ACTIFED RHUME, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTIFED RHUME, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........500,00 mg

Chlorhydrate depseudoéphédri­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.........60,00 mg

Chlorhydrate detriprolidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,50 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement au cours des rhumes de l'adulte et de l’adolescent de plus de15 ans :

· des sensations de nez bouché,

· de l'écoulement nasal clair,

· des maux de tête et/ou fièvre.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE ET A L’ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS.

1 comprimé à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures minimum, sansdépasser 3 comprimés par jour.

Le comprimé est à avaler tel quel avec une boisson (par exemple eau, lait,jus de fruit).

En l’absence d’amélioration au bout de 5 jours de traitement, il estnécessaire de prendre un avis médical.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'intervalle entre 2 prises sera au minimum de8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Chez l'enfant de moins de 15 ans.

· En cas d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de facteurs derisque susceptibles de favoriser la survenue d'accident vasculaire cérébral,en raison de l'activité sympathomimétique alpha du vasoconstricteur.

· En cas d'hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée par letraitement.

· En cas d'insuffisance coronarienne sévère.

· En cas de risque de glaucome par fermeture de l'angle.

· En cas de risque de rétention urinaire liée à des troublesurétro-prostatiques.

· En cas d'antécédents de convulsions.

· En cas d'insuffisance hépatocellulaire en raison de la présence deparacétamol.

· En cas d'allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec les IMAO irréversibles, ou dans les 2 semainessuivant leur arrêt, en raison du risque d’augmentation de la pressionartérielle, d’hypertension paroxystique et d’hyperthermie pouvant êtrefatale (voir rubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques à action indirecte :vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu’ils soientadministrés par voie orale ou nasale [bupropion, cafédrine, phényléphrine,pse­udoéphédrine, éphédrine, théodrénaline] ainsi que méthylphénidate, enraison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voirrubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques de type alpha : vasoconstricte­ursdestinés à décongestionner le nez, qu’ils soient administrés par voieorale ou nasale [étiléfrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine,sy­néphrine, tétryzoline, tuaminoheptane] ainsi que midodrine, en raison durisque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si les symptômes persistent au-delà de 5 jours ou s’ils s’aggravent,fièvre élevée ou persistante, survenue de signes de surinfection ou si denouveaux symptômes apparaissent, une réévaluation du traitement doit êtrefaite et le patient doit arrêter le traitement et consulter un médecin.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE pendant la grossesse(voir rubrique 4.6).

En raison de la présence de pseudoéphédrine ;

· Il est impératif de respecter strictement la posologie, la durée dutraitement de 5 jours, les contre-indications (voir rubrique 4.3).

· Les patients doivent être informés que la survenue d'une hypertensionar­térielle, de tachycardie, de palpitations ou de troubles du rythme cardiaque,de nausées ou de tout signe neurologique (tels que l'apparition ou lamajoration de céphalées) impose l'arrêt du traitement.

· Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas demaladies cardiovasculaires préexistantes en particulier en cas de maladiecoronarienne et d'hypertension artérielle.

·

· Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésen­tant :

o Une maladie thyroïdienne, en raison du risque d’exacerbation dessymptômes par la pseudoéphédrine

o Une psychose, en raison du risque d’exacerbation des symptômes par lapseudoéphédrine

o Un diabète, car la pseudoéphédrine peut entrainer une aggravation del’état du patient

o Une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 5.2), une difficultéà uriner et/ou une hypertrophie de la prostate, en raison du risqued’aggravation des symptômes urinaires par la pseudoéphédrine

La prise de ce médicament est déconseillée en raison du risque devasoconstriction et/ou de poussées hypertensives lié à son activitésympat­homimétique indirecte avec les médicaments suivants (voir rubrique4.5) :

· IMAO-A réversibles, y compris le linézolide et le bleu deméthylène.

· alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride ou pergolide) ou vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne, méthylergométrine)

Des troubles neurologiques à type de convulsions, d'hallucinations, detroubles du comportement, d'agitation, d'insomnie ont été décrits, plusfréquemment chez des enfants, après administration de vasoconstricteurs parvoie systémique, en particulier au cours d'épisodes fébriles ou lors desurdosages.

