ACUILIX 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACUILIX 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Chlorhydrate dequinapril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........21,7 mg

Quantité correspondant à quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés sécables.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

· clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min : la posologieinitiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être priseen compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min :contre-indication.

4.3. Contre-indications

Quinapril/Hydrochlo­rothiazide ne doit jamais être utilisé :

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· en cas d’hypersensibilité au quinapril ou à l’hydrochlorot­hiazideou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· en cas d’antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à laprise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· en association avec sacubitril/val­sartan à cause d’une augmentationdu risque d’angio-œdème,

· en association avec racécadotril, en cas d'antécédents d'angio-œdèmesous inhibiteurs de l’enzyme de conversion (voir rubrique 4.5),

· chez les patients souffrant d’angio-œdème neurotique idiopathique ouhéréditaire,

· chez les patients souffrant d’anurie ou d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min,

· chez les patients atteints d’obstruction dynamique à l’éjectionven­triculaire gauche,

· en cas d’encéphalopathie hépatique,

· l’association de ACUILIX à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiqué chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit être utilisée avecprudence chez les patients souffrant de sténose aortique.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

L’association de ce médicament avec les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, le sultopride, l’estramustine, le lithium etl’aliskiren (sauf chez le patient diabétique ou l’insuffisant rénal) estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés à doses élevées, chez les patients ayant une hypertension noncompliquée, mais plus fréquemment chez des patients insuffisants rénaux enparticulier s’ils ont également une pathologie associée à l’utilisation­concomitante d’immunosuppresseur ou d’autres agents qui peuvent êtreassociés à une neutropénie/a­granulocytose. Les médecins devront préciseraux patients l’importance de rapporter immédiatement tout signe d’infection(mal de gorge, fièvre…) qui pourrait être le signe de neutropénie (voirrubrique 4.5)

Une agranulocytose a rarement été rapportée pendant le traitement par lequinapril. Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, unsuivi des globules blancs doit être envisagé chez les patients atteints decollagénose vasculaire et/ou d’une maladie rénale.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio-œdème a été signalé chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion.

Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de laglotte surviennent, le traitement doit être arrêté immédiatement, le patientdoit être traité de façon appropriée et surveillé jusqu'à la disparitionde l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1 000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteur de la mTOR (parexemple temsirolimus) ou par inhibiteur de la DPP-IV (par exemple vildagliptine)ou inhibiteur de l'endopeptidase neutre peuvent présenter un risque accrud’angio-œdème. La prudence est recommandée lorsqu’un traitement parinhibiteur de la mTOR, de la DPP-IV ou de l'endopeptidase neutre est initiéchez un patient déjà traité par un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC).

Angio-œdème intestinal

Un angio-œdème intestinal a été signalé chez des patients traités parun inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Ces patients présentaient desdouleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements). Ces casn’étaient pas toujours précédés d’un angio-œdème de la face et lestaux d’estérase C-1 étaient normaux. L’angio-œdème était diagnostiquépar scanner ou échographie abdominale, ou suite à une chirurgie et lessymptômes étaient réversibles à l’arrêt du traitement par IEC.L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chezles patients traités sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le ‘AN69’) chez des patients traités par inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Il est recommandé d'éviter cette association, soit en ayant recours à unautre médicament antihypertenseur, soit en utilisant d’autres membranes pourla dialyse. Des réactions similaires ont été observées pendantl’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du dextrane-sulfate.Cette méthode ne devrait donc pas être utilisée chez les patients traitésavec des IEC.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier l’antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossessepour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’unediminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisentgéné­ralement en quelques heures à plusieurs semaines après l’initiation dumédicament. Non traité le glaucome aigu à angle fermé peut conduire à uneperte de la vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesserl’hydrochlo­rothiazide aussi rapidement que possible. Des traitementsmédicaux et chirurgicaux devront peut-être être envisagés rapidement si lapression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque dedévelopper un glaucome à angle fermé peuvent comprendre un antécédentd’a­llergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, ACUILIX doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients ayantou non des antécédents d’allergies ou de bronchites asthmatiques, parexemple, purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresserespi­ratoire, incluant pneumonie et œdème pulmonaire, réactionsanap­hylactiques.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Elle est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt dutraitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Insuffisance cardiaque/car­diopathie

En conséquence de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans lafonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre del’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avecle quinapril peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressiveet dans de rares cas, à une insuffisance rénale aigue et/ou àun décès.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alorsprovoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premièressemaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement etdans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatiquetra­duisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Hypotension symptomatique

Quinapril/HCTZ peut provoquer une hypotension symptomatique mais en généralpas plus fréquemment que l’un ou l’autre médicament utilisé enmonothérapie.

