ACTIFED RHUME JOUR ET NUIT, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTIFED RHUME JOUR ET NUIT, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500,00 mg

Chlorhydrate depseudoéphédri­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­..........60,00 mg

Pour un comprimé blanc.

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500,00 mg

Chlorhydrate dediphénhydra­mine.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............25,00 mg

Pour un comprimé bleu.

Excipient à effet notoire : propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement au cours des rhumes de l'adulte et de l'adolescent de plus de15 ans :

· des sensations de nez bouché,

· de l'écoulement nasal clair,

· des maux de tête et/ou fièvre.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE ET A L’ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS

Dans la journée : 1 comprimé blanc, à renouveler si nécessaire au boutde 4 heures minimum, sans dépasser 3 comprimés par jour.

Le soir au coucher : 1 comprimé bleu si nécessaire.

Le comprimé est à avaler tel quel avec une boisson (par exemple eau, lait,jus de fruit).

En l’absence d’amélioration au bout de 4 jours de traitement, il estnécessaire de prendre un avis médical.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'intervalle entre 2 prises sera au minimum de8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Chez l'enfant de moins de 15 ans.

· En cas d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de facteurs derisque susceptibles de favoriser la survenue d'accident vasculaire cérébral,en raison de l'activité sympathomimétique alpha du vasoconstricteur.

· En cas d'hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée par letraitement.

· En cas d'insuffisance coronarienne sévère.

· En cas de risque de glaucome par fermeture de l'angle.

· En cas de risque de rétention urinaire liée à des troublesurétro-prostatiques.

· En cas d'antécédents de convulsions.

· En cas d'insuffisance hépatocellulaire en raison de la présence deparacétamol.

· En cas d'allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec les IMAO irréversibles, ou dans les 2 semainessuivant leur arrêt, en raison du risque d’augmentation de la pressionartérielle et/ou d’hypertension paroxystique et d’hyperthermie pouvantêtre fatale (voir rubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques à action indirecte :vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu’ils soientadministrés par voie orale ou nasale [bupropion, cafédrine, phényléphrine,pse­udoéphédrine, éphédrine, théodrénaline] ainsi que méthylphénidate, enraison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voirrubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques de type alpha : vasoconstricte­ursdestinés à décongestionner le nez, qu’ils soient administrés par voieorale ou nasale [étiléfrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine,sy­néphrine, tétryzoline, tuaminoheptane] ainsi que midodrine, en raison durisque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voirrubrique 4.5).

L’association de deux décongestionnants est contre-indiquée, quelle quesoit la voie d’administration (orale et/ou nasale) : une telle association estinutile et dangereuse et correspond à un mésusage.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si les symptômes persistent au-delà de 4 jours ou s’ils s’aggravent,fièvre élevée ou persistante, survenue de signes de surinfection ou si denouveaux symptômes apparaissent, une réévaluation du traitement doit êtrefaite et le patient doit arrêter le traitement et consulter un médecin.

En raison de la présence de pseudoéphédrine :

· Il est impératif de respecter strictement la posologie, la durée dutraitement de 4 jours, les contre-indications (voir rubrique 4.3).

· Les patients doivent être informés que la survenue d'une hypertensionar­térielle, de tachycardie, de palpitations ou de troubles du rythme cardiaque,de nausées ou de tout signe neurologique (tels que l'apparition ou lamajoration de céphalées) impose l'arrêt du traitement.

· Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas demaladies cardiovasculaires préexistantes, en particulier en cas de maladiecoronarienne et d'hypertension artérielle.

· Les patients souffrant de maladie thyroïdienne, de psychose, de diabète,de glaucome, d’une diminution de la fonction rénale (voir section 5.2), dedifficultés à uriner et/ou d’une hypertrophie de la prostate ne doivent pasprendre de pseudoéphédrine sauf sur avis médical.

La prise de ce médicament est déconseillée en raison du risque devasoconstriction et/ou de poussées hypertensives lié à son activitésympat­homimétique indirecte avec les médicaments suivants (voir rubrique4.5) :

· IMAO-A réversible, y compris le linézolide et le bleu deméthylène,

· alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride ou pergolide) ou vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne ou méthylergométrine),

Des troubles neurologiques à type de convulsions, d'hallucinations, detroubles du comportement, d'agitation, d'insomnie ont été décrits, plusfréquemment chez des enfants, après administration de vasoconstricteurs parvoie systémique, en particulier au cours d'épisodes fébriles ou lors desurdosages.