Par conséquent, il convient notamment :

· de ne pas prescrire ce traitement en association avec des médicamentssus­ceptibles d'abaisser le seuil épileptogène tels que : dérivésterpéniques, clobutinol, substances atropiniques, anesthésiques locaux … ouen cas d'antécédents convulsifs ;

· de respecter, dans tous les cas, la posologie préconisée, et d'informerle patient des risques de surdosage en cas d'association avec d'autresmédicaments contenant des vasoconstricteurs.

Colite ischémique

Des cas de colite ischémique ont été rapportés avec la pseudoéphédrine.Le traitement par pseudoéphédrine doit être interrompu et un avis médicaldoit être demandé en cas de douleur abdominale soudaine, de rectorragie ou detout autre symptôme de colite ischémique (voir rubrique 4.8).

Neuropathie optique ischémique

Des cas de neuropathie optique ischémique ont été rapportés avec lapseudoéphédrine. La pseudoéphédrine doit être arrêtée en cas de pertesoudaine de la vision ou de diminution de l’acuité visuelle, comme dans lecas d’un scotome.

Pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG):

La pustulose exanthématique aigüe généralisée, une réaction cutanéegrave caractérisée par une fièvre et un érythème œdémateux parsemés depustules stériles disséminées, non folliculaires, pouvant survenir avec lesproduits contenant de la pseudoephedrine.

Cette éruption pustuleuse aiguë peut survenir dans les 2 premiers jours detraitement, avec de la fièvre et de nombreuses petites pustules nonfolliculaires survenant sur un érythème œdémateux étendu, et principalemen­tlocalisée au niveau des plis cutanés, sur le tronc et les membres supérieurs.Les patients doivent être surveillés attentivement. Si des signes et dessymptômes tels que l’apparition de petites pustules, avec ou sans fièvre ouun érythème, le traitement avec la pseudoéphédrine doit être interrompu etun avis médical doit être demandé (voir rubrique 4.8).

Par la suite, l’administration ultérieure de pseudoéphédrine est contreindiquée.

En raison de la présence de paracétamol :

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dansla composition d'autres médicaments, et ne pas utiliser avec tout autre produitcontenant du paracétamol.

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NEDOIT PAS EXCEDER 3 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

Des cas de réactions cutanées sévères comme une pustulose exanthématiqueaiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson, et une nécrolysetoxique épidermique (syndrome de Lyell) ont été très rarement rapportéschez des patients prenant du paracétamol. Les patients doivent être informésdes signes de ces réactions cutanées sévères, et l’utilisation dumédicament doit être arrêtée à la première apparition de rash cutané oude tout autre signe d’hypersensibilité.

Des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés chez les sujetsdéficitaires en G6PD avec des doses élevées de paracétamol, supérieures àla posologie maximale quotidienne recommandée. Il est particulièremen­timportant chez les sujets déficitaires en G6PD de respecter les posologiesrecom­mandées. Chez ces patients, ce produit doit être utilisé avecprudence.

En raison de la présence de triprolidine :

La triprolidine peut potentialiser les effets sédatifs des dépresseurs dusystème nerveux central, dont l’alcool, les médicaments sédatifs ettranquillisants (voir rubrique 4.5). Au cours de la prise de médicament, ilfaut éviter la prise de boissons alcoolisées et consulter un médecin avant deprendre des dépresseurs du système nerveux central.

La prise de ce médicament est également déconseillée avec l’oxybate desodium en raison du risque de majoration de la dépression centrale et del’altération de la vigilance susceptible de rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésen­tant :

o Un glaucome, car la triprolidine peut exacerber les symptomes de lamaladie ou entrainer un glaucome par fermeture de l’angle

o Une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 5.2), une difficultéà uriner, une rétention urinaire et/ou une hypertrophie de la prostate, enraison du risque d’aggravation des symptômes urinaires par latriprolidine

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· Chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertigeset à la sédation,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une hypertrophie prostatique,

· En cas d'insuffisance rénale en raison du risque d'accumulation ;

Les patients doivent consulter un médecin avant de prendre cemédicament :

· En cas de pathologie hépatique (voir rubrique 5.2) ;

· En cas de difficulté pour uriner due à une hypertrophie de la prostate(précaution liée à la présence de triprolidine ou depseudoéphédri­ne) ;

· En cas d’états respiratoires comme un emphysème, une bronchitechronique, un asthme bronchique aigu ou chronique, ou un glaucome.

La prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcoolpendant le traitement est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Les consommateurs chroniques d’alcool doivent demander à leur médecins’ils peuvent prendre du paracétamol, d’autres analgésiques ou desantipyrétiques.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la pseudoéphédrinepeut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti-dopage.

Mises en garde sur le surdosage : la prise d’une dose supérieure à ladose recommandée (surdosage) peut conduire à des lésions hépatiques. En casde surdosage, il faut obtenir une assistance médicale immédiatement. Des soinsmédicaux sont essentiels aussi bien pour les adultes que pour les enfants,même si vous ne remarquez ni signes ni symptômes.

Ce médicament peut entraîner une somnolence (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

+ Antivitamine K

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

Les patients doivent être avisés du fait qu’ils doivent consulter unmédecin ou un pharmacien avant d’utiliser ce médicament s’ils prennent dela warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de ladurée d’action de l’IMAO, cette interaction est encore possible 15 joursaprès l'arrêt de l'IMAO.

+ Autres sympathomimétiques indirects (bupropion, cafédrine, éphédrine,mét­hylphénidate, phényléphrine, pseudoéphédrine, théodrénaline)

Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.

+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) (etilefrine,mi­dodrine, naphazoline, oxymetazoline, phenylephrine, synephrine, tetryzoline,tu­aminoheptane))

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne, méthylergométri­ne) :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ IMAO-A réversibles (bleu de méthylène, linézolide, moclobémide)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Anesthésiques volatils halogénés (desflurane, halothrane, isoflurane,mét­hoxyflurane, sévoflurane)

Poussée hypertensive peropératoire.

En cas d’intervention programmée, il est préférable d’interrompre letraitement quelques jours avant l’intervention.

+ Autres médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de moindre efficacité de l’anticholines­térasique par antagonismedes récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique. + Autres médicamentssédatifs

Majoration de la dépression centrale.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Morphiniques

Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machine.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La présence de pseudoéphédrine parmi les constituants conditionne laconduite à tenir pendant la grossesse et l'allaitement.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmesenceintes ou allaitantes réalisées avec l’association de paracétamol,pse­udoéphédrine et triprolidine.

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidenced'effet malformatif lié à l'utilisation de la pseudoéphédrine. Cependant,par mesure de prudence et compte tenu des puissantes propriétésvaso­constrictrices de ce médicament, son utilisation est déconseillée pendantla grossesse.

En cas d’exposition en fin de grossesse, tenir compte des répercutionspos­sibles pour le nouveau-né des propriétés atropiniques et sédatives de latriprolidine.

La pseudoéphédrine passe et se concentre dans le lait maternel. (Voirrubrique 5.2) Compte tenu des possibles effets cardio-vasculaires etneurologiques des vasoconstricteurs, la prise de ce médicament estcontre-indiquée pendant l'allaitement.

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de ce médicament surla fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament surtout en début de traitement (voir rubrique 4.8).

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou demédicaments contenant de l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Il n’existe pas d’études contrôlées contre placebo disponibles avecdes données suffisantes sur les effets indésirables pour l’association­paracétamol, pseudoéphédrine et triprolidine.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés chez ≥ 1% dessujets, lors d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo avec lapseudoéphédrine administrée seule : bouche sèche, nausée, vertige,insomnie, nervosité.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés chez ≥ 1% dessujets, lors d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo avecl’association du paracétamol avec la pseudoéphédrine : nervosité.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables qui ont été rapportéslors des essais cliniques et de l’utilisation post marketing du paracétamol,de la pseudoéphédrine, de l’association pseudoéphédrine et triprolidine,de l’association pseudoéphédrine et paracétamol, ou l’association­paracétamol, pseudoéphédrine et triprolidine. La fréquence des effetsindésirables est définie en utilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)

· Très rare (< 1/10000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

a : effets liés à la présence de pseudoéphédrine

b : effets liés à la présence de paracétamol

c : effets liés à la présence de triprolidine

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage en pseudoéphédrine peut entraîner : nausées, vomissements,trou­bles du rythme, hypertension, bradycardie réflexe, tachycardie,con­vulsions, palpitations, délire, hallucinations, symptômessympat­homimétiques notamment insomnie, tremblements, agitation, anxiété,stimulation du système nerveux central, troubles du comportement, mydriase,accident vasculaire cérébral.

