ADRIBLASTINE 10 mg, poudre pour solution injectable en flacon - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADRIBLASTINE 10 mg, poudre pour solution injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedoxorubicine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Carcinomes du sein

· Sarcomes des os et des parties molles

· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens

· Tumeurs solides de l'enfant

· Cancers du poumon

· Leucémies aiguës et chroniques

· Cancers de la vessie, de l’ovaire, de l'estomac

4.2. Posologie et mode d'administration

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. Lavoie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie.

Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocolethéra­peutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et del’indication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte estde 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patientrécupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notammentdépres­sion médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutesles 3 à 4 semaines.

L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée enassociation avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter,la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.

Adaptation posologique :

Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En casd’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions dedoses sont recommandées selon :

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentantune altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou unespacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chezles patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, lespatients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voirrubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utiliséepour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxiepour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale.L’ad­ministration intravésicale n’est pas appropriée pour le traitement destumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de lavessie.

Reconstituer la solution à l'aide de 5 ml d'eau pour préparationsin­jectables ou de solution de chlorure de sodium. La reconstitution du produitest généralement très rapide (moins de 15 secondes) et ne nécessite pasd'agitation.

Administration intraveineuse :

La dose d'ADRIBLASTINE doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose oud’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution dechlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %.

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risqued’extra­vasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguinadéquat à l’aspiration.

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration estintraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose destissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatementl'in­jection.

Administration intravésicale :

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sontrecommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit êtreinstillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuerà recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voirrubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenuen intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patientdoit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus decontact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution duproduit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucuneboisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit urinerà la fin de l’instillation.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la doxorubicine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres anthracyclines ouanthracèdiones,

· grossesse,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)(voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Administration intraveineuse :

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance myocardique sévère,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine,i­darubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dosemaximale cumulative (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

· infections urinaires,

· inflammation de la vessie,

· hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des traitementscy­totoxiques.

Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devras’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie,throm­bopénie et infections généralisées) induites par un traitementcyto­toxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patientsobèses (> 130 % par rapport à une personne de poids normal) (voirrubrique 4.2).

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) et l’olaparib (voir rubrique 4.5).

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardiesinusale et/ou des anomalies de l'électrocardi­ogramme (ECG) telles que desmodifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant descomplexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, unebradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets,rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas unmotif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs dudéveloppement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours dutraitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Descas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la findu traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels quepéricardites/my­ocardites ont aussi été rapportés. Une insuffisancecar­diaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévèrede cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicitécumulative limitant la dose de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long dutraitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il estpossible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours dutraitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signesd'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pourl'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG)comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'unescintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, toutparticulière­ment chez les patients présentant des facteurs de risque detoxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGAou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de dosesélevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pourl'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive,estimée à environ 1 à 2 % pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmentelentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450–550 mg/m².Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestiveaugmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulativemaximale de 550 mg/m².

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affectioncardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, untraitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones etl'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer lacontractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex,trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent êtreadministrés en association à d’autres médicaments cardiotoxiques que sousl’étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’untraitement par d’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceuxprésentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets àun risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab estvariable. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois.Par conséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible,les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suiventl’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaquedu patient doit être surveillée attentivement.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, quedes facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite del’administration de doxorubicine est plus important chez l’enfant etl’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chezl’homme. Il convient donc d’effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènediones soit additive.

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer unemyélosuppres­sion. Les paramètres hématologiques, dont la numération desglobules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle detraitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est uneleucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante etréversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitantela plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralementle nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs deleucocytes/ne­utrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21èmejour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Lesconséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre,infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaireou décès.

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique aété rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont ladoxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sontadministrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant surl’A.D.N.,

· en association avec une radiothérapie,

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques,

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivemen­taugmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à3 ans.

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaîtgénéra­lement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évolueren quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patientsguérissent vers la 3ème semaine de traitement.

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux debilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant etpendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASATélevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de ladoxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. Enconséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique 4.2). Encas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas êtreadministrée (voir rubrique 4.3).

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalitésd’ad­ministration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque dephlébite/throm­bophlébite au site d’injection.

