ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient :

Altéplase....­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg (correspondant à 5 800 000 UI)

ou

Altéplase....­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg (correspondant à 11 600 000 UI)

ou

Altéplase....­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg (correspondant à 29 000 000 UI),

respectivement.

L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans unelignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec ledeuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pourl'activité spécifique de l’altéplase est de 522 000 à696 0­00 UI/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

La poudre se présente sous la forme d’un gâteau de lyophilisation blancà jaune pâle. La préparation reconstituée est une solution limpide, incoloreà jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Schéma thérapeutique dit „accéléré“ (90 minutes) (voir rubrique4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les6 heures suivant l'apparition des symptômes.

· Schéma thérapeutique dit „des 3 heures“ (voir rubrique 4.2) :destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indicationsoit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours aprèsinfarctus du myocarde.

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par desméthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité danscette indication.

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des4h30 suivant l’apparition des symptômes d’accident vasculaire cérébral etaprès avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniquesappro­priées d’imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autreméthode d’imagerie sensible pour le diagnostic d’une hémorragie).L’effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus letraitement est administré précocement, plus la probabilité de résultatclinique favorable est élevée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possibleaprès l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant laposologie doivent être appliquées :

a) Schéma posologique dit „accéléré“ (90 minutes) adapté auxpatients à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde pouvant être traitésdans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit êtreadaptée en fonction du poids selon le schéma d’administration suivant :

b) Schéma posologique dit „des 3 heures“ adapté aux patients souffrantd’un infarctus du myocarde en phase aiguë, chez qui le traitement est mis enœuvre entre la 6e et la 12e heure suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Traitements associés

Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément auxrecommandations internationales actuelles concernant la prise en charge despatients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage dusegment ST.

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse etdoit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisationdans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Posologie

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schémaposologique suivant :

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Traitement associé

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit êtreinstaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois lalimite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afind'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur deréférence).

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse etdoit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisationdans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous laresponsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologieneu­rovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le traitement par ACTILYSE doit être initié le plus tôt possible dans ledélai des 4h30 suivant l’apparition des symptômes. Au-delà de 4h30 aprèsl’apparition des symptômes, l’administration d’ACTILYSE est associée àun rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas êtreadministré (voir rubrique 5.1).

La posologie totale recommandée est de 0,9 mg d’altéplase/kg de poidscorporel (dose maximale de 90 mg), en commençant par 10% de la dose totaledevant être administrée comme bolus intraveineux initial, suivi immédiatementpar une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de la dose totale restante.

*administré à une concentration de 1 mg/ml sur 60 minutes, en perfusionà débit constant.

Traitement associé

La tolérance et l’efficacité de ce protocole d’administration enassociation avec l’héparine ou un antiagrégant plaquettaire comme l’acideacétyl­salicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition dessymptômes n’ont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent,l’ad­ministration d’héparine par voie intraveineuse ou d’un antiagrégantpla­quettaire comme l’acide acétylsalicylique doit être évité au cours despremières 24 heures suivant l’administration d’ACTILYSE en raison d’unrisque d’hémorragie augmenté. Si l’administration d’héparine est renduenécessaire pour d’autres indications (par exemple en prévention de thromboseveineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, parvoie sous-cutanée.

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse etdoit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisationdans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Population pédiatrique

L’expérience de l’utilisation d’ACTILYSE chez les enfants et lesadolescents est limitée. ACTILYSE est contre-indiqué chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 16 ans pour le traitement de l’accidentvas­culaire cérébral ischémique à la phase aiguë (voir rubrique 4.3). Ladose pour les adolescents âgés de 16–17 ans est la même que celle pour lesadultes (voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur les techniquesd’i­mageries à utiliser en amont).

4.3. Contre-indications

En général, dans toutes ses indications, ACTILYSE ne doit pas êtreadministré à des patients ayant une hypersensibilité connue à la substanceactive altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabricationprésent à l’état de traces), ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risquehémorragique élevé :

· trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des sixderniers mois,

· diathèse hémorragique connue,

· traitement concomitant par des anticoagulants oraux à dose efficace parexemple warfarine (INR>1,3) (voir rubrique 4.4),

· hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ourécente,

· antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne,

· suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédentd’hé­morragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme,

· antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemplenéoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ouintra-rachidienne),

· massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours),accou­chement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression(par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),

· hypertension artérielle sévère non contrôlée,

· endocardite bactérienne, péricardite,

· pancréatite aiguë,

· ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois,varices œsophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ouveineuses,

· néoplasie majorant le risque hémorragique,

· hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose,hyper­tension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive,

· intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des3 derniers mois.

· tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragiqueou d’origine inconnue,

· antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique oud’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents,sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë estsurvenu dans les 4h30 précédentes.

· tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragiqueou d’origine inconnue,

· antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique oud’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents,sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les4h30 précédentes.

· symptômes d’accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de4h30 avant l’initiation du traitement ou dont l’heure d’apparition estinconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4h30 (voirrubrique 5.1),

· déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidementavant l’initiation du traitement,

· accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exempleNIHSS > 25) et/ou par imagerie,

· crise convulsive au début de l’accident vasculaire cérébral,

· signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner,

· symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même enl’absence d’anomalie au scanner,

· administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes avecTCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de lanormale,

· patient diabétique présentant des antécédents d’accident vasculairecérébral,

· antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des3 derniers mois,

· plaquettes inférieures à 100 000/mm3,

· pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielledias­tolique > 110 mm Hg, ou traitement d’attaque (par voie intraveineuse)né­cessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils,

· glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl (<2,8mmol/l ou > 22,2 mmol/l).

ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculairecérébral ischémique à la phase aiguë chez les enfants âgés de moins de16 ans (pour les adolescents âgés de 16 ans ou plus, voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

La présentation appropriée d’ACTILYSE doit être choisie soigneusement eten accord avec l’utilisation prévue. Le flacon de 2 mg d’altéplasen’est pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de l’infarctus dumyocarde, de l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou del’accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d’un risque desous-dosage important). Seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg sontindiqués pour ces utilisations.

Tout traitement thrombolytiqu­e/fibrinolyti­que nécessite une prise encharge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que sous la responsabilité etle suivi de médecins formés et expérimentés dans l’utilisation des agentsthrombo­lytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il estrecommandé d’administrer ACTILYSE au sein de structures disposant enpermanence d’équipements et de traitements de réanimation.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité à médiation immunitaire associées àl’administration d’ACTILYSE peuvent être induites par la substance activealtéplase, la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent àl’état de traces), ou à l’un des excipients.

Aucune formation durable d’anticorps dirigés contre la moléculerecom­binante d’activateur tissulaire du plasminogène humain n’a étéobservée après le traitement. Il n’y a pas de données relatives à uneréadministration d’ACTILYSE.

Il existe également un risque de réactions d’hypersensibilité, médiéespar un mécanisme non immunologique.

La réaction d’hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avecACTILYSE est l’œdème de Quincke. Le risque peut être accru dans le casd’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou parla prise d’un traitement concomitant à base d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (voir rubrique 4.5). Le risque d’œdème deQuincke doit être surveillé chez les patients traités quel que soitl’indication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivantla perfusion.

En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité sévère (parex. œdème de Quincke), la perfusion doit être interrompue et un traitementapproprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l’intubation.

Hémorragies

La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement parACTILYSE est le saignement. L’utilisation concomitante d’héparine peutcontribuer aux saignements. Durant le traitement par ACTILYSE, la fibrine estlysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi,tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tousles sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite àl’insertion d’un cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse,sièges d’incision et points de piqûre). L’utilisation de cathétersrigides, les injections intramusculaires et interventions non essentiellesdoivent être évitées durant le traitement par ACTILYSE.

Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par del’héparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'unehémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d’une hémorragiecéré­brale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer desfacteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et deses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupartdes cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption destraitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’unesolution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseaulésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administrati­ond'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chezles rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices,l’u­tilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée.Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettespeut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiquesaprès chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas deperfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituentla dernière alternative thérapeutique.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé,par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risquechez ce type de patient.

Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplasedoit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéficethéra­peutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

· traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de grosvaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'uneréanimation,

· pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurantpas à la rubrique 4.3.