D’autres effets peuvent inclure dysrythmie, crise hypertensive, hémorragieintra­cérébrale, infarctus du myocarde, psychoses et infarctus intestinalisché­mique.

Une somnolence a été observée lors de surdosage chez l’enfant.

Le surdosage d’ un antagoniste des récepteurs H1 peut entraîner :convulsions (surtout chez le nourrisson et l'enfant), coma, dépression dusystème nerveux central, une diminution du niveau de conscience, hyperthermie,syn­drome anticholinergique (mydriase, flush, fièvre, sécheresse buccale,rétention urinaire, bruits intestinaux anormaux), tachycardie, hypotension,hy­pertension, nausées, vomissements, agitation, confusion, hallucination­s,troubles psychotiques, convulsions et arythmie.

Le risque d’une intoxication peut être particulièrement plus élevé chezles sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutiqueou intoxication accidentelle fréquente), chez les patients avec une atteintehépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant demalnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Les symptômes précoces suivants un potentiel surdosage hépatique sont :nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales. Des preuvescliniques et de laboratoires relatifs à la toxicité hépatique peuvent ne pasêtre visibles jusqu'à 48 à 72 heures après l'ingestion.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl’adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l’enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Acidifier les urines en donnant du chlorure d'ammonium (pour augmenterl'éli­mination de la pseudoéphédrine).

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : décongestionnants à usage systémique,code ATC : R01BA52.

Le paracétamol est un antalgique à action centrale non-opiacé,non-salicylique. Le paracétamol a une activité analgésique/an­tipyrétiquecli­niquement prouvée. Il est supposé qu’il produit une analgésie parélévation du seuil de la douleur et qu’il est antipyrétique par action surle centre thermorégulateur hypothalamique.

Des études à dose unique (12,5 mg/kg) de paracétamol chez des enfantsfébriles ont montré un début de réduction de la fièvre dans les 15 à30 minutes.

La pseudoéphédrine est un médicament sympathomimétique qui a une faibleactivité agoniste directe au niveau des récepteurs α- et ß-adrénergiques.Son mécanisme principal est une activité indirecte sur le système derécepteurs adrénergiques dans lequel la pseudoéphédrine déplace lanorépinéphrine des vésicules de stockage dans les neurones présynaptiques.La noradrénaline déplacée est libérée dans la synapse neuronale danslaquelle elle est libre pour activer les récepteurs α -adrénergiquespost-synaptiques. La stimulation des récepteurs α1-adrénergiques situés surles vaisseaux sanguins de la muqueuse nasale (veinules post-capillaires)en­traîne une vasoconstriction, une diminution du volume sanguin et unediminution du volume de la muqueuse nasale (décongestion nasale).

La constriction des vaisseaux sanguins permet de réduire la fluidité auniveau du nez, de la gorge et des parois sinusales, qui se traduit par unediminution de l'inflammation des membranes ainsi qu’une diminution de laproduction de mucus. Ainsi, par la constriction des vaisseaux sanguins,prin­cipalement de ceux qui sont situés dans les voies nasales, lapseudoéphédrine provoque une diminution de la congestion nasale.

La triprolidine est une alkylamine et un antagoniste anti-H1 de premièregénération. C'est un inhibiteur réversible, compétitif de l'histamine seliant au récepteur H1. La première génération d’antagonistes desrécepteurs H1 soulagent les symptômes liés à l’histamine, associés à larhinite allergique tels qu’éternuements, prurit, rhinorrhée, et symptômesoculaires. Les antagonistes alkylamine anti- H1 sont parmi les plus puissantsdes antagonistes anti-H1 et sont moins susceptibles que les autres antagonistesanti- H1 à provoquer une somnolence ; cependant, la sédation peut se produirechez certains patients. La stimulation du SNC est plus fréquente au sein de laclasse d'antagonistes alkylamine anti- H1. La triprolidine est aussi uninhibiteur compétitif de l'acétylcholine se liant aux récepteursmus­cariniques. Lorsque les antagonistes anti-H1 de première génération sontutilisés pour traiter un rhume, leurs propriétés anticholinergiques peuventcontribuer à la réduction des éternuements, de la rhinorrhée, et du volumede production de fluide nasal observée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol administré par voie orale est rapidement et presquecomplètement absorbé par le tractus gastro-intestinal, principalement dansl'intestin grêle. L'absorption se fait par transport passif. Le tauxd'absorption par voie orale dépend principalement du taux de vidangegastrique.

