ACTONELCOMBI 35 mg + 1000 mg/880 UI, comprimé pelliculé et granulés effervescents - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTONELCOMBI 35 mg + 1000 mg/880 UI, comprimé pelliculé et granuléseffer­vescents

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....35,0 mg

Equivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....32,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Calcium......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1000 mg

Sous forme de carbonate decalcium....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2500 mg

Cholécalciférol (vitamineD3).­.............­.............­.............­.............­.............­....22 microgram­mes (880 UI)

Pour un sachet de granulés effervescents.

Excipients à effet notoire :

· Chaque comprimé pelliculé contient 126,0 mg de lactose monohydraté(é­quivalant à 119,7 mg de lactose).

· Chaque sachet de granulés effervescents contient du potassium (163 mg),du saccharose (3,6 mg), de l'huile de soja (0,7 mg) et du sorbitol(1,1 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé ovale, de couleur orange clair avec RSN inscrit sur uneface et 35 mg sur l'autre.

Granulés effervescents

Granulés effervescents blancs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

ACTONELCOMBI est uniquement destiné aux patientes pour lesquelles laquantité de calcium et de vitamine D3 apportée est adaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACTONELCOMBI est une association de comprimé(s) pelliculé(s) derisédronate monosodique 35 mg et de sachets de granulés effervescents decalcium/vitamine D3 dans une même boîte.

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé de risédronatemo­nosodique 35 mg le premier jour suivi d'un sachet de calcium/vitamine D3 parjour les 6 jours suivants. Cette séquence hebdomadaire est ensuite répétéechaque semaine, en commençant par un comprimé de risédronate monosodique35 mg.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a également été démontré chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'administration de risédronatemo­nosodique et de calcium/vitamine D3 est contre-indiquée chez les patientesayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) (voir rubriques 4.3.et 5.2.).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans en raison du manque de données concernant lasécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.1).

Risédronate monosodique 35 mg (comprimé de couleur orange clair) :

Le comprimé de risédronate monosodique 35 mg doit être pris par voieorale, le même jour chaque semaine.

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre le comprimé derisédronate monosodique 35 mg :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche.

Le comprimé de risédronate monosodique 35 mg doit être avalé en positionassise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥ 120 mL) pour faciliterle transit jusqu'à l'estomac. Les patientes ne doivent pas s'allonger au coursdes 30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Calcium/vitamine D3 (sachet)

Le sachet de calcium/vitamine D3 doit être pris chaque jour pendant 6 joursen commençant le lendemain de la prise du comprimé de risédronate monosodique35 mg. Le contenu de chaque sachet doit être versé dans un verre d'eau,agité et bu immédiatement une fois l'effervescence terminée.

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise derisédronate monosodique 35 mg, elles doivent la prendre le lendemain matin enrespectant la posologie. Dans ce cas particulier, les patientes doivent doncprendre leur sachet de calcium/vitamine D3 le lendemain.

Les patientes doivent être informées qu'elles ne doivent jamais prendre lecomprimé et le sachet le même jour.

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise decalcium/vitamine D3, elles doivent continuer de prendre un sachet chaque jour àpartir du jour où elles se sont aperçues de leur oubli.

Les patientes doivent être informées qu'elles ne doivent pas prendre deuxsachets le même jour. Tout sachet de calcium/vitamine D3 non utilisé à la findu cycle hebdomadaire ne doit pas être utilisé.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, au soja, aux arachides, ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Hypercalcémie.

· Hypercalciurie.

· Maladies et/ou conditions (telles que l'immobilisation prolongée)associées à une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie.

· Néphrolithiase.

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

· Hypervitaminose D.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, les boissons (autres que de l'eau plate) et certainsmédicaments contenant des cations polyvalents (tels que le calcium, lemagnésium, le fer et l'aluminium) peuvent interférer avec l'absorption durisédronate monosodique et ne doivent pas être pris en même temps (voirrubrique 4.5). Par conséquent, le comprimé de risédronate monosodique(com­primé légèrement orangé) doit être pris au moins 30 minutes avant lepremier repas de la journée, avant d'autres médicaments ou boissons (voirrubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporosepost-ménopausique est liée à la présence d'une densité minérale osseuse(DMO) basse (T-score au niveau de la hanche ou du rachis lombaire≤ –2,5 déviations standards [DS]) et/ou d'une fracture prévalente.