En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :

L’utilisation d’ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou ledélai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probableun effet résiduel, et que ceci est confirmé par un ou des test(s)approprié(s) de l’activité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s)ne montrant pas d’activité cliniquement significative sur le système de lacoagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ousi le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants orauxne dépassent pas la limite supérieure de la normale).

Il y a peu d'expérience de l'utilisation d’ACTILYSE chez les enfants etles adolescents.

Lorsque ACTILYSE est envisagé comme traitement de l’accident vasculairecérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ansou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit êtreattentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risquesencourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou letuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent êtretraités selon les instructions du RCP données pour les patients adultes,après une technique d’imagerie appropriée permettant d’exclure lespathologies mimant l’accident vasculaire cérébral et confirmantl’oc­clusion artérielle, correspondant au déficit neurologique (voirrubrique 5.1).

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison dela majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que ladose d’altéplase administrée est telle que décrite dans larubrique 4.2.

L’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte lesrisques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chezles patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mmHg (voir rubrique 4.3) et chez les personnes d’un âge avancé car cela peutaugmenter le risque d’hémorragie intracérébrale. Le bénéficethéra­peutique étant tout de même positif pour les patients âgés, uneévaluation du rapport bénéfice/risque doit être menée avec attention.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l’administration concomitanted’un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risquehémorragique.

Arythmies :

Une thrombolyse coronarienne peut entraîner une arythmie de reperfusion.

Une arythmie de reperfusion peut causer un arrêt cardiaque, engager lepronostic vital et nécessiter l’utilisation de thérapies antiarythmiqu­esconventionne­lles.

Thromboembolie :

L’utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d’événementsthrom­boemboliques chez les patients présentant un thrombus au cœur gauche,comme par exemple une sténose de la valve mitrale ou une fibrillationau­riculaire.

Précautions particulières d’emploi

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous laresponsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologieneu­rovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures dediagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées commeappropriées (voir rubrique 4.1).

Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapportbénéfi­ce/risque

L’hémorragie intracérébrale représente l’effet indésirable majeur dutraitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë(jusqu’à 15 % des patients sans augmentation de la mortalité globale etsans augmentation significative du critère combiné mortalité globale +handicap majeur, c’est-à-dire présentant un score sur l’échelle de Rankinmodifiée (mRS) de 5 et 6).

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSEdans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phaseaiguë, présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragiein­tracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone del’infarctus.

Cette mise en garde s’applique notamment aux cas suivants :

· Toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement,toute situation impliquant un risque hémorragique important.

· Plus le délai de traitement suivant l’apparition des symptômes del’accident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique netdiminue. Par conséquent l’administration d’ACTILYSE ne doit pas êtreretardée.

· Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acideacétyl­salicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d’hémorragiein­tracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en placetardivement.

· Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé(âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultatscliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles defaire davantage d’accident vasculaire cérébral sévère associé à unrisque absolu plus élevé d’hémorragie intracérébrale en cas de traitementpar thrombolyse par rapport à l’accident vasculaire cérébral modérétraité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités parthrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice netd’ACTILYSE chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible quechez les patients plus jeunes. ACTILYSE peut être utilisé chez les patientsâgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel(voir rubrique 5.1). Les patients ayant un âge avancé doivent êtresélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois l’état desanté général et le statut neurologique.

· Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant desantécédents d’accident vasculaire cérébral (voir également la rubrique4.3) ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le rapportbénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.

· Chez les patients présentant une forme très légère d’accidentvas­culaire cérébral, les risques liés au traitement l’emportent sur lebénéfice attendu (voir rubrique 4.3).

· Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère,présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et dedécès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE.

· Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accrud’évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapportbénéfi­ce/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

· Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, laprobabilité d’évolution favorable diminue avec l’augmentation du délai detraitement depuis l’apparition des symptômes, avec l’âge, avec le degréde sévérité de l’atteinte et avec les taux élevés de la glycémie àl’admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès oud’hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement.

Le traitement ne doit pas être initié plus tard que 4,5 heures aprèsl’apparition des symptômes, la balance bénéfice/risque devenantdéfavorable en raison :

· d’une diminution de l’effet positif du traitement au coursdu temps,

· d’un taux de mortalité augmenté, en particulier chez les patientstraités précédemment par de l’acide acétylsalicylique,

· d’une augmentation du risque d’hémorragies symptomatiques.