La biodisponibilité relative varie de 85% à 99%. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Pour les adultes, les concentrations plasmatiques maximales se produisentdans l'heure qui suit l'ingestion et se situent entre 14,8 et 17,6 μg / mLpour une dose unique de 1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales àl'état d'équilibre après des doses de 1000 mg toutes les 6 heures sesituent entre 17,6 et 18,2 μg / mL. Les données pharmacocinéti­quesregroupées de cinq études sur 59 enfants fébriles, âgés de 6 mois à11 ans, ont révélé qu'une concentration maximale moyenne de 12,08 ±3,92 μg / mL était atteinte en 51 ± 39 min (médiane, 35 min) après unedose de 12,5 mg / kg.

Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardéeslorsqu'il est administré avec de la nourriture, le degré d'absorption n’estpas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heuresde repas.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus, sauf dans letissu adipeux. Son volume apparent de distribution est de 0,7 à 1 L / kg chezles enfants et les adultes. Les concentrations sont comparables dans le sang, lasalive et le plasma. Une proportion relativement faible (10% à 25%) deparacétamol est liée aux protéines plasmatiques.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie etimplique trois voies principales : la glycuroconjugaison, la sulfoconjugaison etl'oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P450. La voie oxydative formeun intermédiaire réactif, qui, dans les conditions normales d’utilisationest détoxifié par conjugaison avec le glutathion pour former des métabolitesinertes de la cystéine et de l'acide mercapturique, et éliminé dans lesurines. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de cemétabolite toxique est augmentée.

Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivo semble être leCYP2E1, bien que le CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérées comme voiesmineures basées sur les données microsomales in vitro. Par la suite, il aété démontré une contribution négligeable in vivo des deux isoenzymesCYP1A2 et CYP3A4.

Chez les adultes, la majorité de paracétamol est conjugué avec l'acideglucuronique et, dans une moindre mesure, avec du sulfate. Les métabolitesdérivés du glucuronide, du sulfate, et du glutathion manquent d’activitébio­logique. Chez les prématurés, les nouveau-nés, les nourrissons et lesjeunes, le conjugué de sulfate prédomine. Chez les adultes présentant uneinsuffisance hépatique de différents niveaux de gravité et de différenteséti­ologies, plusieurs études sur le métabolisme ont démontré que labiotransformation du paracétamol est similaire à celle des adultes en bonnesanté, mais un peu plus lente. Surtout, l'administration quotidiennecon­sécutive à 4000 mg par jour induit une glucuronidation (voie non toxique)chez des adultes sains et chez les insuffisants hépatiques, entraînant uneaugmentation de la clairance totale de paracétamol au fil du temps et uneaccumulation plasmatique limitée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (45 à 60%) et sulfoconjuguée (25 à 35%) de thiols (10,5%)comme la cystéine et les métabolites de mercapturate, de catéchols (3–6%)qui sont excrétés dans les urines. Moins de 5% est éliminé sous formeinchangée.

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2 à 3 heures chezl’adulte et de 1,5 à 3 heures chez l’enfant. Il faut approximativement1 heure de plus chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques.

· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol etde ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

La pseudoéphédrine est rapidement absorbée par le tractusgastro-intestinal. La biodisponibilité orale de la pseudoéphédrine estélevée, telle que déterminée par les collectes d'urine, de plus de 96% desdoses administrées. Lorsque la pseudoéphédrine est prise après un repasriche en graisses, le taux d'absorption est diminué, ce qui entraîne une heurede retard dans l’atteinte des concentrations maximales.