Par conséquent, il convient notamment :

· de ne pas prescrire ce traitement en association avec des médicamentssus­ceptibles d'abaisser le seuil épileptogène tels que : dérivésterpéniques, clobutinol, substances atropiniques, anesthésiques locaux… ouen cas d'antécédents convulsifs ;

· de respecter, dans tous les cas, la posologie préconisée, et d'informerle patient des risques de surdosage en cas d'association avec d'autresmédicaments contenant des vasoconstricteurs.

Colite ischémique

Des cas de colites ischémiques ont été rapportés avec lapseudoéphédrine. Le traitement par pseudoéphédrine doit être interrompu etun avis médical doit être demandé en cas de douleur abdominale soudaine, derectorragie ou de tout autre symptôme de colite ischémique.

Neuropathie optique ischémique

Des cas de neuropathie optique ischémique ont été rapportés avec lapseudoéphédrine. La pseudoéphédrine doit être arrêtée en cas de pertesoudaine de la vision ou de diminution de l’acuité visuelle, comme dans lecas d’un scotome.

En raison de la présence de paracétamol :

Pour éviter un risque de surdosage : vérifier l'absence de paracétamoldans la composition d'autres médicaments, et ne pas utiliser avec tout autreproduit contenant du paracétamol. La prise d’une dose supérieure à la doserecommandée (surdosage) peut conduire à des lésions hépatiques. En cas desurdosage, une assistance médicale immédiate est essentielle même enl’absence de signes et symptômes.

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NEDOIT PAS EXCEDER 3 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

Les personnes souffrant d’alcoolisme chronique doivent consulter unmédecin avant de prendre du paracétamol ou un autre analgésique ouantipyrétique (médicament pour adultes).

Les patients présentant une pathologie hépatique doivent consulter unmédecin avant de prendre ce médicament.

Des cas de réactions cutanées sévères comme une pustulose exanthématiqueaiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson, et une nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell) ont été très rarement rapportéschez des patients prenant du paracétamol. Les patients doivent être informésdes signes de ces réactions cutanées sévères, et l’utilisation de cemédicament doit être arrêtée à la première apparition de rash cutané oude tout autre signe d’hypersensibilité.

Des cas d’hémolyse aigüe ont été rapportés chez les sujetsdéficitaires en G6PD avec des doses élevées de paracétamol, supérieures àla posologie maximale quotidienne recommandée. Il est particulièremen­timportant chez les sujets déficitaires en G6PD de respecter les posologiesrecom­mandées. Chez ces patients, ce produit doit être utilisé avecprudence.

En raison de la présence de diphénhydramine :

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’oxybatede sodium (voir rubrique 4.5).

Ce médicament peut entraîner une somnolence (voir rubrique 4.8).

Du fait de la présence de diphénhydramine, il est déconseillé de prendrependant le traitement des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant del’alcool ou des sédatifs (barbituriques en particulier) ou destranquillisants car ils potentialisent l’effet sédatif des antihistamini­ques(voir rubrique 4.5).

Il faut consulter un médecin avant de prendre ce médicament en concomitanceavec un inhibiteur du système nerveux central, ou avec des benzodiazépines ouautres sédatifs.

Ne pas utiliser un autre médicament contenant de la diphénhydramine, mêmesous forme topique.

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertigeset à la sédation,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une hypertrophie prostatique,

· en cas d'insuffisance rénale en raison du risque d'accumulation.

Les patients doivent consulter un médecin avant de prendre cemédicament :

· En cas de pathologie hépatique (voir rubrique 5.2) ;

· En cas de difficulté pour uriner due à une hypertrophie de la prostate(précaution liée à la présence de diphénhydramine ou depseudoéphédri­ne) ;

· En cas de troubles respiratoires comme un emphysème, une bronchitechronique, un asthme bronchique aigu ou chronique, un glaucome, ou unehyperplasie de la prostate avec rétention urinaire.

La prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcoolpendant le traitement est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Les consommateurs chroniques d’alcool doivent demander à leur médecins’ils peuvent prendre du paracétamol, d’autres analgésiques ou desantipyrétiques.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la pseudoéphédrinepeut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti-dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

+ Antivitamines K

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de ladurée d’action de l’IMAO, cette interaction est encore possible 15 joursaprès l'arrêt de l'IMAO.

+ Autres sympathomimétiques indirects (bupropion, cafédrine, éphédrine,mét­hylphénidate, phényléphrine, pseudoéphédrine, théodrénaline)

Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.

+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) (étiléfrine,mi­dodrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine, synéphrine,té­tryzoline, tuaminoheptane)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne, méthylergométrine)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ IMAO-A réversibles (moclobémide) y compris bleu de méthylène,liné­zolide,

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Anesthésiques volatils halogénés (desflurane, halothane, isoflurane,mét­hoxyflurane, sévoflurane)

Poussée hypertensive peropératoire.

En cas d’intervention programmée, il est préférable d’interrompre letraitement quelques jours avant l’intervention.

Association à prendre en compte :

+ Autres médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de moindre efficacité de l’anticholines­térasique par antagonismedes récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.+ Autres médicamentssédatifs

Majoration de la dépression centrale.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machine.

+ Morphiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études adéquates chez les femmes enceintes ouallaitantes réalisées avec l’association de diphénhydramine, paracétamolet pseudoéphédrine.

La présence de pseudoéphédrine parmi les constituants conditionne laconduite à tenir pendant la grossesse et l'allaitement.

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidenced'effet malformatif lié à l'utilisation de la pseudoéphédrine.

Cependant, compte tenu des puissantes propriétés vasoconstrictrices de cemédicament, son utilisation est déconseillée pendant la grossesse.

En cas d’exposition en fin de grossesse, tenir compte des répercussionspos­sibles pour le nouveau-né des propriétés atropiniques et sédatives de ladiphénhydramine.

La pseudoéphédrine passe dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Comptetenu des possibles effets cardio-vasculaires et neurologiques desvasoconstric­teurs, la prise de ce médicament est contre-indiquée pendantl'alla­itement.

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de ce médicament surla fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament surtout en début de traitement.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou demédicaments contenant de l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables identifiés lors d’essais cliniques et lors del’utilisation post-commercialisation de la diphénhydramine, du paracétamolet de la pseudoéphédrine ou de leur association sont décrits par systèmeorgane dans le tableau, ci-dessous.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant laconvention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)

· Très rare (< 1/10000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage en pseudoéphédrine peut entraîner : nausées, vomissements,sym­ptômes sympathomimétiques notamment insomnie, tremblements, stimulation dusystème nerveux central, mydriase, anxiété, agitation, hallucination­s,convulsions, palpitations, troubles du rythme, tachycardie, hypertension,bra­dycardie réflexe. D’autres effets peuvent inclure des troubles du rythme,crise hypertensive, une hémorragie cérébrale, un infarctus du myocarde, unepsychose, un infarctus ischémique de l’intestin, délire, des troubles ducomportement et un accident vasculaire cérébral.

Des cas de somnolence ont été rapportés en cas de surdosage chezl’enfant.

Le surdosage en diphénhydramine peut entraîner : somnolence, convulsions(surtout chez l'enfant), psychoses, troubles de la conscience, coma, syndromeanticho­linergique (tels que mydriase, rougeurs, fièvre, sècheresse de labouche, rétention urinaire, diminution de l’activité intestinale,tachy­cardie), légère hypertension, nausée, vomissements, insuffisanceres­piratoire et rhabdomyolyse. Agitation, confusion et hallucinations peuventsurvenir.

Des symptômes plus graves peuvent survenir tels que: délire, psychose,convul­sions, coma, hypotension, allongement du QRS, et dysrythmie ventriculaire,in­cluant torsades de pointes. Ces effets ont été rapportés chez l’adulteaprès une ingestion d’1 gramme ou plus de diphénhydramine. Rarement, unerhabdomyolyse et des troubles rénaux peuvent apparaitre chez les patientssouffrant d’agitation prolongée, de coma ou de convulsions.

Le risque d’une intoxication peut être particulièrement plus élevé chezles sujets âgés, chez les patients avec une atteinte hépatique, en casd’alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chroniqueet surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxicationac­cidentelle fréquente) chez qui elle peut être mortelle.