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients avec unehypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus recevant lequinapril, une hypotension est plus susceptible de se produire si le patientprésente une hypovolémie (par exemple suite à un traitement diurétique, unrégime alimentaire sans sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ouà une hypertension artérielle rénine-dépendante sévère (voir rubrique4.5 et 4­.8).

Si une hypotension symptomatique survient, le patient doit être placé enposition couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineusede solution saline normale. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas unecontre-indication aux doses ultérieures, cependant, de faibles doses dequinapril ou tout autre diurétique doit être envisagé si cet événement seproduit.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, quiprésentent un risque d’hypotension excessive, la thérapie par le quinaprildoit être débutée à la dose recommandée sous étroite surveillancemé­dicale ; ces patients doivent être suivis de près pendant les deuxpremières semaines de traitement et chaque fois que le dosage du quinapril estaugmenté.

Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints decardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels unebaisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, une surveillance de la fonction rénale aucours du traitement doit être effectuée si cela est nécessaire, bien que dansla majorité des cas, la fonction rénale ne se modifie pas ou peuts’améliorer.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée lorsque la clairance de lacréatinine diminue. Chez les patients avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 60ml/min, le traitement doit être initié à une posologieinitiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de laréponse thérapeutique (voir rubrique 4.2). La fonction rénale doit êtreétroitement surveillée bien que les études initiales n’indiquent pas que lequinapril détériore la fonction rénale.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

En conséquence de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, les altérations de la fonction rénalepeuvent être anticipées chez les individus prédisposés. Chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peutdépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, letraitement par le quinapril peut être associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou àla mort.

Dans les études cliniques chez des patients hypertendus présentant unesténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations del'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chezcertains patients après un traitement par IEC. Ces augmentations se sontpresque toujours avérées réversibles avec l'arrêt de l'administration del'IEC et/ou du diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit êtresurveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients hypertendus ou insuffisants cardiaques sans maladie rénalepréexistante apparente ont présenté des augmentations (> 1,25 fois lalimite normale supérieure) de l'azote uréique sanguin et de la créatininesérique, augmentations habituellement mineures et passagères, surtout en casde prise de quinapril en même temps qu'un diurétique. Des augmentationsd’a­zote uréique et de la créatinine sérique de 2 % et 2 % respectivementont été observées chez des patients hypertendus sous quinapril enmonothérapie et de 4 % et 3 % respectivement chez des patients hypertendussous quinapril/HCTZ.

Ces augmentations sont plus susceptibles d’apparaitre chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la doseet/ou l'arrêt du diurétique et/ou du quinapril peuvent s'avérernéces­saires.

Il n’y a pas suffisamment de données existantes chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min). Le traitement n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Affections hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, l’association de ACUILIX avec un diurétique etnotamment un diurétique thiazidique doit être réalisée avec précaution enraison de la possible survenue d’altérations de l’équilibrehy­droélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de comahépatique apparaissent, l’arrêt du traitement doit être immédiat.

Le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide dequinapril, le principal métabolite) qui, dans les études chez l’humain etl’animal est un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine.

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations enquinaprilate, métabolite sont réduites. Le métabolisme du quinapril enquinaprilate est normalement dépendant de l'estérase hépatique et de ladésestérification du quinapril.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant comme unictère choléstatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante(dans certains cas mortelle). Les patients, qui, au cours d’un traitement parles IEC, présentent un ictère ou des enzymes hépatiques significative­mentélevées doivent arrêter le quinapril/HCTZ et bénéficier d’un suivimédical approprié.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Désensibilisation

Les patients recevant des IEC pendant un traitement de désensibilisation auvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçantle pronostic vital. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitéeslorsque les IEC ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparueslors de nouvelles expositions par inadvertance.