Après l'administration orale d'un seul comprimé de 30 mg, uneconcentration plasmatique maximale moyenne de 104 ± 19 ng / mL a étéatteinte en 1,46 ± 0,55 heures. Après l'administration orale d'une doseunique de 60 mg sous forme de comprimés, les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de 180 ± 30 et 232 ± 30 ng / mL sont atteintes à1,94 ± 0,86 et 1,96 ± 0,62 heures, respectivement. Pour une dose unique de60 mg en sirop, la concentration maximale moyenne de 179 ± 24 ng / mL estatteinte à 1,53 ± 0,91 heures. L'administration répétée de 60 mg depseudoéphédrine toutes les 6 heures sous forme de sirop entraîne desconcentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre de 403 ± 21 et515 ± 98 ng / mL après les doses finales sur 12 heures.

Le volume apparent de distribution de la pseudoéphédrine est de 2,3 à3,3 L/kg. Jusqu'à 0,7% d'une dose unique de 60 mg de pseudoéphédrine peutêtre distribué dans le lait maternel sur 24 heures. Les concentrations depseudoéphédrine dans le lait maternel sont 2 à 3 fois plus élevées quecelles dans le plasma. Ce profil de concentration du médicament lait / plasmasuggère une faible liaison aux protéines, bien qu’aucune donnée chezl'homme relative à la liaison aux protéines plasmatiques ne soit disponible.Les données d'une étude sur des mères allaitantes qui prennent 60 mg depseudoéphédrine toutes les 6 heures suggèrent que 2,2 à 6,7% de la dosequotidienne maximale (240 mg) peut être disponible pour l'enfant d'une mèreallaitante.

Le volume apparent de distribution de la pseudoéphédrine dans des étudespharmaco­cinétiques incluant des enfants âgés de 4 à 12 ans varie de2,4 à 3,3 L / kg et est similaire à la fourchette indiquée chez lesadultes.

Chez les adultes, seule une fraction mineure de la pseudoéphédrine estmétabolisée dans le foie. Environ 1% à 6,2% d'une dose subit uneN-déméthylation en métabolite, la norpseudoéphédrine, qui est excrétéedans l'urine.

Après administration par voie orale, la pseudoéphédrine est excrétéeessen­tiellement par voie rénale sous forme inchangée (43 à 96 %) dans les24 heures.

Sa demi-vie d'élimination chez l’adulte est de 5,5 à 7 heures. Elle estdépendante du pH urinaire.

L'alcalinisation des urines entraîne une augmentation accrue de laréabsorption tubulaire, avec pour conséquence, un allongement de la demi-vied'élimination de la pseudoéphédrine.

La clairance orale de la pseudoéphédrine est d'environ 7,3 à 7,6 ml /min / kg.

Le pH urinaire affecte la demi-vie d'élimination et la clairance de lapseudoéphédrine en raison de l’importance de la réabsorption dans lestubules rénaux à un pH alcalin ; la réabsorption rénale est négligeable àpH acide. Dans une étude dans laquelle les participants ont reçu dubicarbonate de sodium pour ajuster leur urine à une gamme alcaline et descomprimés de chlorure d'ammonium pour ajuster leur urine à une gamme acide, unpH urinaire alcalin de 8,0 prolonge la demi-vie (varie de 9,2 à 16,0 heures)et un acide pH urinaire de 5.0 réduit la demi-vie de la pseudoéphédri­ne(varie 3,0 à 6,4 heures). Dans une étude qui a suivi mais n'a pas ajusté lepH urinaire, la demi-vie de la pseudoéphédrine dans l'urine variait de1,9 heures à un pH de 5,66 à 21 heures à pH 7,80.

La pseudoéphédrine est principalement éliminée par excrétion rénaleintacte chez les enfants, où la plupart d'une dose orale (66%) est excrétésous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vied'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport aux adulteset dépend du pH urinaire. Il est de 3,1 heures et la clairance orale varie de9,2 à 10,3 mL / min / kg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui avaientpH urinaire de 6,5. Chez les enfants âgés de 4 à 11 ans qui avaient un pHurinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et laclairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.

La triprolidine à 0,04 mg/kg semble être bien absorbée, avec un niveaunon détectable dans le sérum après 12 heures.