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors del’administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Sila pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si lapression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitementanti­hypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

Autres mises en gardes spéciales

La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdèmecérébral dans la zone de l’infarctus. En raison d’un risque hémorragiqueaccru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dansles premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique parl’altéplase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction entre ACTILYSE et des médicaments communémentad­ministrés lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde n’a étéspécifiquement réalisée.

+ Médicaments agissant sur la coagulation/fon­ction plaquettaire

Le risque hémorragique est augmenté en cas d’administration de dérivéscoumari­niques, d’anticoagulants oraux, d’antiagrégants plaquettaires,d’hé­parine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire, ou desubstances actives qui interfèrent avec l’hémostase (avant, pendantl’admi­nistration d’ACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement)(voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d’une réactiond’hyper­sensibilité (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIaaccroît le risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'administration d'ACTILYSE à des femmes enceintes sontlimitées. Des études non-cliniques réalisées avec l’altéplase à desdoses plus élevées que celles utilisées chez l’homme ont révélé uneimmaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l’activitéphar­macologique connue du produit. L’altéplase n’est pas considéré commetératogène (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il fautprendre en considération les bénéfices attendus et les risqueséventuels.

On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait humain.

Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pourACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec l’altéplase n’ont pasmontré d’effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment associés àl’administration d’ACTILYSE sont les hémorragies, sous différentes formes,associées à une chute de l'hématocrite et/ou de l'hémoglobinémie.

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définisselon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100,<1/10), Peu fréquent (≥1/1000, <1/100), Rare (≥1/10 000,<1­/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

A l’exception des cas d’hémorragies intracrâniennes comme effetindésirable pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral et des casd’arythmies de reperfusion pour le traitement de l’infarctus du myocarde àla phase aiguë, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profilqualitatif et quantitatif des effets indésirables d’ACTILYSE puisse êtredifférent dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire massive à laphase aiguë et de l’accident vasculaire cérébral ou dans le cadre dutraitement de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë.

Tableau 1 : Effets indésirables dans les indications d’infarctus dumyocarde à la phase aiguë, d’embolie pulmonaire massive à la phase aiguëet d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

*Voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Affections cardiaques

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements décritsci-dessus dans la section correspondante ont été rapportés en tant queséquelles d’un infarctus du myocarde et/ou d’un traitement thrombolytique.Ces événements cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraînerle décès.

Calcul des fréquences

Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avec 95%de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à « rare »,mais pourrait être plus faible. L’estimation précise de la fréquencen’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas été décrit dans labase de données des 8299 patients des essais cliniques.

Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez despatients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris dessaignements intracrâniens) ou d’autres épisodes de saignements graves.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Si la dose maximale recommandée est dépassée, le risque d’hémorragiein­tracrânienne augmente.

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, unsurdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux defibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Traitement

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénérationphy­siologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasmafrais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administrati­ond'antifibri­nolytiques de synthèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thrombolytiques, code ATC : B01AD02.

Mécanisme d’action

Le principe actif d’ACTILYSE est l'altéplase, un activateur tissulaire duplasminogène humain recombinant, c’est-à-dire une glycoprotéine qui activela biotransformation du plasminogène en plasmine.

Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante resterelativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine etinduit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi ladissolution du caillot de fibrine.

Effets pharmacodynamiques

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase, à ladose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulantjusqu’à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80%au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène etd’alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu’à des taux de 20% et 35%respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau parla suite jusqu’à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquéeet prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombrede patients.

Efficacité et sécurité clinique

Lors d'une étude portant sur plus de 40 000 patients présentant uninfarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mgd'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitanted'hé­parine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible(6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux dereperméabili­sation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sousaltéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutesaprès la thrombolyse.

Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux dereperméabili­sation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.

La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez lespatients ne recevant aucun traitement thrombolytique.

La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée.Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement parl'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et lamobilité pariétale locale.

Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'ACTILYSE en3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à30 jours.

En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitementinstauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peuts'avérer bénéfique.

En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètreshémo­dynamiques, le traitement thrombolytique par ACTILYSE réduit rapidement lataille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne disposepas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.

Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), une proportionsig­nificativement plus élevée a présenté une évolution favorable avecl’altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicapmineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats ont été confirmés dansl’essai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux étudeseuropéennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps(dans des conditions non-conformes au RCP actuel du produit) n’avaient paspermis d’obtenir des preuves adéquates.

L’étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versusplacebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique àla phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3h à 4h30 aprèsl’apparition des symptômes. L’administration du traitement dans l’étudeECASS III était conforme au RCP européen d’ACTILYSE dans l’indication AVCischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtrede traitement, à savoir 4h30.

Le critère principal d’évaluation était le degré de handicap à90 jours évalué par l’échelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entrefavorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Untotal de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plusgrand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avecl’altéplase (52,4%) vs placebo (45,2% ; odds ratio [OR], 1,34 ; IC95% [1,02 ;1,76] ; p = 0,038). L’incidence des hémorragies intracrâniennes,sym­ptomatiques et non symptomatiques, était plus élevée avec l’altéplasequ’avec le placebo (toutes hémorragies intracrâniennes : 27,0% vs 17,6%, p =0,0012 ; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définitiond’ECASS III : 2,4% vs 0,2%, p=0,008).

La mortalité était faible et non significativement différente entrel’altéplase (7,7%) et le placebo (8,4% ; p = 0,681). Les résultats desous-groupe d’ECASS III confirment qu’un délai plus long entrel’apparition des symptômes et le début du traitement est associé à unrisque majoré de mortalité et d’hémorragies intracrâniennes­symptomatiques. Les résultats d’ECASS III montrent un bénéfice clinique netfavorable pour ACTILYSE dans la fenêtre 3h-4h30, alors que les donnéesgroupées montrent que celui-ci n’est plus favorable au-delà de 4h30.

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ACTILYSE dans le traitementde l’AVC ischémique à la phase aiguë jusqu’à 4h30 après l’apparitiondes symptômes ont été évaluées dans le cadre d’un registre en cours(SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »).Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de21 566 patients traités dans la fenêtre 0–3h ont été comparées avec lesdonnées de 2376 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début del’AVC ischémique à la phase aiguë. L’incidence des hémorragiesin­tracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l’étude SITS-MOST) aété plus élevée dans la fenêtre 3h-4h30 (2,2%) par rapport à la fenêtre0–3h (1,7%). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, encomparant la fenêtre 3h-4h30 (12,0%) avec la fenêtre 0–3h (12,3%), avec unOR non ajusté de 0,97 (IC95% [0,84 ; 1,13], p=0,70) et un OR ajusté de 1,26(IC95% [1,07 ; 1,49], p=0,005). Les données observationnelles SITS appuient lesrésultats des essais cliniques qui montrent que l’intervalle de temps entrel’apparition des symptômes et le début du traitement est un importantfacteur de prédiction de l’évolution suite au traitement par l’altéplasede l’AVC ischémique à la phase aiguë.

Patients âgés (> 80 ans)

Des méta-analyses ajustées sur des données individuelles, provenant de6 756 patients, dont les patients âgés de plus de 80 ans, inclus dans9 essais cliniques randomisés comparant l’altéplase à un placebo oucontrôlés en ouvert, ont été utilisées pour évaluer le rapportbénéfice-risque de l’altéplase chez des patients âgés de plus de 80 ans.La probabilité d’évolution favorable après un accident vasculairecérébral (score mRS de 0 à 1 au 90ème jour/180) était augmentée etétait associée à un meilleur bénéfice lorsque les patients étaienttraités plus tôt, pour tous les groupes d’âges (p= 0,0203 pourl’in­teraction) et sont indépendantes de l’âge.

L’effet du traitement par altéplase était similaire pour les patientsâgés de 80 ans ou plus jeunes [délai moyen de traitement 4,1 heures :990/2512 (39%) patients traités par altéplase vs 853/2515 (34%) patients dugroupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accidentvasculaire cérébral au 90ème jour/180 ; OR 1,25, 95% CI 1,10–1,42] et lespatients âgés de plus de 80 ans [délai de traitement moyen 3,7 heures:155/879 (18%) patients traités par altéplase vs 112/850 (13%) patients dugroupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accidentvasculaire cérébral au 90ème jour/180 ; OR 1,56, 95% CI 1,17–2,08].