Un âge avancé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique), chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate monosodique est prescrit à des patientes avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (incluant un œsophage de Barrett avéré).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parACTONELCOMBI. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités avant l'initiation du traitement par ACTONELCOMBI.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des biphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients ostéoporotiqu­estraités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patientes présentant des facteurs de risques associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbiphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des biphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphophonates, principalement chez des patients traitésau long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtespeuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petittrochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère à modérée, oudes antécédents d'hypercalciurie d'origine absorptive ou rénale, denéphrocalcinose, de lithiase rénale, ou d’hypophosphatémie, une analyserégulière des taux sériques et urinaires de calcium et de phosphates doitêtre réalisée.

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant uneintolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase de Lapp ouun syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La vitamine D3 doit être utilisée avec précaution chez les patientesprésentant une insuffisance rénale, sous surveillance du bilanphosphocal­cique. Le risque de calcifications des tissus mous doit être pris enconsidération. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, la vitamine D sous forme de cholécalciférol n'est pas métaboliséenor­malement et d'autres formes de la vitamine D doivent être utilisées (voirrubrique 4.3).

En cas de traitement de longue durée, il est justifié de contrôler lacalcémie, la calciurie et la fonction rénale par le dosage de la créatininesérique. Cette surveillance est particulièrement importante chez les patientesâgées en cas de traitement concomitant par digitaliques ou diurétiques (voirrubrique 4.5) et chez les patientes à risque élevé de lithiase. Si lacalciurie excède 7,5 mmol/24 heures (300 mg/24 heures), la dose doit êtreréduite ou le traitement interrompu.

En cas d'hypercalcémie ou d'altération de la fonction rénale, letraitement par calcium/vitamine D3 doit être interrompu.

Il faut tenir compte de la dose de vitamine D3 dans le sachet lors de touteautre prescription de médicaments contenant de la vitamine D. Touteadministration supplémentaire de calcium ou de vitamine D se fera sous strictesurveillance médicale. Dans de tels cas, il est nécessaire de surveillerrégu­lièrement la calcémie et la calciurie.

Les sachets de calcium vitamine D3 doivent être utilisés avec prudence chezles patientes atteintes de sarcoïdose, en raison d'une augmentation possible dumétabolisme de la vitamine D en sa forme active. Chez ces patientes, il fautsurveiller la calcémie et la calciurie.

Les sachets de calcium vitamine D3 doivent être utilisés avec précautionchez les patientes immobilisées, atteintes d'ostéoporose, en raison del'augmentation du risque d'hypercalcémie. Le traitement par calcium vitamine D3doit être interrompu en cas d'immobilisation prolongée et ne doit être reprisque lorsque la patiente redevient mobile.

Ce médicament contient du sorbitol et du saccharose. Les patientesprésentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose – galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du potassium (163 mg par sachet). A prendre encompte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlantleur apport alimentaire en potassium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observéelors des essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dephase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire chez les femmes ménopausées, respectivement 57 % et 40 % despatientes ont utilisé de l'aspirine ou des AINS. Parmi les utilisatrices­régulières d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine),l'in­cidence des effets secondaires digestifs hauts a été identique chez lespatientes traitées par le risédronate monosodique et les sujetscontrôles.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l'excrétion urinaire du calcium. Dufait du risque accru d'hypercalcémie, une surveillance régulière de lacalcémie doit être instaurée lors du traitement concomitant par desdiurétiques thiazidiques.

Les corticoïdes par voie systémique réduisent l'absorption de calcium.Lors du traitement concomitant par corticoïdes, il peut être nécessaired'au­gmenter la dose de calcium.

Le carbonate de calcium peut interférer avec l'absorption de tétracyclinesad­ministrées de façon concomitante. Pour cette raison, les tétracyclines­doivent être administrées au moins deux heures avant ou quatre à six heuresaprès la prise orale de carbonate de calcium/vitami­ne D3.

L'hypercalcémie peut augmenter la toxicité des digitaliques ou autresglucosides cardiotoniques (risque de troubles du rythme) durant le traitementpar calcium associé à de la vitamine D3. Une surveillance del'électrocar­diogramme (ECG) et de la calcémie doit être mise en place chezces patientes.

Si du fluorure de sodium est utilisé de façon concomitante, il doit êtreadministré au moins 3 heures avant la prise de carbonate de calcium/vitamineD3, en raison d'une réduction possible de l'absorption gastro-intestinale.

L'acide oxalique (présent dans les épinards et la rhubarbe) et l'acidephytique (présent dans les céréales complètes) peuvent inhiber l'absorptiondu calcium par la formation de composés insolubles avec les ions calcium. Lapatiente ne doit pas prendre de calcium dans les deux heures suivant la prised'aliments à fortes teneurs en acide oxalique et acide phytique.