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissentgé­néralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl’adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Acidifier les urines en donnant du chlorure d'ammonium (pour augmenterl'éli­mination de la pseudoéphédrine).

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DECONGESTIONNANTS A USAGE SYSTEMIQUE –code ATC : R01BA52.

Ce médicament associe un antalgique antipyrétique le paracétamol, unantihistaminique la diphénhydramine et un vasoconstricteur lapseudoéphédrine.

Le paracétamol est un antalgique à action centrale non-opiacé,non-salicylique. Le paracétamol a une activité analgésique/an­tipyrétiquecli­niquement prouvée. L’analgésie serait induite par élévation du seuil dela douleur et l’action antipyrétique serait provoquée par action sur lecentre thermorégulateur hypothalamique.

Des études de dose unique (12,5 mg/kg) de paracétamol chez des enfantsfébriles ont montré un début de réduction de la fièvre dans les 15 à30 minutes.

La diphénhydramine est une éthanolamine et un antagoniste anti-H1 depremière génération. C'est un inhibiteur réversible, compétitif del'histamine se liant au récepteur H1. Les antagonistes anti-H1, en particulierles éthanolamines, ont une activité antihistaminique significative, uneactivité antimuscarinique et également des propriétés sédatives.

Le mécanisme sédatif de la diphénhydramine semble résulter del’antagonisme de la diphénhydramine intacte avec les récepteurs del’histamine centrale et cholinergiques.

La pseudoéphédrine est un médicament sympathomimétique qui a une faibleactivité agoniste directe au niveau des récepteurs α- et ß-adrénergiques.Son mécanisme principal est une activité indirecte sur le système derécepteurs adrénergiques dans lequel la pseudoéphédrine déplace lanorépinéphrine des vésicules de stockage dans les neurones présynaptiques.La noradrénaline est libérée dans la synapse neuronale dans laquelle ellepeut librement activer les récepteurs α -adrénergiques post-synaptiques. Lastimulation des récepteurs α1-adrénergiques situés sur les vaisseauxsanguins de la muqueuse nasale (veinules post-capillaires) entraîne unevasoconstric­tion, une diminution du volume sanguin et une diminution du volumede la muqueuse nasale (décongestion nasale). La constriction des vaisseauxsanguins permet de réduire la fluidité au niveau du nez, de la gorge et desparois sinusales, qui se traduit par une diminution de l'inflammation desmembranes ainsi qu’une diminution de la production de mucus. Ainsi, par laconstriction des vaisseaux sanguins, principalement de ceux qui sont situésdans les voies nasales, la pseudoéphédrine provoque une diminution de lacongestion nasale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol administré par voie orale est rapidement et presquecomplètement absorbé par le tractus gastro-intestinal, principalement dansl'intestin grêle. L'absorption se fait par transport passif. Le tauxd'absorption par voie orale dépend principalement du taux de vidangegastrique.

La biodisponibilité relative varie de 85% à 99%. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes moins d’1 heure après ingestion.

Pour les adultes, les concentrations plasmatiques maximales se produisentdans l'heure qui suit l'ingestion et se situent entre 14,8 et 17,6 μg / mLpour une dose unique de 1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales àl'état d'équilibre après des doses de 1000 mg toutes les 6 heures sesituent entre 17,6 et 18,2 μg / mL. Les données pharmacocinéti­quesregroupées de cinq études sur 59 enfants fébriles, âgés de 6 mois à11 ans, ont révélé qu'une concentration maximale moyenne de 12,08 ±3,92 μg / mL était atteinte en 51 ± 39 min (médiane, 35 min) après unedose de 12,5 mg / kg. Bien que les concentrations maximales de paracétamolsoient retardées lorsqu'il est administré avec de la nourriture, le degréd'absorption n’est pas affecté. Le paracétamol peut être prisindépendamment des heures de repas.

