ACTILYSE 2 mg, poudre pour solution injectable et perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTILYSE 2 mg, poudre pour solution injectable et perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient :

Altéplase....­.............­.............­.............­.............­.............­............2 mg (correspondant à 1 160 000 UI)

L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans unelignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec ledeuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pourl'activité spécifique de l’altéplase est de 522 000 à696 0­00 UI/mg.

Chaque flacon délivre 2 mg d’altéplase

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable et perfusion

La poudre se présente sous la forme d’un gâteau de lyophilisation blancà jaune pâle. La préparation reconstituée est une solution limpide, incoloreà jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le flacon de 2 mg est la seule présentation d’altéplase recommandéepour l’utilisation dans cette indication.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACTILYSE 2 mg devra être instauré aussitôt que possibleaprès l'occlusion.

Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent êtreappliquées.

Une dose d’altéplase, allant jusqu’à 2 mg administrée jusqu’à deuxfois pour toute occlusion, peut être utilisée pour restaurer la perméabilitéde cathéters à orifice, à lumière unique ou multiple, y compris ceuxutilisés dans l’hémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison d’uneocclusion d’origine thrombotique.

La reconstitution d’une concentration finale de 1 mg d’altéplase par mlest recommandée pour une utilisation dans cette indication. Chez les patientspesant au moins 30 kg, une dose totale de 2 mg d’altéplase dans 2 ml desolution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux centralobstrué.

Chez les patients de poids inférieur à 30 kg, le volume de la solutionrecon­stituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstruédoit correspondre à 110% du volume de la lumière interne du cathéter. La dosetotale d’altéplase ne doit pas dépasser 2 mg. Ainsi, pour un cathéterdoté d’un volume interne de 1,0 ml, la dose totale d’ACTILYSE devra êtrede 1,1 mg pour un volume de 1,1 ml.

Si la perméabilité du cathéter n’est pas restaurée après 120 minutesde contact avec la première dose, une deuxième dose équivalente peut êtreinstillée.

Méthode pour restaurer la perméabilité d’un cathéter :

La solution reconstituée doit être instillée dans le dispositif d’accèsveineux central obstrué.

Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pourl’utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant lareconstitution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

1. Reconstituer le contenu d’un flacon d’injection pour obtenir uneconcentration finale de 1 mg d’altéplase par ml. Pour les cathéters dont lalumière est de volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut êtreencore diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) afin d’injecter le volume désiré, à savoir, pour un cathéterdoté d’un volume interne de 2,5 ml, la dose totale d’ACTILYSE devra êtrede 2,0 mg dans un volume de 2,5 ml.

2. Instiller la dose appropriée d’ACTILYSE dans le cathéter veineuxcentral obstrué.

3. Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéterpar la tentative d’une aspiration de sang. Si la perméabilité est rétablie,se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre à l’étape 4.

4. Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéterpar la tentative d’une aspiration de sang et du contenu du cathéter. Si laperméabilité est rétablie, se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre àl’étape 5.

5. Si la perméabilité du cathéter n’est pas rétablie après lapremière dose, une seconde dose équivalente doit être instillée. Répéterla procédure en commençant par l’étape 1. Si après une seconde dosed’altéplase la perméabilité n’est toujours pas rétablie, envisager leremplacement du cathéter.

6. Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4–5 ml desang chez les patients pesant au moins 10 kg, ou 3 ml chez les patients pesantmoins de 10 kg, afin de retirer ACTILYSE et le caillot résiduel, et irriguerlentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure desodium 9 mg/ml (0,9 %).

Population pédiatrique

La population pédiatrique est couverte par le schéma générald’admi­nistration décrit ci-dessus.

4.3. Contre-indications

ACTILYSE 2 mg ne doit pas être administré à des patients ayant unehypersensibilité connue à la substance active altéplase, à la gentamicine(un résidu du procédé de fabrication présent à l’état de traces), ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrésdans le dossier du patient.

La présentation appropriée d’Actilyse doit être choisie soigneusement eten accord avec l’utilisation prévue.

La présentation de 2 mg d’altéplase n’est pas adaptée pour uneutilisation dans la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l’emboliepulmonaire ou de l’accident vasculaire cérébral ischémique (en raisond’un risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10, 20 et 50 mgsont indiqués pour ces utilisations.

L’administration concomitante d’héparine avec ACTILYSE 2 mg n’a pasmis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction ducathéter et est déconseillée. Si l’héparine est considérée nécessairepour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administréesé­parément après la restauration de la fonction du cathéter.

