ACTONEL 35 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTONEL 35 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....35,0 mg

Equivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....32,5 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé gastro-résistant, jaune, ovale, avec « EC 35 » inscrit surune face.

Le comprimé présente les dimensions suivantes : épaisseur 13 mm,longueur 6mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à hautrisque de fractures (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé d’ACTONEL 35 mg,une fois par semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jourde la semaine, chaque semaine.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

Populations particulières

Sujets âgés

Parmi les patientes ayant reçu des comprimés gastro-résistants derisédronate 35 mg au cours des études sur l'ostéoporose post-ménopausique,59% étaient âgées de 65 ans ou plus et 13% étaient âgées de 75 ans ouplus. Aucune différence générale n’a été observée quant à la sécuritéet l’efficacité entre ces patientes et les sujets plus jeunes.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chezl’enfant avant l’âge de 18 ans en raison de données insuffisantes sur lasécurité et l’efficacité (voir également la rubrique 5.1).

Mode d’administration

ACTONEL 35 mg, comprimé gastro-résistant doit être pris le matin, parvoie orale, immédiatement après le petit-déjeuner. Une administration à jeunpeut conduire à un risque accru de douleur abdominale haute (voir les rubriques4.8 et 5­.2).

Le comprimé doit être avalé entier, sans être sucé ni croqué. Pourfaciliter le transit du comprimé jusqu’à l’estomac, celui-ci doit êtreavalé en position assise ou debout, avec un grand verre d’eau plate (≥120 ml). Les patientes ne doivent pas s’allonger au cours des 30 minutes quisuivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise, ellesdoivent la reprendre le jour où elles s'en aperçoivent. Ensuite, elles doiventrevenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisiinitialement. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les médicaments contenant des cations polyvalents (tels que calcium,magnésium, fer et aluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonateset ne doivent pas être pris en même temps que les comprimés de risédronate(voir rubrique 4.5). Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respectdes recommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et /ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates, dont le risédronate,chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées (voirrubrique 5.1).

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parrisédronate. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par risédronate.

Effets indésirables affectant les voies digestives hautes

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (dontun œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patientes présentant des facteurs de risque associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patientes recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimégastro-résistant, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments contenant des cations polyvalents (tels que calcium,magnésium, fer et aluminium) interfèrent avec l'absorption desbisphosphonates. Leur prise doit s’effectuer à un moment différent de lajournée de celui de la prise des comprimés de risédronate (voirrubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

L’administration simultanée de comprimés gastro-résistants derisédronate 35 mg et de l’inhibiteur de la pompe à protons ésoméprazole aaugmenté la biodisponibilité du risédronate. La concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques enfonction du temps (ASC) étaient respectivement augmentées de 60% et 22%.Cependant, les répercussions cliniques objectivées par les modifications dedensité minérale osseuse n’étaient pas statistiquement significatives.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lesfemmes n'est pas connu.

Allaitement

Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronatemo­nosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles quant aux effets du risédronate surla fertilité humaine. Des études chez l’animal ont montré des effetstoxiques lors d’expositions considérablement supérieures à celles chezl’être humain (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le risédronate monosodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeablesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec les comprimésde risédronate sont des troubles gastro-intestinaux comprenant douleursabdomi­nales, diarrhées, dyspepsie, nausées, constipation ; des douleursmusculo-squelettiques et des céphalées.

Tableau listant les effets indésirables rapportés au cours des essaiscliniques

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients. Dans ces essais cliniques, la majorité deseffets indésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques et considérés commepossiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listésci-dessous en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 ; < 1/100), rare(≥ 1/10000 ; < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

*Incidence non significative dans les études de phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les évènements indésirables, les examens delaboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniquesprécoces.

Description d’évènements indésirables spécifiques

Affections gastro-intestinales

Dans une étude de phase III, comparant des comprimés gastro-résistants derisédronate 35 mg et des comprimés de risédronate monosodique 5 mg àlibération immédiate en prise quotidienne, le nombre de patients ayantrapporté des évènements indésirables sous traitement affectant les voiesdigestives hautes était plus élevé parmi les utilisateursd’as­pirine/anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) que parmi les nonutilisateurs.