Le paracétamol se distribue rapidement et largement dans tous les tissus,sauf dans le tissu adipeux. Son volume apparent de distribution est de 0,7 à1 L / kg chez les enfants et les adultes sauf dans la graisse. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Uneproportion relativement faible (10% à 25%) de paracétamol est liée auxprotéines plasmatiques.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie etimplique trois voies principales : la glycuroconjugaison, la sulfoconjugaison etl'oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P450. La voie oxydative formeun intermédiaire réactif, qui, dans les conditions normales d’utilisationest détoxifié par conjugaison avec le glutathion pour former des métabolitesinertes de la cystéine et de l'acide mercapturique, et éliminé dans lesurines. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de cemétabolite toxique est augmentée. Le principal isoenzyme du cytochrome P450impliqué in vivo semble être le CYP2E1, bien que le CYP1A2 et CYP3A4 aientété considérées comme voies mineures sur la base des données microsomalesin vitro. Par la suite, il a été démontré une contribution négligeable invivo des deux isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (45 à 60%) et sulfoconjuguée (25 à 35%), de thiols (5 à10%) comme la cystéine et les métabolites de mercapturate, de catéchols(3–6%) qui sont excrétés dans les urines. Moins de 5% est éliminé sousforme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures à 3 heures chezl’adulte et de 1,5 à 3 heures chez l’enfant. Il faut approximativement1 heure de plus chez les patients cirrhotiques.

· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol etde ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

La pseudoéphédrine est rapidement absorbée par le tractusgastro-intestinal. La biodisponibilité orale de la pseudoéphédrine estélevée, telle que déterminée par les collectes d'urine, de plus de 96% desdoses administrées.

Lorsque la pseudoéphédrine est prise après un repas riche en graisses, letaux d'absorption est diminué, ce qui entraîne environ une heure de retarddans l’atteinte des concentrations maximales.

Le volume apparent de distribution de la pseudoéphédrine est de 2,3 à3,2 L/kg. Jusqu'à 0,7% d'une dose unique de 60 mg de pseudoéphédrine peutêtre distribué dans le lait maternel sur 24 heures. Les concentrations depseudoéphédrine dans le lait maternel sont 2 à 3 fois plus élevées quecelles dans le plasma.

Chez les adultes, seule une fraction mineure de la pseudoéphédrine estmétabolisée dans le foie. Environ 1% à 6,2% d'une dose subit uneN-déméthylation en métabolite, la norpseudoéphédrine, qui est excrétéedans l'urine.

L’élimination de la pseudoéphédrine est essentiellement rénale,princi­palement sous forme inchangée (43 à 96% en 24 heures).

La pseudoéphédrine administrée par voie orale a une demi-vied'élimination chez l’adulte comprise entre 5,5 et 7,0 heures. La clairanceorale de la pseudoéphédrine est d’environ 7,3 à 7,6 ml/min/kg.

Cependant une diminution de la fonction rénale peut entraîner unediminution de la clairance dans la mesure où la pseudoéphédrine estprincipalement excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Le pH urinaire affecte la demi-vie d'élimination et la clairance de lapseudoéphédrine en raison de l’importance de la réabsorption dans lestubules rénaux à un pH alcalin ; la réabsorption rénale est négligeable àpH acide. Dans une étude dans laquelle les participants ont reçu dubicarbonate de sodium pour ajuster leur urine à une gamme alcaline et descomprimés de chlorure d'ammonium pour ajuster leur urine à une gamme acide, unpH urinaire alcalin de 8,0 prolonge la demi-vie (varie de 9,2 à 16,0 heures)et un acide pH urinaire de 5.0 réduit la demi-vie de la pseudoéphédri­ne(varie 3,0 à 6,4 heures). Dans une étude qui a suivi mais n'a pas ajusté lepH urinaire, la demi-vie de la pseudoéphédrine dans l'urine variait de1,9 heures à un pH de 5,66 à 21 heures à pH 7,80.

La pseudoéphédrine est principalement éliminée par excrétion rénaleintacte chez les enfants, où la plupart d'une dose orale (66%) est excrétésous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vied'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport aux adulteset dépend du pH urinaire. Il est de 3,1 heures et la clairance orale varie de9,2 à 10,3 mL / min / kg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui avaientpH urinaire de 6,5. Chez les enfants âgés de 4 à 11 ans qui avaient un pHurinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et laclairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.

La diphénhydramine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinalatte­ignant des concentrations plasmatiques maximales de de 47 à 153 ng/mlentre 1,5 et 4 heures après administration orale d’une dose unique de50 mg chez l’adulte.

