Actelsar HCT – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimés

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimés

Comprimés ovales et biconvexes, blancs à blanc cassé, de dimensions 6,55 x 13,6 mm portant l’inscription “TH” sur une face.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimés

Comprimés oblongs, blancs à blanc-cassé, de dimensions 9,0 × 17,0 mm portant l’inscription “TH 12.5” sur les deux faces.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes Actelsar HCT (40 mg de telmisartan/12,5 mg d’hydrochlorothiazide et 80 mg de telmisartan/12,5 mg d’hydrochlorothiazide) est indiquée chez les adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Actelsar HCT doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses de chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à l’association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan en monothérapie par l’association à doses fixes peut être envisagée, en fonction de la situation clinique

• Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par telmisartan 40 mg
• Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par telmisartan 80 mg

Actelsar HCT est également disponible au dosage de 80 mg/ 25 mg.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Bien que l’expérience soit limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, elle ne suggère pas d’effet indésirable rénal et un ajustement de la dose n’est pas jugé nécessaire. Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4). En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, l’association à dose fixe est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3).

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Actelsar HCT doit être administré avec précaution en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie quotidienne de telmisartan ne doit pas excéder 40 mg en une prise. L’association à dose fixe est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Actelsar HCT chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de Actelsar HCT n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Les comprimés d’Actelsar HCT sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être avalés entiers avec du liquide. Actelsar HCT peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).
• 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Cholestase et obstruction biliaire.
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) anurie.
• Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

L’utilisation concomitante de Actelsar HCT et de produits contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez des patients atteinds de diabète milletus ou d’insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Actelsar HCT ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire, ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d’être réduite chez ces patients.

En outre, Actelsar HCT doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification, même mineure, de l’équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation de Actelsar HCT chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Hypertension rénovasculaire

En cas d’administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Actelsar HCT ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Actelsar HCT chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. L’expérience de l’utilisation de Actelsar HCT chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine et d’acide urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux.

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Hypovolémie et/ou déplétion sodée

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d’un traitement diurétique à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles, en particulier l’hypovolémie et/ou la déplétion sodée, doivent être corrigés avant toute administration de Actelsar HCT.

Des cas isolés d’hyponatrémie s’accompagnant de symptômes neurologiques (nausée, désorientation progressive, apathie) ont été observés avec l’utilisation d’HCTZ.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs ECA, d’antagonistes de récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension et d’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l’utilisation combinée d’inhibiteurs ECA, ARA II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie du double blocage est considéré comme absolument nécessaire, elle devrait être conduite sous la supervision d’un spécialiste et soumise à une fréquente surveillance étroite de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les inhibiteurs ECA et les ARA II ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation de Actelsar HCT n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Angioedème intestinal

Des cas d’angioedème intestinal ont été signalés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, le telmisartan/hydrochlorothiazide doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose en cas d’administration du telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Effets métaboliques et endocriniens

Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose, alors que chez les patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peut s’avérer nécessaire lorsque cela est indiqué. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide contenue dans Actelsar HCT, aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Tous les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie, et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).

• Hypokaliémie

Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l’association avec le telmisartan. Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par l’hormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

• Hyperkaliémie

Inversement, l’activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1 de l’angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu’aucune hyperkaliémie cliniquement significative n’ait été rapportée sous Actelsar HCT, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d’une hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas d’association de Actelsar HCT à des diurétiques d’épargne potassique, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).

• Alcalose hypochlorémique

Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.

• Hypercalcémie

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparition d’une hypercalcémie significative peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

• Hypomagnésémie

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’efficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres populations. Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d’hypertendus avec taux bas de rénine dans cette population.

Cardiopathie ischémique

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Précautions d’ordre général

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d’allergie ou d’asthme, mais également chez des patients sans ce type d’antécédents. Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide. Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, étant un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement par l’association telmisartan/hydrochlorothiazide. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers (voir rubrique 4.8). Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Actelsar HCT doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (dont telmisartan/hydrochlorothiazide). L’administration concomitante de lithium et de Actelsar HCT est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée lors de l’utilisation concomitante.

Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple autres diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et ses dérivés).

