilisées en thérapeutique.

Les données obtenues lors des études in vitro et in vivo n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène, génotoxique ou cancérigène.

Dans le cadre des études non cliniques de reproduction et de fertilité(rat, souris, lapin), des effets ont été observés à des doses trèslargement supérieures aux doses préconisées en thérapeutique et s'avèrentsans signification pertinente pour la clinique humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, povidone,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : dioxyde de titane (E171), glucose anhydre, hypromellose,pro­pylène glycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30 et 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des parcs

69800 saint priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 339 8 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 223 340 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 223 341 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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