Le traitement simultané par résines échangeuses d'ions comme lacholestyramine ou par des laxatifs comme la paraffine peut réduire l'absorptiongastro-intestinale de la vitamine D.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement(voir rubrique 4.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu. Des études chez l'animal ont montréqu'une faible proportion de risédronate monosodique passe dans le lait. Lerisédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ouallaitante.

Pendant la grossesse, la dose journalière ne doit pas excéder 1500 mg decalcium et 600 UI de cholécalciférol (15 µg de vitamine D3).

Il n'y a pas de données sur la tératogénicité de la vitamine D à dosethérapeutique chez l'Homme. Les études chez l'animal ont montré une toxicitésur la fonction reproductrice à dose élevée de vitamine D.

Chez les femmes enceintes, le surdosage en calcium et en vitamine D doitêtre évité car l'hypercalcémie permanente peut affecter le développement dufœtus. Le calcium et la vitamine D3 passent dans le lait maternel. ACTONELCOMBIgra­nulés effervescents ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ouallaitante.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACTONELCOMBI n’a aucune influence ou une influence négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables observés aété d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessitél'in­terruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 5 020) ou placebo (n = 5 048)et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000).

Fréquent : céphalées (1,8 % vs. 1,4 %).

Peu fréquent : iritis*.

Fréquent : constipation (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %),nausées (4,3 % vs. 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs. 3,3 %),diarrhées (3,0 % vs. 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs. 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs.0,9 %), dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), duodénite (0,2 % vs. 0,1 %), ulcèreœsophagien (0,2 % vs. 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs. 0,1 %), sténose de l'œsophage (<0,1 % vs. 0,0 %).

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs. 1,9 %).

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, sur un an, comparant lerisédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et le risédronatemo­nosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmes ménopauséesos­téoporotiques, les profils globaux de tolérance et de sécurité d'emploiont été similaires. Les effets indésirables suivants, considérés commepossiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont étérapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 35 mgcomparé au groupe risédronate monosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux(1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs. 0,8 %).

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Iritis, uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Troubles hépatiques graves.

Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traitésavec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable dela classe des bisphosphonates).

Les effets indésirables sont repris ci-dessous, répertoriés par classe desystèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000).

Peu fréquent : hypercalcémie et hypercalciurie.

Rare : constipation, flatulence, nausées, douleurs abdominales etdiarrhées.

Rare : prurit, rash et urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage en risédronatemo­nosodique n'est actuellement disponible.

En cas de surdosage important, une diminution de la calcémie peut êtreobservée.

Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuventégalement être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé pour éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

Un surdosage peut mener à une hypervitaminose, une hypercalciurie et unehypercalcémie. Les symptômes d'hypercalcémie peuvent inclure une anorexie,une sensation de soif, des nausées, des vomissements, une constipation, desdouleurs abdominales, des crampes musculaires, de la fatigue, des troublespsychiques, une polydipsie, une polyurie, des douleurs osseuses, unenéphrocalcinose, des calculs rénaux et dans les cas sévères, des arythmiescardi­aques. L'extrême hypercalcémie peut mener au coma et à la mort.

Un taux élevé persistant de calcium peut mener à des lésions rénalesirréver­sibles et à des calcifications des tissus mous.

Traitement de l'hypercalcémie

Le traitement par le calcium doit être interrompu. Les traitements pardiurétiques thiazidiques, lithium, vitamine A, vitamine D3 et glucosidescar­diotoniques doivent aussi être arrêtés. Un lavage d'estomac doit êtrepratiqué chez les patientes inconscientes. Une réhydratation, et selon lasévérité, un traitement isolé ou combiné par diurétique de l'anse,bisphos­phonate, calcitonine et corticostéroïde peut être instauré.

Les électrolytiques sériques, la fonction rénale et la diurèse doiventêtre surveillés. Dans les cas sévères, l'ECG et la pression veineusecentrale doivent être contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, combinaisons, code ATC :M05BB04

Mécanisme d’action

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe àl'hydroxyapatite de l'os et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la résistance biomécanique de façon dose-dépendante.

L'activité du risédronate monosodique a été confirmée par la mesure desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques.