En cas d’administration concomitante de l’un de ces produits avec l’association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l’effet de l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Produits de contraste iodés

Une déshydratation consécutive à l’administration de diurétiques augmente le risque d’insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier en cas d’utilisation de fortes doses de produits de contraste iodés. Le patient doit être réhydraté avant l’administration du produit iodé.

Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques d’épargne potassique, suppléments potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que l’héparine sodique).

En cas d’association de ces médicaments à un traitement par l’association

hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L’expérience de l’utilisation d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur association avec les médicaments pré-cités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées en cas d’association de Actelsar HCT à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple glycosides digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (incluant certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes :

• Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
• Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
• Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
• Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peuvent favoriser la survenue d’arythmie induite par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Digoxine

Lorsque le telmisartan a été co-administré avec la digoxine, des augmentations médianes de la concentration plasmatique maximale en digoxine (49%) et dans la concentration résiduelle (20%) ont été observées. Lors de l’initiationt, l’ajustement et l'arrêt du telmisartan, les niveaux en digoxine doivent être monitoréesr afin de maintenir les niveaux au sein de l'intervalle thérapeutique.

Autres agents antihypertenseurs

Le telmisartan peut augmenter l’effet hypotenseur d’autres agents antihypertenseurs.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) suite à l’utilisation combinée des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren est associée à une fréquence plus élevée d’effets indésirables comme l’hypotension, l’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aigue) par rapport à l’utilisation d’un agent RAAS à effet simple (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Antidiabétiques (oraux et insuline)

Un ajustement de la dose des antidiabétiques peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

Cholestyramine et résines chélatrices

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-séléctifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée) l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d’un facteur 2,5 de l’AUC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide et sulfinpyrazone. L’administration de dérivés thiazidiques peut accroître le risque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Sels de calcium

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion. En cas de prescription d’une supplémentation calcique ou de médicaments d’épargne calcique (par exemple, un traitement à la vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement adaptée en fonction de la calcémie.

Bêtabloquants et diazoxide

L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.

Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d’évènements indésirables liés à l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l’amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d’hypotension orthostatique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de Actelsar HCT chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Actelsar HCT au cours de l’allaitement, son administration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de Si l’hydrochlorothiazide pendant l'allaitement n’est pas recommandée. Si l’hydrochlorothiazide est utilisée pendant l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité humaine n’a été menée avec l’association à dose fixe ni avec les substances utilisées séparément.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide n’a été observé sur la fécondité des mâles et des femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Actelsar HCT peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, une syncope ou des vertiges peuvent occasionnellement survenir lors de la prise de médicaments antihypertenseurs tels que Actelsar HCT. Si ces événements indésirables surviennent, le patient doit éviter de réaliser des tâches potentiellement dangereuses, telles que conduire un véhicule ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare (≥1/10 000, <1/1 000).

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avec Actelsar HCT a été comparable à celle observée avec le telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant 1471 patients traités par l’association telmisartan-hydrochlorothiazide (835) ou par le telmisartan seul (636). Aucune relation linéaire n’a été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune relation n’a été identifiée avec le sexe, l’âge, ou l’ethnie des patients.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p ≤ 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas de traitement par Actelsar HCT, même s’ils n’ont pas été observés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables signalés par le passé avec l’une ou l’autre des substances sont susceptibles de survenir avec Actelsar HCT, même s’ils n’ont pas été observés lors des essais cliniques menés avec ce produit.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Tableau des effets indésirables (MedDRA) observés lors des études contrôlées contre placebo et après la commercialisation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Affections gastro-

intestinales

Affections du rein et des voies urinaires

¹ Basé sur les études après commercialisation.

² Voir les sous-rubriques ci-dessous pour plus d’informations.

^a Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le telmisartan ou le placebo. L’incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables mentionnés ci-dessus ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé d’évènements cardiovasculaires.

Description des effets indésirables sélectionnés

Anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ont été rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation de causalité n’a pas été établie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas d’angioedème intestinal ont été signalés après l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l’espèce humaine sont limitées. Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Symptômes

Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan ont été l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une hypovolémie résultant d’une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d’un digitalique ou de certains anti-arythmiques.

Traitement

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémofiltration et n’est pas dialysable. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. L’administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitement d’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient doit être étendu sur le dos, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et diurétiques, Code ATC : C09DA07.

