ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideursodéso­xycholique...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : glucose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, avec une barre de cassure surune face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cirrhose biliaire primitive.

· Cholangite sclérosante primitive.

· Cholestase chronique de la mucoviscidose.

· Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.

· Cholestase gravidique symptomatique.

· Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez l’enfantâgé de 6 ans à 18 ans.

· Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid AssociatedCho­lelithiasis).

· Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d’unevésicule non scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez lespatients présentant une contre-indication à la chirurgie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cholestase

La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il estrecommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir laposologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement sans dépasser laposologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voirsection 4.4 mises en garde spéciales).

Cirrhose biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.

Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pas dépasserla posologie de 20 mg/kg/jour.

Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestase gravidique symptomatique : 10 à 20 mg/kg/jour en traitementcontinu jusqu’à l’accouchement. La posologie quotidienne maximale dans lacholestase gravidique ne doit pas dépasser 1000 mg/jour, répartie en2 prises matin et soir, au moment des repas.

Enfant ayant une mucoviscidose âgé de 6 à 18 ans : 20 mg/kg/jour àrépartir en 2 à 3 prises avec augmentation de la posologie à30 mg/kg/jour, si nécessaire.

Lithiase biliaire cholestérolique.

La posologie recommandée est de l’ordre de 5 à 10 mg/kg/jour enfonction du poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soiten deux prises matin et soir.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· cholécystite aiguë,

· angiocholite,

· obstruction complète des voies biliaires,

· vésicule scléro-atrophique,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

· échec de l'hépato-porto-entérostomie ou absence de la restaurationd’un flux biliaire chez l’enfant ayant une atrésie des voies biliaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un essai clinique au long court comparant l’acide ursodésoxycholique àforte dose (28 à 30 mg/kg/jour) à un placebo a montré un risque plusélevé d'échecs thérapeutiques cumulés (décès, transplantation, varices,cirrhose) chez des patients avec cholangite sclérosante primitive à un stadeavancé. De tels échecs n'ont pas été observés avec des posologiesinfé­rieures. En conséquence, la posologie maximale recommandée de20 mg/kg/jour ne doit pas être dépassée.

Ce médicament contient du glucose. Il est contre-indiqué chez les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(mala­die rare).

En cas d'administration conjointe de cholestyramine, pour traiter le prurit,il conviendra de respecter un intervalle de 4h au minimum entre la prise decholestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (voir rubrique 4.5).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnelshé­patiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l’identification des patientsrépondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détectionprécoce d’une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notammentchez les patients avec CBP mis sous traitement à un stade avancé de lamaladie.

Une interruption du traitement doit être envisagée si une augmentationcon­sidérée comme cliniquement significative des paramètres ci-dessus survientchez des patients dont la fonction hépatique antérieure était stable.

Chez les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique, desprécautions doivent être prises pour maintenir le flux biliaire.

Il est recommandé de diminuer la posologie, en cas de survenue dediarrhée.

L'efficacité du traitement de la lithiase biliaire doit être vérifiée paréchographie ; il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absenced'ef­ficacité (disparition des calculs) au bout de 6 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cholestyramine : diminution de l’effet des acides biliaires qui sontfixés par la cholestyramine et éliminés. La prise de cholestyramine doitêtre séparée de celle de l’acide ursodésoxycholique d’un intervalle detemps de 4 heures (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine : risque de variations des concentrations sanguines deciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1ertrimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique estenvisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Aucours des 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation de l'acideursodé­soxycholique est possible en raison de données cliniques plusnombreuses.

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique etl'allaitement mais aucun évènement n'est signalé à ce jour chez un petiteffectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est doncenvisageable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1 / 10),fréquent (≥ 1 / 100 à < 1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1, 000 à <1 / 100), rare (1 / 10 000 à < 1 / 1 000), très rare (< 1 / 10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquent : selles pâteuses, diarrhée

Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'une cirrhosebiliaire primitive

Très rare : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhosehépatique, partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en casd'instauration du traitement d'une cirrhose biliaire primitive à un stadeavancé.

Fréquence indéterminée : ictère (ou aggravation d’un ictèrepréexistant).