La diphénhydramine est largement distribuée dans tout le corps, notammentle système nerveux central. Le volume de distribution ajusté par le poidscorporel pour la diphénhydramine est important : 14,0 L/kg (38 %) chezl’adulte, 16,0 (32 %) chez l’adolescent, et 19,5 (28 %) chez l’enfant.La diphénhydramine se lie fortement aux protéines. Chez l’adulte présentantune pathologie hépatique, la liaison aux protéines est plus faible, bien quele volume de distribution soit comparable à celui des adultes sains.

La diphénhydramine subit un effet de premier passage hépatique avec unebiodisponibilité absolue de 72 % ± 8 %. Elle est largement métaboliséedans le foie par déméthylation en N-déméthyl diphénhydramine (DMPD), et lateneur en DMDP mesurée dans le plasma est hautement corrélée avec laclairance de la diphénhydramine. La DMDP est ensuite déméthylée enN,N-didéméthyl diphénhydramine. Le N,N-didéméthyl diphénhydramine estensuite métabolisé par déamination oxydative en acidediphényl­méthoxyacétiqu­e.

Des demi-vies d’élimination moyennes comprises entre 8,5 et 11,5 heureschez l’adulte ont été rapportées dans des études au cours desquelles deséchantillons sanguins ont été prélevés jusqu’à 24 à 72 heures. Lademi-vie est augmentée de 13,6 ± 4,2 h chez les sujets âgés et de 15,2 ±1,5 h chez des patients atteints de cirrhose hépatique. L'élimination estprincipalement urinaire. On retrouve 5 à 15 % de diphénhydramine sous formeinchangée et 50 à 65 % sous forme de métabolites conjugués.

Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui reçoivent une dose unique de30 ou 60 mg de sirop de pseudoéphédrine, des concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de 244 ± 21 et 492 ± 72 ng / mL, respectivement, sontatteintes. Les temps pour atteindre des concentrations maximales sont de 2,1 ±0,3 heures et 2,4 ± 0,2 heures après l'administration de doses de 30 et60 mg, respectivement. Avec des doses répétées de 1,125 mg / kg depseudoéphédrine toutes les 6 heures (environ 33 mg par dose), laconcentration maximale à l'état d'équilibre est de 295 ± 60 ng / mL à1,39 ± 0,38 heures chez les enfants de 4 à 11 ans. Le volume dedistribution apparent de la pseudoéphédrine rapporté dans les études depharmacocinétique chez les enfants âgés de 4 à 12 ans varie de 2,4 à3,3 L / kg et est semblable à la fourchette rapportée chez les adultes. Lapseudoéphédrine est principalement éliminée intacte par excrétion rénalechez les enfants, où la plus grande partie de la dose orale (66%) estexcrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. Lademi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport auxadultes et dépend du pH de l'urine. Elle est de 3,1 heures et la clairanceorale est comprise entre 9,2 et 10,3 mL / min / kg chez les enfants de 6 à12 ans ayant un pH urinaire de 6,5. Chez les enfants de 4 à 11 ans ayant unpH urinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et laclairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la pseudoéphédrine chezles patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, une diminution de lafonction rénale peut diminuer la clairance orale car la pseudoéphédrine estprincipalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles sur lapseudoéphédrine chez les patients atteints d'une maladie hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique réalisée avec la combinaison des substancesactives n'a été trouvée dans la littérature ouverte.

Ainsi, les données de sécurité non cliniques ont été étudiées pourchaque substance active prise individuellement.

Résumé :

Les données non cliniques issues de la littérature scientifique pourchacune des 3 substances actives n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme sur la base d’études de toxicologie en administration­répétée, génotoxicité, cancérogénèse.

Diphénhydramine :

Le chlorhydrate de diphénhydramine a été testé par voie orale dans uncertain nombre d’études animales de toxicité aiguë, subaiguë, subchroniqueet chronique. Les valeurs de la dose létale, administrée en aigü par voieorale, qui cause la mort de 50 % des animaux (DL50) étaient comprises entre500 et 856 mg/kg chez les rats et 164 à 200 mg/kg chez les souris.