Actelsar HCT est une association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, Actelsar HCT entraîne une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Mécanisme d’action

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l’angiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Il déplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pas d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des évènements indésirables liés à la bradykinine.

Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement l’augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’activité antihypertensive des diurétiques thiazidiques n’est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de l’élimination urinaire du potassium et du bicarbonate, et une diminution du potassium sérique. L’association avec le telmisartan tend à s’opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’effet diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l’administration de l’hydrochlorothiazide et l’effet maximal est observé au bout de 4 heures environ. L’effet persiste environ 6 à 12 heures.

Effets pharmacodynamiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours. Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond. Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Efficacité et sécurité cliniques

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l’association de telmisartan et de ramipril sur les évènements cardiovasculaires chez 25 620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT, d’artériopathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à une atteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8 502), et ont été suivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC_{97, 5 %} [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC_{97, 5 %} [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principal d’évaluation dans l’étude de référence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2 954) ou placebo (n = 2 972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans l’incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC_{95 %} [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC_{95 %} [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Il n’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03, IC_{95 %} [0,85 ; 1,24]).

Deux essais complets, randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont étudié l’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur ECA et d’un antagoniste de l’angiotensine II.

ONTARGET est une étude qui a été menée chez des patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabètes de type II accompagnés de preuves de lésions des organes cibles. Pour des informations plus détaillées, voir la rubrique ci-dessus « Prévention cardiovasculaire ».

VA NEPHRON-D est une étude menée chez des patients avec un diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats et la mortalité rénales et / ou cardiovasculaires, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, une insuffisance rénale aigue et/ou une hypotension a été observé par rapport à une monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs d’ECA et des antagonistes de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs d’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II ne devraient donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) est une étude qui visait à tester l’avantage d’ajouter l’aliskiren au traitement standard d’un inhibiteur d’ECA ou d’un antagoniste de l’angiotensine II chez les patients atteints d’un diabète de type 2et de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a pris fin prématurément en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Des décès d’origine cardiovasculaiers et des AVC étaient numériquement plus fréquents dans le groupe traité avec de l’aliskiren que dans le groupe placebo et des évènements indésirables et indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe traité avec de l’aliskiren que dans le groupe placebo.

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l’hypotension a été plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plus importantes avec l’association. De plus, l’incidence d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe prenant l’association. Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et de ramipril n’est pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC 95 % [1,00 ; 2,06]) ; l’incidence des sepsis d’évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95 % [1,14 ; 3,76]). L’incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à long terme par l’hydrochlorothiazide.

Les effets de l’association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’association telmisartan/hydrochlorothiazide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et du telmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des principes actifs chez le sujet sain.

Absorption

Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et d’environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas. Cette faible diminution de l’AUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique. L’ administration répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation plasmatique significative.

Hydrochlorothiazide : Après administration orale de telmisartan/hydrochlorothiazide, les concentrations plasmatiques maximales d’hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide, basée sur l’excrétion rénale cumulée est d’environ 60 %.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est d’environ 500 litres, ce qui indique l’existence d’une distribution tissulaire.

L’hydrochlorothiazide est lié à 64 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est de 0,8 ± 0,3 L/kg.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez l’homme. Après administration d’une dose unique de telmisartan marqué au ¹⁴C, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme du telmisartan.

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme.

Élimination

Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie de la dose administrée (> 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan après administration orale est supérieure à 1500 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination est supérieure à 20 heures.

L’hydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250 à 300 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination de l’hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.

Linéarité/non-linéarité

Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n’est pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg avec une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques (C_max et ASC) pour des doses croissantes. L’administration répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation plasmatique significative.

L’hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique linéaire.

Autres populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Sexe

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme que chez l’homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de la pression artérielle ou l’incidence des hypotensions orthostatiques n’a été mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiques d’hydrochlorothiazide plus élevées que chez l‘homme a également été mise en évidence. Cette tendance n’a pas été jugée cliniquement pertinente.

Insuffisance rénale

Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale et traités par dialyse. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les patients insuffisants rénaux et n’est pas dialysable. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux d’élimination de l’hydrochlorothiazide est réduit. Au cours d’une étude réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 mL/min, la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d’élimination est d’environ 34 heures

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des patients insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à environ 100 %. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Au cours des études précliniques de sécurité réalisées avec l’association telmisartan-hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques n’ont pas montré d’effets autres que ceux déjà observés avec les principes actifs pris individuellement. Les résultats des études de toxicologie n’ont pas d’implication en thérapeutique humaine.