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase dans les3 heures ou moins, une évolution favorable après un accident vasculairecérébral était retrouvée chez 55/302 patients (18,2%) vs 30/264 patients(11,4%) dans le groupe contrôle (OR 1,86, 95% CI 1,11–3,13) ; chez ceuxtraités par altéplase dans la fenêtre 3h-4h30, 58/342 (17%) des patients onteu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral vs 50/364(13,7%) patients dans le groupe contrôle (OR 1,36, 95% CI 0,87–2,14).

Dans les 7 jours suivant l’administration de l’altéplase unehémorragie parenchymateuse de type 2 est survenue chez 231 (6,8%) sur3 391 patients versus 44 (1,3%) sur 3 365 patients dans le groupe contrôle(OR 5,55, 95%, CI 4,01–7,70).

Dans les 7 jours suivant l’administration de l’altéplase unehémorragie parenchymateuse de type 2 d’évolution fatale est survenue chez91 (2,7%) patients versus 13 (0,4%) patients dans le groupe contrôle (OR 7,14,95% CI 3,98–12,79).

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase, unehémorragie intracrânienne d’évolution fatale est survenue dans les 7 joursaprès traitement chez 32/879 (3,6%) patients vs chez 4/850 (0,5%) patients dugroupe contrôle (OR 7,95, 95% CI 2,79–22,60).

Sur un total de 8 658 patients âgés de plus de 80 ans et traités dansles 4h30 après le début de l’AVC, collectés dans le registre SITS-ISTR, lesdonnées de 2 157 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le débutde l’accident vasculaire cérébral ont été comparées à celles de6 501 patients traités en moins de 3h.

L’indépendance fonctionnelle à 3 mois (score mRS0–2) était de 36 vs37% (OR ajusté 0,79, 95% CI 0,68–0,92), la mortalité était de 29,0% vs29,6% (OR ajusté 1,10, 95% CI 0,95–1,28) et l’HICs (selon la définition deSITS-MOST) était de 2,7% vs 1,6% (OR ajusté 1,62, 95% CI 1,12–2,34).

Population pédiatrique

Des données observationnelles non-randomisées et non comparatives, chez lespatients âgés de 16–17 ans qui ont présenté un AVC avec la confirmationd’un traitement par l’altéplase, ont été obtenues à partir du registreSITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International StrokeThrombolysis Register, un registre international indépendant). Entre 2003 etfin 2017, un total de 25 patients âgés de 16 à 17 ans, avec uneutilisation confirmée d’altéplase ont été enregistrés dans le registreSITS. La dose médiane d’altéplase utilisée dans ce groupe de patient étaitde 0,9 mg/kg (entre 0,83 et 0,99 mg/kg). Parmi ces 25 patients, 23 ontreçu le traitement dans les 4,5 heures après le début des symptômes del’AVC (19 dans les 3h, 4 dans les 3 à 4,5 h, 1 dans les 5 à 5,5 h,1 cas non rapporté). Le poids des patients était compris entre 56 et 90 kg.La plupart des patients présentaient, au départ, un AVC modéré ou modéréà sévère avec un score NIHSS médian de 9.0 (entre 1 et 30).

Quatre-vingt-dix jours après le traitement, les scores mRS étaientdisponibles pour 21 patients sur 25 et sur ces 21 patients, 14 avaient unscore mRS compris entre 0 et 1 (aucun symptôme ou pas d’handicapsig­nificatif) et 5 autres avaient un score mRS = 2 (handicap léger). Celasignifie que 19 patients sur 21 (plus de 90%) des patients ont eu un résultatfavorable au 90ème jour selon le score mRS. L’issue du traitement rapportéepour les 2 patients restants était soit un handicap modérément sévère (mRS=4 ; n=1), soit le décès (mRS = 6) dans les 7 jours (n=1).

Pour 4 patients, le score mRS n’a pas été rapporté au 90ème jour. Ladernière information disponible a montré que 2 patients sur 4 avaient unscore mRS égale à 2 au 7ème jour et 2 patients sur 4 ont rapporté unenette amélioration globale au 7ème jour.