Paracétamol :

Un certain nombre d’études de toxicité aiguë, subaiguë et chroniquechez les animaux montrent que les effets toxiques du paracétamol apparaissentu­niquement à des doses extrêmement élevées. Dans une série d’études detoxicité à dose unique conduites sur différentes espèces, les DL50 oraleaiguë du paracétamol ont été respectivement > 4000, 900–1200, 3500,3000, 200 et 120 mg/kg chez le rat, la souris, le cochon d’Inde, le lapin,le chien et le chat.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Pseudoéphédrine :

Les études de toxicité orale aiguë conduites avec la pseudoéphédrine ontrapporté les valeurs de DL50 suivantes (mg/kg) : souris, 726 ; rat, 2206 ;lapin, 1777, chien beagle, 105 : chien bâtard, 30 tandis que la toxicitéaiguë en intraveineuse chez la souris rapporte des valeurs de la DL50 allant de88 à 89 mg/kg.

Les effets indésirables constatés dans les études subaiguës à des dosesallant de 10 à 50 mg / kg de poids corporel par jour ont été attribués àune pharmacologie exagérée de la substance testée (activitésympat­homimétique).

Paracétamol :

Considérant des études in vitro et in vivo, une revue complète etconcluante, acceptée par le Comité des Médicaments à usage humain (CHMP) del'Union européenne, montre que les effets génotoxiques du paracétamoln'ap­paraissent qu'à des doses entraînant une toxicité prononcée du foie etde la moelle osseuse et que le niveau de génotoxicité n'est pas atteint à ladose indiquée.

Pseudoéphédrine :

Concernant la pseudoéphédrine, la génotoxicité est négative dans diverstests in vitro et la clastogénicité est négative dans des tests in vivo (testdes micronoyaux chez la souris).

Le chlorhydrate de diphénhydramine est considéré par le « CarcinogenicPotency Project » pour n’avoir aucune activité cancérigène chez les ratset souris mâles et femelles.

Paracétamol :

Les résultats du National Toxicology Program (NTP) d’études de 2 ans decarcinogénicité chez les rongeurs ont montré qu’il n’y avait pas depreuve d’une activité cancérigène du paracétamol chez les rats mâlesF344/N, qu’il y avait des preuves équivoques d’activité cancérigène chezles rates, sur la base d’une augmentation de l’incidence de leucémies àcellules mononucléées, et qu’il n’y avait pas de preuve d’activitécan­cérigène chez les souris mâles et femelles.

Sur la base de plusieurs études à long terme, le paracétamol n'indique pasde potentiel cancérogène à des doses non hépatotoxiques.

Pseudoéphédrine :

Il n’y a pas de données connues sur des études de carcinogénici­téanimale avec la pseudoéphédrine.

Tératogénicité

Pseudoéphédrine :

Aucun effet tératogène n’a été rapporté chez les rats et leslapins.

Diphénhydramine :

Il n’y a pas d’informations suffisantes pour déterminer si lechlorhydrate de diphénhydramine présente un potentiel d’altération de lafertilité chez les animaux.

Paracétamol :

L’exposition continue des souris à 1% de paracétamol a conduit à deseffets cumulatifs sur la reproduction avec des retards de croissance et dusperme anormal chez les souris F1, et à une réduction du poids de naissancedes souris (petits issus des souris F1), bien qu’il n’y avait pas de signesd’embryo- ou foetotoxicité à des doses plus faibles. Une atrophietesti­culaire et une réduction du poids des testicules ont été notées dansdes études de fertilité sur le paracétamol réalisées chez le rat.

Pseudoéphédrine :

L’administration orale de pseudoéphédrine chez le rat à des doses de100 mg/kg/jour chez les mâles et de 20 mg/kg/jour chez les femelles, n’apas altéré la fertilité ou altéré le développement morphologique et lasurvie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé blanc

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone, crospovidone, acide stéarique,cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu

Noyau

Cellulose microcristalline, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique,hydro­xypropylcellu­lose, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose­sodique, acide stéarique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY BLUE 02H205000 (hypromellose, dioxyde de titane, indigotine,pro­pylène glycol).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés blancs sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) + 4 comprimésbleus sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1 RUE CAMILLE DESMOULINS

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP : 34009 357 532 7 4 : 12 comprimés blancs sous plaquette(PVC/PVDC/ Aluminium) + 4 comprimés bleus sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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