Les résultats toxicologiques également bien connus d’après les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes de l’angiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d’urée et de créatinine), augmentation de l’activité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues/améliorées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à l’activité pharmacologique du telmisartan. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles avec le telmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié ; cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène, et aucun effet clastogène pertinent n’ont été clairement mis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro, et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées chez le rat et la souris. Les études menées avec l’hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l’association telmisartan/hydrochlorothiazide.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Stéarate de magnésium (E470b)

Hydroxide de potassium

Méglumine

Povidone

Carboxymethylamidon sodique (type A)

Cellulose microcristalline

Mannitol (E421)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Pour les plaquette Al/Al et les flacons pour les comprimés en PEHD : 2 ans.

Pour les plaquette Al/PVC/PVDC :

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquettes Al/Al et flacons pour les comprimés en PEHD : Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Plaquettes Al/PVC/PVDC :

À conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette Al/Al, Plaquette Al/PVC/PVDC et flacon pour comprimés en PEHD avec bouchon en PEBD et un dessicateur en PEHD rempli de silice.

Plaquette Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 and 98 comprimés

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimés

Plaquette AL/PVC/PVdC : 28, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimés

Plaquette Al/PVC/PVdC : 14, 28, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Flacon pour comprimés : 30, 90 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimés

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimés EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/016

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EU/1/13/817/018

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EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de premiere autorisation : 13 mars 2013 Date du dernier renouvellement : 15 décembre 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Actelsar HCT 80 mg/25 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg telmisartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés d’Actelsar HCT 80 mg /25 sont des comprimés ovales et biconvexes blancs à blanc- cassé, de dimensions 9,0 x 17,0 mm portant l’inscription “TH” sur uen face et “25” sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes Actelsar HCT (80 mg de telmisartan/25 mg d’hydrochlorothiazide) est indiquée chez les adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochlorothiazide) ou chez l’adulte ayant été précédemment stabilisé par le telmisartan et l’hydrochlorothiazide donnés séparément.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Actelsar HCT doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses de chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à l’association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan en monothérapie par l’association à doses fixes peut être envisagée, en fonction de la situation clinique

• Actelsar HCT 80 mg/25 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par telmisartan Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg ou chez les patients ayant été précédemment stabilisés par le telmisartan et l’hydrochlorothiazide donnés séparément.

Actelsar HCT est également disponible aux dosages de 40 mg/12,5 mg et 80 mg/ 12,5 mg.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Bien que l’expérience soit limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, elle ne suggère pas d’effet indésirable rénal et un ajustement de la dose n’est pas jugé nécessaire. Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4). En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, l’association à dose fixe est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3).

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Actelsar HCT doit être administré avec précaution en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie quotidienne de telmisartan ne doit pas excéder 40 mg en une prise. L’association à dose fixe est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Actelsar HCT chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de Actelsar HCT n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Mode d’ administration

Les comprimés d’Actelsar HCT sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être avalés entiers avec du liquide. Actelsar HCT peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).
• 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Cholestase et obstruction biliaire.
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) anurie.
• Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie

L’utilisation concomitante d’Actelsar HCT et de produits contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez des patients atteints de diabète milletus ou d’insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Actelsar HCT ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire, ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d’être réduite chez ces patients.

En outre, Actelsar HCT doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification, même mineure, de l’équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation de Actelsar HCT chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Hypertension rénovasculaire

En cas d’administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Actelsar HCT ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Actelsar HCT chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. L’expérience de l’utilisation de Actelsar HCT chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine et d’acide urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux.

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Hypovolémie et/ou déplétion sodée

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d’un traitement diurétique à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles, en particulier l’hypovolémie et/ou la déplétion sodée, doivent être corrigés avant toute administration de Actelsar HCT.

