ACTONEL 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTONEL 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,0 mg

Equivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....4,64 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 156,0 mg de lactose monohydraté(é­quivalant à 148,2 mg de lactose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune, ovale, avec RSN inscrit sur une face et 5 mgsur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales. Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avéréepour réduire le risque de fractures de hanche. Prévention de l'ostéoporosechez les femmes ménopausées à risque élevé d'ostéoporose (voirrubrique 5.1).

Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopauséesprenant des corticoïdes par voie systémique au long cours (plus de 3 mois) àdes doses ≥ 7,5 mg/jour de prednisone ou d'équivalent prednisone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale :

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas étédémontrées (voir rubrique 5.1).

L'alimentation interfère avec l'absorption d’ACTONEL. Afin d'obtenir uneabsorption optimale, les patients doivent prendre ACTONEL :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Si la prise avant le petit déjeuner n'est pas pratique, ACTONEL peut êtrepris entre les repas ou le soir, à la même heure chaque jour, en respectantstric­tement les instructions suivantes, afin d'assurer la prise d'ACTONELlorsque l'estomac est vide :

· entre les repas ACTONEL doit être pris au moins 2 heures avant et aumoins 2 heures après tout aliment, boissons (autre que de l'eau plate) oumédicament.

· dans la soirée : ACTONEL doit être pris au moins 2 heures après lesderniers aliments, boissons (autres que de l'eau plate) ou médicaments de lajournée. ACTONEL doit être pris au moins 30 minutes avant d'allerau lit.

· Si une prise est oubliée, ACTONEL peut être pris avant le petitdéjeuner, entre les repas ou dans la soirée selon les instructionsdé­taillées ci-dessus.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Le comprimé d'ACTONEL 5 mg doit être avalé enposition assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥ 120 ml), pourfaciliter le transit jusqu'à l'estomac. Les patients ne doivent pas s'allongerau cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voirrubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps qu'ACTONEL (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenirl'ef­ficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques estnécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporosepost-ménopausique est liée à la présence d'une densité minérale osseusebasse (DMO hanche ou vertèbre ≤ –2,5 DS) et/ou d'une fractureprévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sontpas des raisons pour initier un traitement de l'ostéoporose par unbisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont ACTONEL), chezles patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (ycompris l’œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parACTONEL. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple,dysfon­ctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dèsl'initiation du traitement par ACTONEL.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patientes présentant des facteurs de risque associés (par exemple,cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique, ont utilisé del'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du risédronate monosodiquechez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montréqu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACTONEL n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate 5 mg/jour (n = 5020) ou placebo (n = 5048) et considéréscomme possiblement ou probablement liés au risédronate sont listés ci-dessousen utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirablesversus placebo notée entre parenthèses) : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées (1,8 % vs 1,4 %).

Affections oculaires

Peu fréquent : iritis*

Affections gastro-intestinales

Fréquent constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Investigations

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Affections oculaires :

Iritis, uvéite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Ostéonécrose de la mâchoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Affections hépatobiliaires

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, code ATC : M05BA07

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique du squelette de façon dose-dépendante.L'ac­tivité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Des diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ontété observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à6 mois.

Traitement et prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, antécédent detabagisme, antécédent familial d'ostéoporose. La fracture est la conséquenceclinique de l'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre defacteurs de risque.

Le développement clinique a étudié l'effet du risédronate monosodique surle risque de fractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus desfemmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées ettous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de lavitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique 11,3 % et 18,1 % sous placebo 16,3 % et 29,0 %,respec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la finde la première année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chezles femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose :

· Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

· Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

· Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à lapopulation placebo au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanteret du poignet et a prévenu la perte osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Chez les femmes ménopausées prenant des œstrogènes, le risédronatemo­nosodique 5 mg par jour a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) aucol fémoral et au niveau du radius distal, comparé auxœstrogènes s­euls.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

· Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lessujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pasmis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié autraitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfoisobservée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Dans un essai comparant la prise avant le petit déjeuner et la prise à toutmoment de la journée chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, les gainsde DMO au niveau vertébral étaient statistiquement plus élevés pour la priseavant le petit déjeuner.

Chez les femmes ménopausées ostéopéniques, le risédronate monosodique aaugmenté de façon significative la DMO au niveau lombaire à 12 et 24 moiscomparé au placebo.

Le programme clinique a inclus soit des patients sous corticothérapie (≥7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent) depuis moins de 3 mois, soit despatients sous corticothérapie depuis plus de 6 mois. Les résultats de cesétudes démontrent que :

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant unan préserve ou augmente la densité minérale osseuse par rapport à lapopulation contrôle au niveau du rachis lombaire, du col du fémur et dutrochanter.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement a réduitl'incidence des fractures vertébrales (étudiées en tant que critère detolérance) par rapport à la population sous placebo, dans le cadre derésultats poolés, à un an.

· L'examen histologique fait à partir de biopsies osseuses, provenant depatients prenant quotidiennement du risédronate monosodique et descorticosté­roïdes, n'a pas montré de signe de perturbation du processus deminéralisation osseuse.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors queles patients pesant plus de 30 kg ont reçu risédronate 5 mg par jour.

A la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo ; toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo. Au cours de la période enouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois12 au mois 36), des fractures cliniques ont été signalées chez 65,3 % despatients randomisés au départ dans le groupe placebo et chez 52,9 % despatients randomisés au départ dans le groupe risédronate. De façongénérale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation durisédronate monosodique chez les patients pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg. La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 %mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité estidentique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des événements indésirables de typegastro-intestinal supérieur est identique chez les patientes traitées parrisédronate monosodique et les sujets contrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage : oxyde de fer jaune (E172), hypromellose, macrogol,hydro­xypropylcellu­lose, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes de 14 comprimés dans une boîte en carton.

Présentations :

14, 28 (2 × 14), 84 (6 × 14), 98 (7 × 14) ou 10 x14(conditi­onnement hospitalier).

2 × 10 comprimés sous plaquettes prédécoupées pour délivrance àl’unité (conditionnement hospitalier pour délivrance à l’unité).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD floor, kilmore house

park lane, spencer dock

dublin 1, d01YE64,

irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 361 7 7 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 562 709 2 7 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 362 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 364 6 7 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 562 708 6 6 : 140 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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