Fréquence indéterminée : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT,augmentation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, augmentation du tauxsanguin de la bilirubine, augmentation des Gamma GT, augmentation des enzymeshépatiques, anomalie des tests fonctionnels hépatiques, augmentation destransaminases.

Très rare : urticaire

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentationde la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue etson excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peuprobable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : acides biliaires (A : appareil digestif etmétabolisme), code ATC : A05AA02.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en trèsfaible quantité chez l’homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes(acide chénodésoxycho­lique, cholique, déoxycholique et lithocholique),l’a­cide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétésdéter­gentes.

L’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulationen­térohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leursécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l’intestin,di­minution de leur concentration sanguine.

L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie lacomposition de la bile en acides biliaires ; l'acide ursodésoxycholique devientl'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobesen­dogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes,en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes,l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes dela cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose deshépatocytes. Ces effets démontrés expérimentalement, peuvent contribuer àexpliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur ledéveloppement de la fibrose, notamment dans la cirrhose biliaire primitive.

Dans la cirrhose biliaire primitive, l’acide ursodésoxycholique exerce uneffet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, del’activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT, des transaminaseset des concentrations sériques des IgM et IgG. L’acide ursodésoxycho­liqueretarde l’évolution de la maladie en particulier lorsqu’il est prescrit auxstades précoces.

Dans la cholangite sclérosante primitive, l’acide ursodésoxycho­liqueexerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de labilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT,et des transaminases mais il n’est pas démontré qu’il puisse modifierl’évolution de ce cette pathologie.

Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l’acideursodé­soxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminutionde la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines etdes transaminases.

Dans la cholestase gravidique, l’acide ursodésoxycholique améliore leprurit, diminue la bilirubinémie, l’activité sérique des transaminasesainsi que le taux d’acides biliaires.

Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive type III l’acideursodé­soxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminutionde la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines ettransaminases.

La cholestase intrahépatique familiale et la lithiase cholestéroliqu­eintrahépatique du syndrome LPAC sont généralement dues aux mutations du gèneABCB4/MDR3.

Mucoviscidose

Il existe des données cliniques datant de plus de 10 ans sur le traitementpar l’acide ursodésoxycholique chez des patients pédiatriques souffrant detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

Il a été montré que le traitement par l’acide ursodésoxycholique peutréduire la prolifération des canaux biliaires, arrête la progression desdommages histologiques et pourrait même restaurer les modificationshé­patobiliaires lorsque le traitement est instauré à un stade précoce de lamaladie.

Afin d’optimiser l’efficacité du traitement, l’utilisation del’acide ursodésoxycholique doit être initiée dès la confirmation dudiagnostic de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau del’intestin grêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisationdans les micelles mixtes d'acides biliaires endogènes.

L’extraction hépatique du premier passage est de 50 à 60%. Au niveau dufoie, l’acide ursodésoxycholique est conjugué à la glycine et à lataurine. Pour des doses ingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l’acideursodé­soxycholique constitue 50 à 70% de l’ensemble des acides biliairescircu­lants.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété dans les selles, lavoie rénale étant une voie mineure d'élimination.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées en administration aiguë dans trois espèces animales(rat, souris, chien) n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu. Des étudesde toxicité subaiguës et chroniques ont été menées chez le rat et le singe.Dans les deux espèces, des effets hépatotoxiques, avec des modificationsfon­ctionnelles et morphologiques, ont été observés à des doses trèssupérieures à celles utilisées en thérapeutique.

Les données obtenues lors des études in vitro et in vivo n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène, génotoxique ou cancérigène.

Dans le cadre des études non cliniques de reproduction et de fertilité(rat, souris, lapin), des effets ont été observés à des doses trèslargement supérieures aux doses préconisées en thérapeutique et s'avèrentsans signification pertinente pour la clinique humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, povidone,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : dioxyde de titane (E171), glucose anhydre, hypromellose,pro­pylène glycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30 ou 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 223 336–9 ou 34009 223 336 9 4 : 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 223 337–5 ou 34009 223 337 5 5 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 223 338–1 ou 34009 223 338 1 6 : 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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