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le quinapril peut bloquerla production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Siune hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Différences ethniques

Il a été rapporté que les patients noirs recevant un IEC ont une incidenceplus élevée d’angio-œdème par rapport aux autres patients. Il convientégalement de noter que dans les essais cliniques contrôlés, les IEC ont uneffet sur la pression artérielle qui est moins important chez lespatients noirs.

Equilibre hydro-électrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie. Dans tous les cas, des contrôles plusfréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de potassiumplas­matique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise enroute du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés diminuent l'excrétion urinairedu calcium et peuvent entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie en l’absence d’anomalies connues du métabolisme calcique.

ACUILIX doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unehypercalcémie et il ne doit être administré qu’après correction de toutehypercalcémie préexistante. ACUILIX doit être interrompu en cas de survenued’une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôléerégu­lièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques.

Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie et lipidémie

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique. Les diurétiques thiazidiques peuvent également augmenterles taux sériques de cholestérol et triglycérides.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie.

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Hypotension

ACUILIX doit être administré avec prudence chez les patients recevant untraitement concomitant avec d’autres antihypertense­urs.L’hydrochlo­rothiazide contenu dans ACUILIX peut potentialiser l’actiond’autres médicaments anti-hypertenseurs, particulièrement les inhibiteursadré­nergiques ganglionnaires ou périphériques.

Pathologie hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, la prescription de ACUILIX, de par la présenced'hydrochlo­rothiazide, doit être réalisée avec précaution en raison de lasurvenue possible d'altérations de l'équilibre hydroélectrique pouvantaboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatique apparaissent,l'a­rrêt du traitement doit être immédiat.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuéechez ces patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal) (TFG <60 ml/min/1,73 m2)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Racécadotril (en cas d'antécédents d'angio-œdème sous IEC)

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Sacubitril

Augmentation du risque d’angio-œdème.

+ Aliskiren sauf chez le patient insuffisant rénal ou diabétique (voirassociations contre-indiquées)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Autres médicaments à risque d’angio-œdème

Risque de majoration de la survenue de cet effet indésirable, pouvantêtre fatal.

Eviter la co-prescription, voire l’utilisation en cas d’antécédentd’angio-œdème.

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteur de la mTOR (parexemple temsirolimus) ou par inhibiteur de la DPP-IV (par exemple vildagliptine)ou inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent présenter un risque accrud’angio-œdème. La prudence est recommandée lorsqu’un traitement parinhibiteur de la mTOR, de la DPP-IV ou de l’endopeptidase neutre est initiéchez un patient déjà traité par un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, ainsiqu’en cas d’hypokaliémie :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie­potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénale (addition deseffets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ Racécadotril (en l'absence d’antécédents d'angio-œdèmesous IEC)

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants et insuline)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline ou en sulfamideshypo­glycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’inhibiteur d’enzyme de conversion. Dans le traitement del’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fractiond’éjection < 35 % et préalablement traitée par l’associationin­hibiteur de conversion + diurétique de l’anse.

Risque d’hyperkaliémie, en cas de non-respect des conditions deprescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l’hyperkaliémie, ainsi que de l’hypotension et dessyncopes.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion(nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension,é­ventuellement collapsus).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

L’hyperglycémie induite par les thiazidiques peut compromettre lecontrôle de la glycémie. La déplétion potassique augmente l’intoléranceau glucose.

Une surveillance de la glycémie et une supplémentation potassique doiventêtre envisagées si besoin, afin de maintenir des concentrations sériques depotassium adéquates et adapter le traitement antidiabétique selon le besoin(voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un antagoniste de l’angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del’angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’antagoniste del’angiotensi­ne II.

+ Autres hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digoxine

Les perturbations électrolytiques induites par les thiazidiques, telles quel’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité de ladigoxine, ce qui peut conduire à des événements arythmiques mortels.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsadesde pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risqued’hypona­trémie.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

Hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques avecsignes de surdosage du lithium, comme lors d’un régime désodé (diminutionde l'excrétion rénale du lithium).