Le nombre de patients ayant rapporté de tels évènements était de :

– 22,0% chez les utilisateurs d’aspirine/AINS contre 15,7% chez les nonutilisateurs dans le groupe des patients traités par 35 mg immédiatementaprès le petit déjeuner

– 29,8% chez les utilisateurs d’aspirine/AINS contre 15,3% chez les nonutilisateurs dans le groupe des patients traités par 35 mg, 30 minutes avantle petit déjeuner

– 22,4% chez les utilisateurs d’aspirine/AINS contre 13,4% chez les nonutilisateurs dans le groupe des patients traités par 5 mg (comprimés àlibération immédiate) avant le petit déjeuner

Une incidence plus élevée de douleurs abdominales hautes a été observéelorsque les comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg étaient prisà jeun, 30 minutes avant le petit déjeuner.

La fréquence des évènements indésirables sous traitement affectant lesvoies digestives basses était de 22,1% dans le groupe des patients traités par35 mg immédiatement après le petit déjeuner. Elle était de 20,1% dans legroupe des patients traités par 35 mg, 30 minutes avant le petit déjeuner etde 15,6% dans le groupe des patients traités par 5 mg (comprimés àlibération immédiate).

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet de classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets de classe desbisphosphonates)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Affections oculaires

Uvéite

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Ostéonécrose de la mâchoire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème,réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés dusyndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et devascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Affections hépatobiliaires

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités par des médicaments réputés responsables detroubles hépatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés.

Les effets de cette administration en cas de surdosage d’Actonel 35 mg,comprimé gastro-résistant, n’ont pas été évalués. La formulationgastro-résistante d’Actonel 35 mg est moins sensible aux effets de liaisonavec les cations bivalents. Les protocoles standard de traitement del’hypocalcémie parmi lesquels l’injection intraveineuse de calcium,devraient rétablir les taux de calcium ionisé et faire disparaître les signeset symptômes de l’hypocalcémie.

En cas de surdosage important, un lavage gastrique peut être envisagé afind'éliminer le médicament non absorbé, sous réserve d’intervenir dans les30 minutes suivant l’ingestion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement desdésordres osseux, Médicaments agissant sur la structure osseuse et sur laminéralisation, BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07

Mécanisme d’action

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activitéosté­oblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées après 3 moisde traitement et lors des mesures ultérieures.

Les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux étaientsimilaires avec les comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg (prisehebdomadaire) et ceux de risédronate 5 mg (prise quotidienne) à chaqueévaluation.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement de l'ostéoporose postménopausique

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence des comprimés gastro-résistants de risédronate35 mg (n=307 après le petit-déjeuner et n=308 avant le petit-déjeuner) etdes comprimés de risédronate 5 mg/jour (n=307) a été démontrée dans uneétude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée de deux ans chez desfemmes ménopausées ostéoporotiques.

L‘équivalence thérapeutique des comprimés gastro-résistants derisédronate 35 mg, administrés avant ou après le petit-déjeuner, et de laformulation à libération immédiate de risédronate 5 mg en prise quotidiennea été établie au cours d’une étude multicentrique, en double-aveugle,d'une durée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques. Lecritère primaire d’efficacité, défini comme la variation en pourcentage dela DMO au niveau lombaire (DMOL) depuis l’inclusion, a été atteint à la52ème semaine. Les critères secondaires d’efficacité incluaient lavariation en pourcentage de la DMO au niveau lombaire depuis l’inclusion à la104ème semaine ; les fractures non-vertébrales à la 104ème semaine qui sesont avérées conformes aux résultats du critère primaire ; et lesmodifications des marqueurs biochimiques du remodelage osseux. Le Tableau2 présente l’analyse d’efficacité primaire après 1 an (populationd’a­nalyse primaire) ainsi que les résultats après 2 ans (populationd’a­nalyse à la 104ème semaine).

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées ettous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de lavitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « délai de survenue dupremier événement ».

– Deux essais contrôlés contre placebo (n=3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique : 11,3 % et 18,1 %, sous placebo : 16,3 % et29,0 %, respectivement).

– Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit un T-score ← 2,5 DSNHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) et avec au moinsun facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou plus pouvaient êtreincluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur de risque, d'originenon osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMO basse au col fémoral.L'effi­cacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'eststatisti­quement significative que lorsque les données issues des 2 groupes detraitement (risédronate monosodique 2,5 mg et 5 mg) sont combinées. Lesrésultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori desous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuelles del'ostéoporose :

Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤-2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, lerisédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque defractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidence desfractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées au cours d’une étude de 3 ans (étude multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle, contre placebo, en groupes parallèles pendant1 an suive d’une phase en ouvert pendant 2 ans) chez des enfants âgés de4 ans à moins de 16 ans présentant une ostéogenèse imparfaited’in­tensité légère à modérée. Dans cette étude, les patients pesant de10 à 30 kg, ont reçu 2,5 mg/jour de risédronate alors que les patients deplus de 30 kg ont reçu 5 mg/jour.