Des données montrent l'absorption de la 4ème dose de 2,5 mg dans uneétude multi-dose a été plus lente que les 3 doses précédentes. Cela sembleêtre dû à un effet circadien sur l'absorption. Le temps nécessaire pouratteindre la concentration plasmatique maximale à des doses comprises entre0,04 mg / kg à 5 mg est comprise entre 1 et 2 heures avec une concentration­plasmatique moyenne allant de 3 à 17,4 ng / mL.

60 mg de pseudoéphédrine et 2,5 mg de triprolidine pris ensemble ont desvaleurs pharmacocinétiques semblables à celles de chaque produit pris comme unproduit unique.

Une administration orale de 3,75 mg de triprolidine peut être détectéedans le plasma dans les 30 minutes. Environ 90% de médicament est lié dans leplasma. Le volume de distribution de 2,5 mg à 5 mg est de 5,5 à8,7 L/kg.

La triprolidine a une biodisponibilité orale variable, probablement enraison du fort effet de premier passage hépatique. Aucune autre information surle métabolisme, les voies ou les métabolites de la triprolidine ne sontmentionnés dans la littérature. La demi-vie moyenne lors de la prise des dosesde 0,04 mg / kg à 5 mg sont de l'ordre de 2 à 5 heures. Cependant, lesrésultats individuels varient considérablement pour la demi-vie et lesconcentrations plasmatiques maximales, ce qui pourrait être attribué à desfacteurs génétiques et environnementaux qui influent sur le métabolisme desmédicaments chez l'homme.

La clairance corporelle totale moyenne observée se situe entre 16 à30 ml/min/kg avec des doses orales de 0,04 mg/kg à 5 mg. L’excrétionurinaire moyenne de triprolidine inchangée sur 24 heures était d'environ 1,3%de la dose de 0,04 mg/kg administrée. La triprolidine 3,75 mg a un pKad'environ 6,5, qui a été considérablement réduit en présence d'une baseforte, et la récupération des données indique que l'augmentation du pHplasmatique au-dessus de la marge physiologique n’est pas nécessaire pour unebonne récupération.

POPULATIONS SPÉCIALES

Pseudoéphédrine

Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui reçoivent une dose unique de30 ou 60 mg de sirop de pseudoéphédrine, des concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de 244 ± 21 et 492 ± 72 ng / mL, respectivement, sontatteintes. Les temps pour atteindre des concentrations maximales sont de 2,1 ±0,3 heures et 2,4 ± 0,2 heures après l'administration de doses de 30 et60 mg, respectivement. Avec des doses répétées de 1,125 mg / kg depseudoéphédrine toutes les 6 heures (environ 33 mg par dose), laconcentration maximale à l'état d'équilibre est de 295 ± 60 ng / mL à1,39 ± 0,38 heures chez les enfants de 4 à 11 ans. Le volume dedistribution apparent de la pseudoéphédrine rapporté dans les études depharmacocinétique chez les enfants âgés de 4 à 12 ans varie de 2,4 à3,3 L / kg et est semblable à la fourchette rapportée chez les adultes. Lapseudoéphédrine est principalement éliminée intacte par excrétion rénalechez les enfants, où la plus grande partie de la dose orale (66%) estexcrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. Lademi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport auxadultes et dépend du pH de l'urine. Elle est de 3,1 heures et la clairanceorale est comprise entre 9,2 et 10,3 mL / min / kg chez les enfants de 6 à12 ans ayant un pH urinaire de 6,5. Chez les enfants de 4 à 11 ans ayant unpH urinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et laclairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.

Pseudoéphédrine

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la pseudoéphédrine chezles patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, une diminution de lafonction rénale peut diminuer la clairance orale car la pseudoéphédrine estprincipalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Pseudoéphédrine

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles sur lapseudoéphédrine chez les patients atteints d'une maladie hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique réalisée avec la combinaison des substancesactives n'a été trouvée dans la littérature ouverte.

Ainsi, les données de sécurité non cliniques ont été étudiées pourchaque substance active prise individuellement.

Les données non cliniques issues de la littérature scientifique pourchacune des 3 substances actives n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme sur la base d’études de toxicologie en administration­répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction etde développement.