Des données de sécurité sur les évènements indésirables étaientégalement disponibles dans le registre pour les hémorragies et les œdèmes.Sur les 25 patients dans cette tranche d’âge de 16–17 ans, aucun n’a eud’hémorragie intracérébrale symptomatique (HICs, saignement d’HIC de typePH2). Cinq cas ont développé un œdème cérébral après le traitement paraltéplase. Sur ces 5 patients, 4 ont soit rapportés un score mRS comprisentre 0 et 2 au 90ème jour, soit ont montré une amélioration globale au7ème jour après le traitement. Un patient avait un score mRS = 4 (handicapmodérément sévère) rapporté au 90ème jour. Aucun de ces cas n’a étéd’issue fatale.

En résumé, il y a eu 25 cas rapportés à partir du registre SITS pour despatients âgés de 16 à 17 ans présentant un accident vasculaire cérébralischémique à la phase aiguë et qui ont été traités par altéplase selonles recommandations données pour les adultes. Malgré le faible effectif del’échantillon qui ne permet pas d’effectuer l’analyse statistique, lesrésultats globaux montrent une tendance positive à l’utilisation de la doseadulte respective chez ces patients. Les données ne semblent pas montrerd’augmen­tation du risque d’hémorragie intracérébrale symptomatique oud’œdème, comparé à l’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et estessentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique :550–680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes,moins de 10% de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour lafraction résiduelle située dans le compartiment profond.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis enévidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentielmutagène.

Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineusede doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante.L’ad­ministration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité(mor­talité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet surle développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilitén’a été observé à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chezle rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

Arginine, acide phosphorique (pour l’ajustement du pH),polysorbate 80.

Solvant :

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile dechlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mgd’altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l’utilisation d’eau pour préparationsin­jectables ou en général l’utilisation de solutions glucosées pourperfusion, dextrose par exemple, n’est pas recommandée en raison d’uneformation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

ACTILYSE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y comprisavec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion, ou dans lemême cathéter.

6.3. Durée de conservation

Flacons non-ouverts

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur, et ne devraientnorma­lement pas dépasser 24h entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre :

Flacons (verre stérile) de 10, 20 ou 50 ml, munis de bouchons stériles(butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off »(aluminium/plas­tique).

Solvant :

Pour les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg, l’eau pourpréparations injectables est conditionnée dans des flacons de 10 ml, 20 mlou 50 ml, en fonction de la taille des flacons de poudre. Les flacons d’eaupour préparations injectables sont fermés par un bouchon (caoutchouc) avec uncapuchon (aluminium/plas­tique) de type « flip-off ».

Canules de transfert (fournies avec les présentations de 20 et 50 mguniquement).

Présentations :

10 mg

Un flacon de 467 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 10 ml d’eau pour préparations injectables

20 mg

Un flacon de 933 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 20 ml d’eau pour préparations injectables

Une canule de transfert

50 mg

Un flacon de 2333 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 50 ml d’eau pour préparations injectables

Une canule de transfert

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Afin d’obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml, levolume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant lapoudre d’ACTILYSE. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec lesprésentations de 20 et 50 mg. Pour le flacon de 10 mg, une seringue doitêtre utilisée.

Afin d’obtenir une concentration finale de 2 mg d’altéplase par ml,seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableauci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pourintroduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisatd’AC­TILYSE.

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément autableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mgd'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

La solution reconstituée doit alors être administrée par voieintraveineuse. La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluéedavantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il nepeut être exclu l’apparition de turbidité dans la solution reconstituée. Iln’est pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée de1 mg/ml au moyen d’eau pour préparations injectables ou d’un solutésucré (dextrose par exemple, en raison d’une formation accrue de turbiditédans la solution reconstituée). ACTILYSE ne doit pas être mélangé àd’autres médicaments (dont l’héparine) dans le même flacon deperfusion.

Pour les incompatibilités, voir rubrique 6.2.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solutionnon utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Instructions pour la reconstitution d’ACTILYSE

(*si une canule de transfert est incluse dans la boîte. La reconstitutionpeut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 184 2 0 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de10 ml de solvant.

· 34009 558 529 3 3 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de20 ml de solvant + 1 canule de transfert.

· 34009 558 530 1 5 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de50 ml de solvant + 1 canule de transfert.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R.5121–96 du code de la santé publique.

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