A la fin de cette phase randomisée, en double aveugle et contre placebod’un an, une augmentation statistiquement significative de la DMOL a étémontrée dans le groupe risédronate versus placebo ; cependant, uneaugmentation du nombre de patients présentant au moins 1 nouvelle fracturevertébrale morphométrique (identifiée à la radio) a été mise en évidencedans le groupe risédronate, comparé au groupe placebo. Pendant la phase d’unan en double aveugle, le pourcentage de patients présentant une fractureclinique était de 30,9% dans le groupe risédronate et de 49,0% dans le groupeplacebo. Pendant la phase en ouvert, au cours de laquelle tous les patientsrecevaient du risédronate (du 12 au 36ème mois), des fractures cliniques ontété rapportées pour 65,3% des patients initialement randomisés dans legroupe placebo et 52,9% des patients initialement randomisés dans le grouperisédronate.

Dans l’ensemble, ces résultats n’étayent pas l’utilisation durisédronate monosodique chez les enfants atteints d’ostéogenèse imparfaited’in­tensité légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La concentration maximale est atteinte après un temps (Tmax) d’environ3 heures lorsque les comprimés gastro-résistants de risédronate sontadministrés le matin, 4 heures avant un repas. La biodisponibilité relativedes comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg, administrés après unpetit-déjeuner riche en graisses, est 2 à 4 fois supérieure à celle descomprimés de la formulation correspondante à libération immédiateadmi­nistrés 30 minutes avant un petit-déjeuner riche en graisses.

Effet des aliments

La présence d’aliments n’affecte pas de manière sensible labiodisponibilité des comprimés gastro-résistants.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Biotransformation

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Elimination

Environ la moitié de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urinesaprès 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et laclairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablementdue à une adsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend pas de laconcentration ; une relation linéaire entre la clairance rénale et laclairance de la créatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique nonabsorbé est éliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, leprofil de concentration plasmatique montre une élimination en trois temps, avecune demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3jours par semaine), l'incidence des effets indésirables de typegastro-intestinal supérieur est identique chez les patients traités parrisédronate monosodique et les sujets témoins (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité en administration répétée

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Unetoxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à des dosessupérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'homme. Une irritationdose-dépendante des voies aériennes supérieures a été fréquemmentobservée chez les rongeurs. Des effets similaires ont également étéobservés avec les autres bisphosphonates. Des effets sur les voies aériennesinfé­rieures ont également été observés dans des études à plus long termechez les rongeurs ; la signification clinique de ces observations n'est pasétablie.

Les résultats d’une étude de toxicité en administration répétée,d’une durée de 13 semaines, ayant comparé les formulationsgastro-résistante et conventionnelle du risédronate, ont mis en évidence desprofils de toxicité similaires pour les deux formulations.

Toxicité des fonctions de reproduction

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles n’a montré aucuneffet indésirable à des doses orales atteignant 16 mg/kg/jour. Ces dosescorrespondent à des expositions systémiques (ASC sérique 0–24 h) environ30 fois supérieures à celles observées chez l’homme recevant des doses de30 mg/jour. Aux doses plus élevées, une toxicité systémique, une atrophietesti­culaire et une baisse de la fertilité ont été observées chez les ratsmâles. Cependant, il est improbable que ces effets aient une signification enclinique.

Dans les études de toxicité de la reproduction, dans des conditions prochesdes conditions cliniques, des modifications de l'ossification ont étéobservées au niveau du sternum et/ou du crâne de fœtus de rats traités ; unehypocalcémie et une mortalité chez certaines femelles gravides autorisées àmettre bas ont également été observées. Aucun risque de tératogénicité àdes doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'aété mis en évidence, bien que les données ne soient disponibles que pour unfaible nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des dosessupérieures.

Les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse ne fontpas craindre de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Edétate disodique

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Acide stéarique

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage gastro-résistant

Copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) (dispersion de)à 30 pour cent

Citrate de triéthyle (E1505)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Siméticone

Polysorbate 80 (E433)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 4, 10, 12 ou 16 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 841 5 1 : 4 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium).

· 34009 300 841 6 8 : 12 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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