L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication,ce­llulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômesd’ex­travasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse de ladoxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitementsan­ticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorragique induite par lecyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le6-mercaptopurine ont été rapportées. Des toxicités radio-induites (sur lemyocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportées.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains casfatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’uncatabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellulescancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lysetumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium,ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation dutraitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administrati­onprophylacti­que d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémi­epeuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome delyse tumorale.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine peut entrainerdes infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant de la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent êtreadministrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Administration intravésicale :

L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entraînerdes symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie,hé­maturie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constrictionvé­sicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisati­on(obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées) ; exceptionnelle­ment,réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autrescytoto­xiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphami­de),de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à viséecardiaque (par ex : inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de lafonction cardiaque tout au long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitementscon­comitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinéti­que,l’efficaci­té et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenterles taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certainesdonnées indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline estadministrée avant le paclitaxel.

+ Sorafénib

En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation desconcentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Lors de la prise concomitante de sorafénib à la posologie de 400 mg, deuxfois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains casaugmentée (21 % – 47 %) et dans d'autres cas inchangée. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significative­sinduisant l’augmentation de la concentration ainsi que de l’effetthérape­utique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs desCYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par ex : vérapamil). Les inducteurs dela CYP3A4 (par ex : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de laglycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

L’ajout de la cyclosporine à la doxorubicine peut conduire à uneaugmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de ladoxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à ladiminution de la clairance de la molécule mère et une diminution dumétabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l’ajout decyclosporine à la doxorubicine entraine une toxicité hématologique plusimportante et plus longue qu’avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et deconvulsions ont également été décrits suite à l’administrati­onconcomitante de ces deux molécules.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants orauxet la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiterle patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôlesde l’INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol,war­farine).

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ADRIBLASTINE est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendantl’alla­itement.

L’embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et invivo. L’administration de la doxorubicine à des rats femelles avant etpendant la fécondation, la grossesse et l’allaitement, a été toxique pourla femelle et le fœtus.

La toxicité fœtale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte aété démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesseou qu’elle tombe enceinte alors qu’elle est traitée par la doxorubicine,elle doit être informée des risques encourus par le fœtus.

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes ne doiventpas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine.

Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. Ladoxorubicine peut entraîner une aménorrhée. L’ovulation et lesmenstruations réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement,bien qu’une ménopause précoce puisse apparaître.

Chez l’homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteintechromo­somique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peutapparaître et être permanente. Cependant, un retour à la normale du taux despermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produireplusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités pardoxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effetsindésirables notifiés (dont nausées, vomissements, modifications ECG,troubles électrolytiques), les patients doivent être avertis de ne pasconduire et de ne pas utiliser de machines sans l’avis préalable d’unprofessionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sontprésentés ci-dessous par classes de système d’organe MedDRA et parfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10 %),fréquent (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %),rare (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majoritépar voie biliaire et intestinale.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirablessoient exagérés. Sont observés notamment : une myélosuppression sévère(princi­palement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicitégastro-intestinale (principalement mucite) ainsi qu’une toxicité cardiaqueaiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque eteffectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC :L01DB01.

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille desanthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidementsur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N.et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitterapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, nonmétabolisée.

· La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec unephase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phaseterminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

· La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliairesous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en7 jours).

· L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose,principalement sous forme de produit inchangé).

· Compte tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toutemodification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance­hépatique sévère et un risque de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénèse et Mutagénèse

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in vitro ou invivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat aété rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voireà l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.

Altération de la fertilité

Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effetstoxiques sur les organes de reproduction mâles, se traduisant par une atrophietesti­culaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et unehypospermie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle, lactose.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments (notamment l’héparine ou les solutionsalca­lines), excepté ceux précisés à la rubrique 4.2.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (parexemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’unetubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicamentssont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association dela doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé derincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture et/ou dilution et/ou reconstitution : le produit doit êtreutilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine et à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre), boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être laisséeen contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1 % de chlore libre) puisrincée avec de l’eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laverimmédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou avec une solution debicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec unebrosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière,rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes, puis consulter unmédecin.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 080 2 2 : poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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