Des cas isolés d’hyponatrémie s’accompagnant de symptômes neurologiques (nausée, désorientation progressive, apathie) ont été observés avec l’utilisation d’HCTZ.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs ECA, d’antagonistes de récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension et d’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l’utilisation combinée d’inhibiteurs ECA, ARA II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie du double blocage est considéré comme absolument nécessaire, elle devrait être conduite sous la supervision d’un spécialiste et soumise à une fréquente surveillance étroite de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les inhibiteurs ECA et les ARA II ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation de Actelsar HCT n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Angioedème intestinal

Des cas d’angioedème intestinal ont été signalés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, le telmisartan/hydrochlorothiazide doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose en cas d’administration du telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Effets métaboliques et endocriniens

Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose, alors que chez les patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peut s’avérer nécessaire lorsque cela est indiqué. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide contenue dans Actelsar HCT, aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Tous les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie, et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).

• Hypokaliémie

Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l’association avec le telmisartan. Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par l’hormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

• Hyperkaliémie

Inversement, l’activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1 de l’angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu’aucune hyperkaliémie cliniquement significative n’ait été rapportée sous Actelsar HCT, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d’une hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas d’association de Actelsar HCT à des diurétiques d’épargne potassique, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).

• Alcalose hypochlorémique

Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.

• Hypercalcémie

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparition d’une hypercalcémie significative peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

• Hypomagnésémie

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’efficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres populations. Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d’hypertendus avec taux bas de rénine dans cette population.

Cardiopathie ischémique

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Précautions d’ordre général

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d’allergie ou d’asthme, mais également chez des patients sans ce type d’antécédents. Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide. Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, étant un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement par l’association telmisartan/hydrochlorothiazide. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers (voir rubrique 4.8). Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Actelsar HCT doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (dont telmisartan/hydrochlorothiazide). L’administration concomitante de lithium et de Actelsar HCT est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée lors de l’utilisation concomitante.

Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple autres diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et ses dérivés).

En cas d’administration concomitante de l’un de ces produits avec l’association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l’effet de l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Produits de contraste iodés

Une déshydratation consécutive à l’administration de diurétiques augmente le risque d’insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier en cas d’utilisation de fortes doses de produits de contraste iodés. Le patient doit être réhydraté avant l’administration du produit iodé.

Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques d’épargne potassique, suppléments potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que l’héparine sodique).

En cas d’association de ces médicaments à un traitement par l’association

hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L’expérience de l’utilisation d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur association avec les médicaments pré-cités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées en cas d’association de Actelsar HCT à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple glycosides digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (incluant certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes :

• Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
• Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
• Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
• Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

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Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peuvent favoriser la survenue d’arythmie induite par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Digoxine

Lorsque le telmisartan a été co-administré avec la digoxine, des augmentations médianes de la concentration plasmatique maximale en digoxine (49 %) et dans la concentration résiduelle (20 %) ont été observées. Lors de l’initiationt, l’ajustement et l'arrêt du telmisartan, les niveaux en digoxine doivent être monitoréesr afin de maintenir les niveaux au sein de l'intervalle thérapeutique.

Autres agents antihypertenseurs

Le telmisartan peut augmenter l’effet hypotenseur d’autres agents antihypertenseurs.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) suite à l’utilisation combinée des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren est associée à une fréquence plus élevée d’effets indésirables comme l’hypotension, l’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aigue) par rapport à l’utilisation d’un agent RAAS à effet simple (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Antidiabétiques (oraux et insuline)

Un ajustement de la dose des antidiabétiques peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

Cholestyramine et résines chélatrices

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-séléctifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée) l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d’un facteur 2,5 de l’AUC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide et sulfinpyrazone. L’administration de dérivés thiazidiques peut accroître le risque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Sels de calcium

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion. En cas de prescription d’une supplémentation calcique ou de médicaments d’épargne calcique (par exemple, un traitement à la vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement adaptée en fonction de la calcémie.

Bêtabloquants et diazoxide

L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivésthiazidiques.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.

Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d’évènements indésirables liés à l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l’amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d’hypotension orthostatique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2^ème et

3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de Actelsar HCT chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Actelsar HCT au cours de l’allaitement, son administration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de Si l’hydrochlorothiazide pendant l'allaitement n’est pas recommandée. Si l’hydrochlorothiazide est utilisée pendant l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité humaine n’a été menée avec l’association à dose fixe ni avec les substances utilisées séparément.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide n’a été observé sur la fécondité des mâles et des femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Actelsar HCT peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, une syncope ou des vertiges peuvent occasionnellement survenir lors de la prise de médicaments antihypertenseurs tels que Actelsar HCT. Si ces événements indésirables surviennent, le patient doit éviter de réaliser des tâches potentiellement dangereuses, telles que conduire un véhicule ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare (≥1/10 000, <1/1 000).