Une augmentation de la lithémie et des symptômes de toxicité associés ontété rapportés chez les patients recevant du lithium en association avec desIEC en raison de la diminution du sodium entraînée par ces agents.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : Insuffisance rénale aiguëchez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec unefonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement IECen continu ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientesqui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

EFFETS LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Il y a peu de données concernant l’utilisation del’hydrochlo­rothiazide pendant la grossesse, surtout pendant le premiertrimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse le placenta. En prenant en compte lemécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossessepourrait compromettre l’irrigation fœto-placentaire et pourrait provoquer auniveau fœtal et néonatal des événements de type ictère, troublesélectro­lytiques et thrombocytopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie à cause durisque de diminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire,sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension essentielle chez la femme enceinte à l’exception des raressituations où aucune autre alternative thérapeutique ne peut êtreenvisagée.

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Des données limitées de pharmacocinétique montrent des concentrationstrès faibles dans le lait maternel.

Même si ces concentrations paraissent non significatives du point de vueclinique, l’utilisation du quinapril pendant l’allaitement n’est pasrecommandée chez les nouveau–nés prématurés et pendant les premièressemaines post accouchement, à cause du risque hypothétique d’événementscar­diovasculaires et rénaux et parce que l’expérience clinique estinsuffisante.

Concernant les nouveaux nés plus âgés, l’utilisation du quinapril chezla femme allaitante peut être envisagée si le traitement est nécessaire à lamère et que l’enfant est surveillé par rapport aux événementsindé­sirables.

EFFETS LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques en fortes doses, provoquant une diurèse intensepeuvent inhiber la lactation. L’utilisation de l’hydrochlorot­hiazidependant l’allaitement n’est pas recommandée. Si l’hydrochlorot­hiazideest utilisé pendant l’allaitement, les doses utilisées doivent êtregardées au niveau le plus bas possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du tableau suivant ont été observés et rapportéspendant un traitement avec le quinapril/HCTZ avec les catégories de fréquencessuivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

* De telles augmentations sont plus susceptibles de survenir chez lespatients recevant un traitement diurétique concomitant comparé à ceux quisont sous quinapril seulement. Ces augmentations observées sont souventréversibles lors d’un traitement en continu.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

# Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées soustraitement par quinapril/HCTZ

## Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées soustraitement par quinapril, effets indésirables non associés à l’association­quinapril/HCTZ

∞ Chez les patients atteints d’un déficit en G-6-PD congénital, des casindividuels d’anémie hémolytique ont été rapportés.

Electrolytes du sérum : voir rubrique 4.4.

Acide urique, glucose, magnésium, tests de la fonction parathyroïdien­ne,calcium : voir rubrique 4.4.

Tests hématologiques : voir rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée n’est disponible sur un surdosage avec l’association­quinapril hydrochlorothi­azide.

Les symptômes cliniques les plus probables sont ceux attribuable ausurdosage en quinapril c'est-à-dire une hypotension sévère qui peutgénéralement être traitée par expansion volémique intraveineuse.

Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors d’un surdosage avecl’hydrochlo­rothiazide en monothérapie sont une déplétion électrolytiqu­e(hypokaliémi­e, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation entrainantune diurèse excessive. Si un digitalique est également administré,l’hy­pokaliémie peut aggraver une arythmie cardiaque.

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement d’unsurdosage par l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilate.

Le traitement est symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution, codeATC : C09BA06 (système cardiovasculaire)

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur lesenzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par un IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'estpas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteinten 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate estde 2 heures.

La ½ vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de deux heures et de26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vieaugmentent, quinapril et quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 % de ladose administrée retrouvées dans le dialysat d'hémodialyse, moins de 5 %dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspondà la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinaprilate dans le lait étaient indécelables (<5 μg/l) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-nénourri au lait maternel reçoit environ 1,6 % de la dose maternelle dequinapril adaptée à son poids.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 % et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax)varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %. La demi-vie est trèsvariable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale. Le pourcentagede produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sontdiminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, carbonate de magnésium lourd, polyvidone K25, stéarate demagnésium, crospovidone, mélange filmogène rose*, cire de candellila.

*Composition du mélange filmogène rose : oxyde de fer rouge, oxyde de ferjaune, dioxyde de titane, hypromellose, hydroxypropyl­cellulose,poly­éthylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium).

90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium/Po­lyamide).

28 comprimés en flacon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 336 407 9 8 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 372 439 4 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 336 408 5 9 : 28 comprimés en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 juillet 1993.

Date du dernier renouvellement : 27 avril 2009 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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