AETOXISCLEROL 1 % (20 mg/2 mL), solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AETOXISCLEROL1% (20 mg/2 mL), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lauromacrogol400­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

pour une ampoule de 2 mL.

Excipient à effet notoire : éthanol à 96 pour cent : 84 mg parampoule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

La solution pourra être injectée soit sous forme liquide, soit sous formemousse (cf. 4.2 posologie).

pH de la solution : 6,5 – 8,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Sclérose des varices de petit et moyen calibre.

4.2. Posologie et mode d'administration

Forme Liquide

La dose totale recommandée est de 1 à 4 mL de solution injectable parséance (1/2 à 2 ampoules), répartie en plusieurs sites (0,1 à 2 mL parsite d’injection).

Ne pas dépasser la dose maximale de 4 mL de liquide par séance,indépen­damment du poids corporel.

Forme Mousse

La dose totale recommandée est de 2 à 8 mL de mousse injectable parséance (liquide + air), répartie en plusieurs sites (0,1 à 2 mL par sited’injection).

Ne pas dépasser la dose maximale de 16 mL de mousse par séance,indépen­damment du poids corporel.

Préparation de la mousse sclérosante

Les spécialités AETOXISCLEROL 1%, 2% et 3% peuvent être converties en uneforme mousse destinée au traitement des veines de moyen et gros calibres. Lesconcentrations de 0,25 à 0,5% ne permettent pas l’obtention d’une moussede bonne qualité.

La mousse doit être préparée de manière extemporanée par un praticienpréa­lablement formé à cette technique particulière de préparation etd’administration. L’administration doit être réalisée de manière idéalesous contrôle échographique.

Le praticien incorpore de l’air stérile, c’est-à-dire filtré sur0,2 micromètre si prélevé de l’air ambiant, à la solution injectable.Ceci est réalisé à l’aide d’un dispositif le plus souvent composé dedeux seringues connectées l’une à l’autre (voir section 6.6).

Le kit, operculé et stérilisé, fourni dans cette boîte comprend uneseringue luer-lock, non siliconée de 3 mL, une aiguille filtrante (filtre de5 micromètres) pour prélever le sclérosant, un connecteur et un filtre àair de porosité 0,2 micromètre (se référer au mode d’emploi en 6.6,paragraphe 2).

Aucun de ces éléments ne sera utilisé pour l’acte-même desclérothérapie, c’est-à-dire pour l’injection directe au patient.

Les va-et-vient des pistons des seringues permettent l’incorporati­ond’air et conduisent à la transformation du liquide en mousse. Lesprécautions particulières de manipulation sont détaillées auparagraphe 6.6.

Dans la pratique, toutes les mousses ne sont pas identiques. Leursparamètres physiques, critères importants pour déterminer la qualité de lamousse (taille des bulles, viscosité, homogénéité), peuvent êtredifférents. Les critères d’une mousse propre à l’injection poursclérothérapie sont définis au paragraphe 6.6.

Chez l’adulte, une dose totale de 16 mL de mousse par séance et parjour – indépendamment du poids corporel – ne devra pas être dépassée.En pratique, les posologies utilisées sont souvent nettement inférieures auxquantités maximales indiquées, en moyenne 2–8 mL par séance (injectés dansune ou les deux jambes).

Lors de la sclérothérapie à la mousse de varices non-visibles, la ponctiondirecte et l’injection devront être contrôlées par échographie (depréférence par écho-Doppler).

Population pédiatrique

AETOXISCLEROL n'est pas indiqué chez l’enfant.

Voie intraveineuse (IV) stricte.

Des conditions d’asepsie strictes s'imposent lors de la manipulationd’A­ETOXISCLEROL.

Le choix de la concentration se fera en fonction du type et du diamètre desvarices à scléroser. Pour les varices non visibles, le diamètre doit êtremesuré par échographie.

Le sclérosant est administré en petites quantités sur plusieurs sitesd’injection le long de la veine, sous forme liquide ou mousse. La forme mousse(mélange sclérosant/air) est obtenue à partir des solutions à 1%, 2% et 3%et doit être utilisée exclusivement pour les veines de moyen et groscalibres.

L'objectif est de parvenir à la destruction optimale de la paroi du vaisseauavec la concentration minimale de produit sclérosant nécessaire pour unrésultat clinique, une quantité et/ou une concentration trop importanterisquant d’entraîner une pigmentation ou d'autres séquellesindé­sirables.

Le nombre d’injections sera évalué par le praticien, en fonction dudiamètre et de la longueur de la varice. La dose est indépendante du poids.Etant donné que le volume à injecter par séance est limité, le traitementpeut nécessiter plusieurs séances.

Il est souhaitable de commencer chaque séance d’injection parl’administration d’une dose-test minime, afin de s’assurer de l’absenced’aller­gie.

Inspecter visuellement la solution avant utilisation. Les solutions quicontiennent des particules ne doivent pas être utilisées.

Bien s’assurer de la position de l’aiguille dans la varice idéalementsous contrôle échographique.