Paracétamol :

Un certain nombre d’études de toxicité aiguë, subaiguë et chroniquechez les animaux montrent que les effets toxiques du paracétamol apparaissentu­niquement à des doses extrêmement élevées. Dans une série d’études detoxicité à dose unique conduites sur différentes espèces, les DL50 oraleaiguë du paracétamol ont été respectivement > 4000, 900–1200, 3500,3000, 200 et 120 mg/kg chez le rat, la souris, le cochon d’Inde, le lapin,le chien et le chat.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Pseudoéphédrine :

Les études de toxicité orale aiguë conduites avec la pseudoéphédrine ontrapporté les valeurs de DL50 suivantes (mg/kg) : souris, 726 ; rat, 2206 ;lapin, 1777, chien beagle, 105 : chien bâtard, 30 tandis que la toxicitéaiguë en intraveineuse chez la souris rapporte des valeurs de la DL50 allant de88 à 89 mg/kg.

Les effets indésirables ont été attribués à une pharmacologie exagéréede la substance testée (activité sympathomimétique).

Triprolidine :

La triprolidine a une toxicité orale aiguë modérée chez les rats et lessouris, avec des valeurs de DL50 de 840 mg / kg et de 163 mg / kg ou de495 mg / kg, respectivement. Au cours d’une étude alimentaire de 90 jourschez le rat, une dose sans effet nocif observable de 2000 ppm (environ 100 mg/ kg de poids corporel par jour) a été prise en considération.

Paracétamol :

Considérant des études in vitro et in vivo, une revue complète etconcluante, acceptée par le Comité des Médicaments à usage humain (CHMP) del'Union européenne, montre que les effets génotoxiques du paracétamoln'ap­paraissent qu'à des doses entraînant une toxicité prononcée du foie etde la moelle osseuse et que le niveau de génotoxicité n'est pas atteint à ladose indiquée.

Pseudoéphédrine :

Concernant la pseudoéphédrine, la génotoxicité est négative dans diverstests in vitro et la clastogénicité est négative dans des tests in vivo (testdes micronoyaux chez la souris).

Triprolidine :

La triprolidine n'était pas génotoxique dans les tests d'Amesin vitro.

Paracétamol :

Les résultats du National Toxicology Program (NTP) d’études de 2 ans decarcinogénicité chez les rongeurs ont montré qu’il n’y avait pas depreuve d’une activité cancérigène du paracétamol chez les rats mâlesF344/N, qu’il y avait des preuves équivoques d’activité cancérigène chezles rates, sur la base d’une augmentation de l’incidence de leucémies àcellules mononucléées, et qu’il n’y avait pas de preuve d’activitécan­cérigène chez les souris mâles et femelles. Sur la base de plusieursétudes à long terme, le paracétamol n'indique pas de potentiel cancérogèneà des doses non hépatotoxiques.

Pseudoéphédrine :

Il n’y a pas de données connues sur des études de carcinogénici­téanimale avec la pseudoéphédrine.

Triprolidine :

La triprolidine était non cancérogène chez le rat.

Pseudoéphédrine :

Aucun effet tératogène n’a été rapporté chez les rats et leslapins.

Paracétamol :

L’exposition continue des souris à 1% de paracétamol a conduit à deseffets cumulatifs sur la reproduction avec des retards de croissance et dusperme anormal chez les souris F1, et à une réduction du poids de naissancedes souris F2, bien qu’il n’y ait pas de signes d’embryo- oufoetotoxicité à des doses plus faibles. Une atrophie testiculaire et uneréduction du poids des testicules ont été notées dans des études defertilité sur le paracétamol réalisées chez le rat.

Pseudoéphédrine :

L’administration orale de pseudoéphédrine chez le rat à des doses de100 mg/kg/jour chez les mâles et de 20 mg/kg/jour chez les femelles, n’apas altéré la fertilité ou altéré le développement morphologique et lasurvie.

Triprolidine :

Aucune donnée disponible n'est rapportée dans la littérature publiée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone, crospovidone, acide stéarique,cellulose microcristalline, silice colloïdale, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1 RUE CAMILLE DESMOULINS

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP : 34009 355 629 3 7 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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