Dans les études chez des femmes ménopausées, la baisse des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux a été observée après 1 mois de traitementet a atteint un nadir en 3 à 6 mois. Les diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux ont été comparables avec le risédronatemo­nosodique 35 mg et le risédronate monosodique 5 mg/jour à 12 mois.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés à la survenue d'uneostéoporose post-ménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la densité minéraleosseuse (DMO) au niveau lombaire, l'équivalence du risédronate monosodique35 mg (n = 485) et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 480) a étédémontrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée d'unan chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et defractures de hanche ont été estimés par une analyse de type « délai desurvenue du premier événement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique de 11,3 % et 18,1 %, 16,3 % et 29,0 % sous placeborespec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée dès la fin de lapremière année de traitement. Des effets bénéfiques significatifs ont aussiété démontrés chez les femmes présentant des fractures multiples àl'inclusion. Le risédronate monosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussiréduit la perte de taille annuelle, comparativement à la population du groupecontrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score< –3 DS (norme fabricant) au col fémoral, soit un T-score< –2,5 DS (NHANES III) et au moins un facteur de risque additionnel. Lesfemmes de 80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existenced'au moins un facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche oud'une DMO basse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique parrapport au placebo n'est statistiquement significative que lorsque les donnéesissues des 2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg)sont combinées. Les résultats suivants sont basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose:

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au placebo (incidence desfractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, indiquentune diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientesavec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse par rapport au placebo auniveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet etmaintient la densité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Des biopsies osseuses réalisées chez des femmes ménopausées traitéesquoti­diennement par du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à 3 ans ontmontré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'os formépendant le traitement par risédronate monosodique était de structurelamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données, associées à laréduction de l'incidence des fractures vertébrales chez les femmesostéopo­rotiques semblent indiquer l'absence d'effet délétère sur la qualitéosseuse.

· Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lespatients sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ontpas mis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié autraitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfoisobservée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu le risédronate 2,5 mg par jour, alorsque les patients pesant plus de 30 kg ont reçu le risédronate 5 mgpar jour.

A la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo. Au cours de la période enouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois12 au mois 36), des fractures cliniques ont été signalées chez 65,3 % despatients randomisés au départ dans le groupe placebo et chez 52,9 % despatients randomisés au départ dans le groupe risédronate. De façongénérale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation durisédronate monosodique chez les patients pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

En cas de carence en calcium, la supplémentation calcique orale favorise lareminéralisation du squelette.

La vitamine D3 augmente l'absorption intestinale du calcium.

L'administration de calcium et de vitamine D3 corrige l'hyperparathy­roïdieseconda­ire au déficit en calcium, provoquant une augmentation de la résorptionosseuse.

Une étude clinique réalisée chez des patients institutionna­lisés,déficien­ts en vitamine D, a montré que la prise quotidienne des granuléseffer­vescents de calcium 1000 mg/880 UI cholécalciférol durant 6 mois anormalisé le taux du métabolite 25 hydroxylé de vitamine D3 et réduitl'hyper­parathyroïdie secondaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption du risédronate monosodique après une prise orale estrelativement rapide (tmax ≃ 1 heure) et indépendante des doses étudiées(étude en prise unique : de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples :de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 50 mg, une fois par semaine). Labiodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 % mais elle diminue encas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité est identique chezles hommes et les femmes.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 L/kg chezl'Homme. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de24 %.

Biotransformation

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Elimination

Environ 50 % d'une dose orale de risédronate monosodique est éliminéedans les urines en 24 heures et 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvésdans les urines 28 jours après. La clairance rénale moyenne est de105 mL/min et la clairance totale moyenne est de 122 mL/min, la différenceétant probablement due à une adsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finalede 480 heures.

Sujets âgés

Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinauxhauts est identique chez les patients traités par risédronate monosodique etles sujets contrôle (voir rubrique 4.5).

Absorption

Durant la dissolution, le sel de calcium contenu dans les granuléseffer­vescents se transforme en citrate de calcium. Le citrate de calcium estbien absorbé, environ 30 % à 40 % de la dose ingérée.

Distribution et biotransformation

99 % du calcium corporel est concentré dans la structure dure des os et desdents. Le 1 % restant est présent dans les fluides intra et extracellulai­res.Environ 50 % du calcium total du sang est physiologiquement actif sous formeionisée, environ 10 % du calcium sont complexés au citrate, phosphate etautres anions, les 40 % restants étant fixés aux protéines, principalemen­tl'albumine.

Elimination

Le calcium est éliminé dans les fèces, l'urine et les sécrétionssudo­rales. L'excrétion rénale dépend de la filtration glomérulaire et de laréabsorption tubulaire du calcium.