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avec telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg a été comparable à celle de telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/12,5 mg. L'incidence de ces événements indésirables n'était pas liée à la dose et aucune corrélation n'a été mise en évidence avec le sexe, l'âge ou l'origine éthnique.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p ≤ 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas de traitement par Actelsar HCT, même s’ils n’ont pas été observés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables signalés par le passé avec l’une ou l’autre des substances sont susceptibles de survenir avec Actelsar HCT, même s’ils n’ont pas été observés lors des essais cliniques menés avec ce produit.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Tableau des effets indésirables (MedDRA) observés lors des études contrôlées contre placebo et après la commercialisation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Affections gastro-

intestinales

¹ Basé sur les études après commercialisation.

² Voir les sous-rubriques ci-dessous pour plus d’informations.

^a Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le telmisartan ou le placebo. L’incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables mentionnés ci-dessus ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé d’évènements cardiovasculaires.

Description des effets indésirables sélectionnés

Anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ont été rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation de causalité n’a pas été établie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas d’angioedème intestinal ont été signalés après l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l’espèce humaine sont limitées. Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Symptômes

Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan ont été l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une hypovolémie résultant d’une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d’un digitalique ou de certains anti-arythmiques.

Traitement

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémofiltration et n’est pas dialysable. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. L’administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitement d’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient doit être étendu sur le dos, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et diurétiques, Code ATC : C09DA07.

Actelsar HCT est une association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, Actelsar HCT entraîne une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Mécanisme d’action

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l’angiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Il déplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pas d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des évènements indésirables liés à la bradykinine.

Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement l’augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’activité antihypertensive des diurétiques thiazidiques n’est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de l’élimination urinaire du potassium et du bicarbonate, et une diminution du potassium sérique. L’association avec le telmisartan tend à s’opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’effet diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l’administration de l’hydrochlorothiazide et l’effet maximal est observé au bout de 4 heures environ. L’effet persiste environ 6 à 12 heures.

Effets pharmacodynamiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours. Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

Lors d’un essai clinique contrôlé mené en double aveugle (évaluation de l’efficacité n = 687 patients) chez des patients n’ayant pas répondu à l’association 80 mg/12,5 mg, Actelsar HCT 80 mg/25 mg a exercé une diminution supplémentaire de 2,7/1,6 mm Hg (PAS/PAD) de la pression artérielle par rapport à la poursuite du traitement par Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg (différence des modifications moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale). Un essai de suivi avec l’association 8 mg/25 mg a montré un effet hypotenseur supplémentaire (résultant en une diminution globale de 11,5/9,9 mm Hg de la PAS et de la PAD).

L’analyse regroupée de deux études cliniques similaires de 8 semaines, menées en double insu et contrôlées contre placebo, comparativement à l’association valsartan/hydrochlorothiazide 160 mg/25 mg (évaluation de l’efficacité n = 2 121 patients) a montré un effet hypotenseur significativement supérieur de 2,2/1,2 mm Hg (PAS/PAD) en faveur de l’association telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg (différence des modifications moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond. Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Efficacité et sécurité cliniques

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l’association de telmisartan et de ramipril sur les évènements cardiovasculaires chez 25 620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT, d’artériopathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à une atteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8 502), et ont été suivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC_{97, 5 %} [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC_{97, 5 %} [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principal d’évaluation dans l’étude de référence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2 954) ou placebo (n = 2 972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans l’incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC_{95 %} [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC_{95 %} [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Il n’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03, IC_{95 %} [0,85 ; 1,24]).

Deux essais complets, randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont étudié l’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur ECA et d’un antagoniste de l’angiotensine II.

ONTARGET est une étude qui a été menée chez des patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabètes de type II accompagnés de preuves de lésions des organes cibles. Pour des informations plus détaillées, voir la rubrique ci-dessus « Prévention cardiovasculaire ».