Un dysfonctionnement du cathéter peut être provoqué par un certain nombrede causes autres que la formation d’un thrombus, telles qu’un mauvaispositi­onnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction dueà une suture et des dépôts lipidiques ou des précipités de médicaments àl’intérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions dela paroi vasculaire ou d’affaissement de la paroi des cathéters souples, ilne faut pas procéder par aspirations vigoureuses lors des tentatives visant àdéterminer l’existence d’une occlusion de cathéter.

Toute pression excessive doit être évitée lorsque ACTILYSE 2 mg estinstillé dans le cathéter. Une telle force pourrait provoquer la rupture ducathéter ou l’expulsion du caillot dans la circulation.

Une prudence particulière est nécessaire en cas d’utilisation pourl’instillation de seringues à faible volume (≤ 1 ml), en particulier sides cathéters à faible volume sont utilisés, comme c’est typiquement le casdans la population pédiatrique.

Saignements :

L’effet indésirable le plus fréquent associé à tous les thrombolytiquesdans l’ensemble des indications autorisées est le saignement. ACTILYSE 2 mgn’a pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus connus pourprésenter des risques d’événements hémorragiques susceptibles d’êtreassociés à l’utilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avecles patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi l’unedes interventions suivantes dans les 48 heures : chirurgie, accouchement,bi­opsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseauxnon compressibles. La prudence est également de rigueur avec les patientsprésentant une thrombocytopénie, d’autres anomalies hémostatiques(no­tamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénalesévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risquesignificatif ou sont susceptibles d’être particulièrement difficiles àprendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevéde complications emboliques (par ex., thrombose veineuse localisée près ducathéter). Des cas de décès et d’invalidité permanente ont été signaléschez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral etd’autres événements hémorragiques graves lors d’une administration dedoses pharmacologiques d’un thrombolytique.

En cas de survenue d’un saignement grave localisé à un emplacementcritique (par exemple, intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritoné­al,péricardiqu­e), le traitement par ACTILYSE 2 mg doit être arrêté et leproduit retiré du cathéter.

Infection :

L’utilisation d’ACTILYSE 2 mg chez les patients dont les cathéters sontobstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer desmicro-organismes dans la circulation générale, conduisant à unesepticémie.

Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une techniqued’asepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotiqueadapté doit être utilisé si nécessaire.

Hypersensibilité :

La formation d’anticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieursdoses d’altéplase pour restaurer la perméabilité des cathéters veineuxcentraux occlus n’a pas été étudiée. Des réactions d’hypersensibi­litéassociées à l’administration d’Actilyse 2 mg peuvent être induites parla substance active altéplase, la gentamicine (un résidu du procédé defabrication présent à l’état de traces), ou à l’un des excipients.

En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité sévère,l’insti­llation doit être interrompue et un traitement approprié doit êtreinstauré immédiatement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’y a pas eu d’étude d’interaction formelle réalisée avecACTILYSE 2 mg.

+ Médicaments agissant sur la coagulation/la fonction plaquettaire

Le risque hémorragique est augmenté en cas d’administration de dérivéscoumari­niques, d’anticoagulants oraux, d’antiagrégants plaquettaires,d’hé­parine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire, oud’autres inhibiteurs de la coagulation (avant, pendant l’administrati­ond’ACTILYSE 2 mg ou dans les 24 heures suivant le traitement).

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d’une réactiond’hyper­sensibilité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse oul’allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l’animal ontrévélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas demenace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéficesattendus et les risques éventuels.

On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définisselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1000), Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlusavec ACTILYSE 2 mg, les effets indésirables suivants ont étéobservés :

Lors d’administrations systémiques d’altéplase (c’est-à-dire à desdoses élevées dans des indications thrombo-emboliques), les effetsindésirables dose-indépendants suivants ont été rapportés :

*Voir les rubriques 4.4 et 4.5.

En principe, tous les effets indésirables retrouvés lors d’uneadministration systémique d’ACTILYSE (en utilisant les présentationsd’al­téplase à 10, 20 et 50 mg, se référer au RCP correspondant) sontégalement susceptibles de survenir dans le traitement des cathéters occlusdans les cas où ACTILYSE 2 mg atteint la circulation générale (notammenthémo­rragies, embolies, réactions d’hypersensibilité, diminution de lapression artérielle, nausées, vomissements, augmentation de la températurecor­porelle). Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que desconcentrations plasmatiques physiologiquement actives ne sont pas atteintes avecce dosage.