Vitamine D3

Absorption

La vitamine D est facilement absorbée par l'intestin grêle.

Distribution et biotransformation

Le cholécalciférol et ses métabolites circulent dans le sang, liés à uneprotéine spécifique. Le cholécalciférol est transformé dans le foie parhydroxylation en 25-hydroxycholécal­ciférol qui est ensuite métabolisé dansles reins en 1,25-hydroxycholécal­ciférol. Le 1,25-hydroxycholécal­ciférolest le métabolite responsable de l'augmentation de l'absorption du calcium. Lavitamine D, qui n'est pas métabolisée, est stockée dans les tissus adipeux etmusculaires.

Elimination

La vitamine D est excrétée dans les fèces et l'urine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépatotoxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique,prin­cipalement une augmentation des enzymes hépatiques avec modificationshis­tologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pasconnue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et chez le chien àdes doses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures dose-dépendante a étéfréquemment observée chez les rongeurs. Des effets similaires ont égalementété observés avec d'autres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitésur la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne de fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalitéaccrue ont également été observées chez certaines femelles gravidesautorisées à mettre bas.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les études degénotoxicité et de carcinogénèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'Homme.

A des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique humaine, unetératogénicité a été observée dans les études chez l'animal (voirrubrique 4.6). Aucune donnée pertinente supplémentaire n'est disponible pourévaluer la sécurité en sus de ce qui est mentionné dans les autres partiesdu RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,crospovido­ne A, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol, hydroxypropyl­cellulose, silicecolloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxydede fer rouge (E172).

Acide citrique anhydre, acide malique, gluconolactone, maltodextrine,cy­clamate de sodium, saccharine sodique, sorbitol (E420), mannitol (E421),dextrine, gomme arabique, huile essentielle de citron et arôme citron, amidonde riz, carbonate de potassium, tout-rac-α-tocophérol, huile de sojahydrogénée, gélatine, saccharose, amidon de maïs.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ce médicament se présente sous la forme d’un pack contenant un(des)comprimé(s) et des sachets.

Un pack contient des unités hebdomadaires ou mensuelles.

Chaque unité hebdomadaire contient :

· 1 comprimé sous plaquette (PVC transparent/A­luminium)

· 6 sachets (Aluminium laminé/Papier) contenant des granuléseffer­vescents

Chaque unité mensuelle contient :

· 4 comprimés sous plaquette (PVC transparent/A­luminium)

· 24 sachets (Aluminium laminé/Papier) contenant des granuléseffer­vescents

1 unité hebdomadaire : 1 × (1 comprimé pelliculé + 6 sachets degranulés effervescents)

2 unités hebdomadaires : 2 × (1 comprimé pelliculé + 6 sachets degranulés effervescents)

4 unités hebdomadaires : 4 × (1 comprimé pelliculé + 6 sachets degranulés effervescents)

1 unité mensuelle 1 × (4 comprimés pelliculés + 24 sachets degranulés effervescents)

3 × 4 unités hebdomadaires : 12 × (1 comprimé pelliculé + 6 sachetsde granulés effervescents)

3 unités mensuelles 3 × (4 comprimés pelliculés + 24 sachets degranulés effervescents)

4 × 4 unités hebdomadaires : 16 × (1 comprimé pelliculé + 6 sachetsde granulés effervescents)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3rd floor, kilmore house

PARK LANe, spencer dock

dublin 1, D01YE64

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 303 4 8 : boîte de 1 unité hebdomadaire [1 comprimé sousplaquette (PVC transparent/A­luminium) et 6 sachets (Aluminium laminé/Papier)de granulés effervescents].

· 34009 381 304 0 9 : boîte de 2 unités hebdomadaires [2 compriméssous plaquettes (PVC transparent/A­luminium) et 12 sachets (Aluminiumlami­né/Papier) de granulés effervescents].

· 34009 381 305 7 7 : boîte de 4 unités hebdomadaires[4 comprimés sousplaquettes (PVC transparent/A­luminium) et 24 sachets (Aluminiumlami­né/Papier) de granulés effervescents]

· 34009 382 845 5 3 : boîte de 12 unités hebdomadaires [12 compriméssous plaquettes (PVC transparent/A­luminium) et 72 sachets (Aluminiumlami­né/Papier) de granulés effervescents].

· 34009 571 238 9 5 : boîte de 16 unités hebdomadaires [16 compriméssous plaquettes (PVC transparent/A­luminium) et 96 sachets (Aluminiumlami­né/Papier) de granulés effervescents].

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page