VA NEPHRON-D est une étude menée chez des patients avec un diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats et la mortalité rénales et / ou cardiovasculaires, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, une insuffisance rénale aigue et/ou une hypotension a été observé par rapport à une monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs d’ECA et des antagonistes de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs d’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II ne devraient donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) est une étude qui visait à tester l’avantage d’ajouter l’aliskiren au traitement standard d’un inhibiteur d’ECA ou d’un antagoniste de l’angiotensine II chez les patients atteints d’un diabète de type 2et de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a pris fin prématurément en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Des décès d’origine cardiovasculaiers et des AVC étaient numériquement plus fréquents dans le groupe traité avec de l’aliskiren que dans le groupe placebo et des évènements indésirables et indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe traité avec de l’aliskiren que dans le groupe placebo.

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l’hypotension a été plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plus importantes avec l’association. De plus, l’incidence d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe prenant l’association. Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et de ramipril n’est pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC 95 % [1,00 ; 2,06]) ; l’incidence des sepsis d’évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95 % [1,14 ; 3,76]). L’incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à long terme par l’hydrochlorothiazide.

Les effets de l’association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’association telmisartan/hydrochlorothiazide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et du telmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des principes actifs chez le sujet sain.

Absorption

Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et d’environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas. Cette faible diminution de l’AUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique. L’ administration répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation plasmatique significative.

Hydrochlorothiazide : Après administration orale de telmisartan/hydrochlorothiazide, les concentrations plasmatiques maximales d’hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide, basée sur l’excrétion rénale cumulée est d’environ 60 %.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est d’environ 500 litres, ce qui indique l’existence d’une distribution tissulaire.

L’hydrochlorothiazide est lié à 64 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est de 0,8 ± 0,3 L/kg.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez l’homme. Après administration d’une dose unique de telmisartan marqué au ¹⁴C, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme du telmisartan.

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme.

Élimination

Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie de la dose administrée (> 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan après administration orale est supérieure à 1500 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination est supérieure à 20 heures.

L’hydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250 à 300 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination de l’hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.

Linéarité/non-linéarité

Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n’est pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg avec une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques (C_max et ASC) pour des doses croissantes. L’administration répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation plasmatique significative.

L’hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique linéaire.

Autres populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Sexe

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme que chez l’homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de la pression artérielle ou l’incidence des hypotensions orthostatiques n’a été mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiques d’hydrochlorothiazide plus élevées que chez l‘homme a également été mise en évidence. Cette tendance n’a pas été jugée cliniquement pertinente.

Insuffisance rénale

Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale et traités par dialyse. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les patients insuffisants rénaux et n’est pas dialysable. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux d’élimination de l’hydrochlorothiazide est réduit. Au cours d’une étude réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 mL/min, la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d’élimination est d’environ 34 heures

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des patients insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à environ 100 %. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique de sécurité complémentaire n’a été réalisée avec l’association à dose fixe 80 mg/25 mg. Au cours des études précliniques de sécurité précédemment réalisées avec l’association telmisartan-hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques n’ont pas montré d’effets autres que ceux déjà observés avec les principes actifs pris individuellement. Les résultats des études de toxicologie n’ont pas d’implication en thérapeutique humaine.

Les résultats toxicologiques également bien connus d’après les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d’urée et de créatinine), augmentation de l’activité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues/améliorées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à l’activité pharmacologique du telmisartan. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles avec le telmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié ; cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène, et aucun effet clastogène pertinent n’ont été clairement mis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro, et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées chez le rat et la souris. Les études menées avec l’hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l’association telmisartan/hydrochlorothiazide.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Stéarate de magnésium (E470b)

Hydroxide de potassium

Méglumine

Povidone

Carboxymethylamidon sodique (type A)

Cellulose microcristalline

Mannitol (E421)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Pour les plaquette Al/Al et les flacons pour les comprimés en PEHD :

2 ans.

Pour les plaquette Al/PVC/PVDC :

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquettes Al/Al et flacons pour les comprimés en PEHD :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Plaquettes Al/PVC/PVDC :

À conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette Al/Al, Plaquette Al/PVC/PVDC et flacon pour comprimés en PEHD avec bouchon en PEBD et un dessicateur en PEHD rempli de silice.

Plaquette Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Plaquette Al/PVC/PVdC : 28, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Flacon pour comprimés 30, 90 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de premiere autorisation : 13 mars 2013

Date du dernier renouvellement : 15 décembre 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.