D’un autre côté, les troubles du système immunitaire peuvent êtreconsidérés comme dose-indépendants, et ont donc été copiés surl’administration systémique. Des affections du système immunitaire n’ontcependant pas été observés dans les essais cliniques avec ACTILYSE 2 mg.

Sur la base des données des études cliniques, le profil de sécurité pourl’utilisation chez l’enfant est comparable avec celui observé chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, unsurdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux defibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénérationphy­siologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE2 mg.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasmafrais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administrati­ond'antifibri­nolytiques de synthèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thrombolytiques, code ATC : B01AD02.

L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation duplasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplasecir­culante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison àla fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine,entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase, à ladose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulantjusqu’à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80%au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène etd’alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu’à des taux de 20% et 35%respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau parla suite jusqu’à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquéeet prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombrede patients.

Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dansl’hémodialyse

Lors de deux études cliniques, plus de 1 100 patients, principalemen­tadultes, présentant des problèmes de dispositifs d’accès veineux central nefonctionnant pas correctement ont été traités par l’altéplase. Les taux derétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses d’altéplase.Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l’hémodialyse­faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le tempsécoulé jusqu’à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissemen­tcomparables ont été rapportés.

Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissementde la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez lesadultes après deux doses maximum d’altéplase. Un total de 432 patientsâgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mgd’altéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivotsévaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux desécurité et d’efficacité ont été similaires chez les patientspédia­triques et adultes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et estessentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique :550–680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes,moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour lafraction résiduelle située dans le compartiment profond.

Lorsqu’ACTILYSE 2 mg est administré pour la restauration des dispositifsd’accès veineux centraux ne fonctionnant pas correctement conformément auxinstructions, les taux plasmatiques circulants d’altéplase ne devraient pasatteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mgd’altéplase est administrée par injection en bolus directement dans lacirculation générale (plutôt qu’être instillée dans le cathéter), laconcentration d’altéplase circulant devrait revenir à des limitesindétec­tables dans les 30 à 60 minutes

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis enévidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentielmutagène.

Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineusede doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante.L’ad­ministration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité(mor­talité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet surle développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilitén’a été observé à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chezle rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Arginine

Acide phosphorique (pour l’ajustement du pH)

Polysorbate 80

6.2. Incompati­bilités

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile dechlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mgd’altéplase par ml car il ne peut être exclu l’apparition de turbiditédans la solution reconstituée.

En cas de nouvelle dilution, l’utilisation d’eau pour préparationsin­jectables ou en général l’utilisation de solutions glucosées pourperfusion, dextrose par exemple, n’est pas recommandée en raison d’uneformation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments (ycompris avec l’héparine).

6.3. Durée de conservation

Flacons non-ouverts

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur, et ne devraientnorma­lement pas dépasser 24h à une température comprise entre 2°Cet 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 –8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons (verre stérile) de 2 ml, munis de bouchons stériles (butylé,siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off »(aluminium/plas­tique).

Boites de 5 flacons contenant 93 mg de poudre pour solution injectable etperfusion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La présentation de 2 mg d’altéplase n’est pas adaptée pour uneutilisation à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l’emboliepulmonaire ou de l’accident vasculaire cérébral ischémique (en raisond’un risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10, 20 et50 mg sont indiquées pour ces utilisations.

Le flacon de 2 mg (contenant une quantité totale de 2,2 mg d’altéplase,in­cluant 0,2 mg d’excédent qui restera dans la seringue de transfert desorte que la quantité administrée en pratique soit de 2 mg d’altéplase)doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mgd’altéplase/ml.

A cette fin, 2,2 ml d’eau stérile pour préparation injectable doiventêtre introduits dans le flacon contenant la poudre d’ACTILYSE 2 mg àl’aide d’une seringue avec une précision de mesure adaptée, dans desconditions rigoureuses d’asepsie.

La solution reconstituée doit alors être instillée dans le dispositifd’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut êtrediluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il nepeut être exclu l’apparition de turbidité dans la solution reconstituée. Iln’est pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée au moyend’eau pour préparations injectables ou d’un soluté sucré (dextrose parexemple) en raison d’une formation accrue de turbidité dans la solutionrecon­stituée.

ACTILYSE 2 mg ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (dontl’héparine) dans le même cathéter.

Pour les incompatibilités, voir rubriques 6.2.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et desolvant appropriées, le mélange doit être brassé doucement jusqu’àdissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afind’empêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur etl’absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellementavant l’administration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solutionnon utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 194 2 4 : poudre en flacon (verre) – boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R.5121–96 du code de la santé publique.

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