AETOXISCLEROL est un produit à usage unique par voie parentérale. Une foisque l’ampoule est ouverte, utiliser immédiatement et jeter toute quantitérésiduelle inutilisée.

Pour les instructions concernant la préparation de la mousse sclérosante,voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Patients immobilisés ou alités de façon prolongée, quelle que soitla cause

Patients présentant un risque élevé de thrombose : thrombophilie­familiale, facteurs de risque multiples (contraception hormonale, traitementhormonal substitutif, obésité importante, tabac, immobilitépro­longée, …)

Antécédent d’épisode (ou maladie) thrombo-embolique (thrombosesuper­ficielle aigüe, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accidentvasculaire ischémique)

Antécédent de chirurgie de moins de 3 mois

Varices induites par une tumeur pelvienne ou abdominale (sauf si la tumeur aété retirée)

Affection systémique non contrôlée (diabète de type I, thyréotoxicose,tu­berculose, asthme, tumeur, infection systémique, troubles de dyscrasiesanguine, affection respiratoire aigüe, affection cutanée)

Cancer évolutif

Incompétence valvulaire significative au niveau du réseau veineuxprofond,

Artériopathie oblitérante

Veines superficielles de très gros calibre présentant des communication­simportantes avec le réseau veineux profond

Phlébite migrante

Erysipèles et lymphangite au niveau de la zone à traiter

Infection aigüe

Foramen ovale perméable (FOP) symptomatique connu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant le traitement, le praticien doit rechercher les facteurs de risque. Lepraticien doit informer le patient des risques graves que présente la techniqueenvisagée.

Chez les patients sans antécédents personnels mais à haut risquethrombo­embolique la balance bénéfice-risque d’une sclérothérapie doitêtre soigneusement évaluée et discutée avec le patient.

La présence d'un FOP peut favoriser la survenue de graves effets artérielsindé­sirables, du fait de la circulation possible de produit, de bulles ou departicules dans la partie droite du cœur. Par conséquent, la recherche d’unFOP est conseillée avant la sclérothérapie de varices chez les patients ayantdes antécédents d’HTAP.

L’utilisation d’AETOXISCLEROL est déconseillée chez les patientsporteurs d’un FOP connu mais asymptomatique. En cas d’administration, ilconvient d'utiliser des volumes plus faibles et d'éviter tout effort à glottefermée (manœuvre de Valsalva) pendant les minutes qui suivent l'injection.Chez les patients migraineux, il convient d’utiliser des volumes plusfaibles.

Les patients atteints d'un FOP se sont avérés être plus susceptibles desouffrir d'effets indésirables neurologiques temporaires, tels que des troublesvisuels et la migraine, en particulier après des injections avec de la moussesclérosante. Les patients avec des antécédents de migraine doivent êtretraités avec soin.

La sclérothérapie est déconseillée si le patient a ressenti des troublesvisuels, psychiques ou neurologiques au décours d’une précédente séance desclérothérapie.

Une extrême prudence est recommandée en cas d'utilisation chez les patientsatteints d’affections artérielles sous-jacentes, notamment en casd’'athéros­clérose périphérique sévère ou de thromboangéite oblitérante(maladie de Buerger).

En raison du risque d'extension de thrombose dans le système veineuxprofond, il est indispensable d'évaluer soigneusement la continence valvulaireavant toute injection et d’injecter lentement de faibles quantités de produitdans la varice (pas plus de 2 mL). La perméabilité des veines profondes doitêtre évaluée par une méthode non invasive telle que l'échographie duplex.La sclérothérapie veineuse ne doit pas être réalisée si une incontinenceval­vulaire significative ou une insuffisance veineuse profonde est détectée,lors des épreuves de Trendelenburg ou de Perthes, ou lors d’unephlébographie par exemple.

Si l'insuffisance veineuse est associée à un lymphoedème, l'injectionsclé­rosante peut aggraver la douleur et l'inflammation locale pendant plusieursjours ou plusieurs semaines. Les patients doivent être informés del’éventualité de cette phase, ce qui ne compromet en aucun casl'efficacité.

L’association aux bêta-bloquants risque de réduire les réactionscardi­ovasculaires de compensation en cas de choc anaphylactique.

Une pigmentation peut être favorisée en cas d’épanchement sanguin auniveau du site d’injection (en particulier lors du traitement des veinessuperfi­cielles de petit calibre avec les concentrations 0,25% ou 0,50%) et quandla compression n'est pas utilisée.

Toute injection en dehors d’une veine peut provoquer une nécrose grave. Demême, une injection intra-artérielle est particulièrement grave et peut avoirpour conséquence de larges nécroses musculaires ou cutanées, voire lanécessité d’une amputation. Faire preuve d’une grande prudence lors dupositionnement de l'aiguille par voie intraveineuse et utiliser le volumeminimal efficace à chaque site d’injection. L’échoguidage est recommandéafin d'éviter des extravasations et des injections intra-artérielles.

Lors du traitement de varices tronculaires, l’injection de mousse doitêtre effectuée à une distance minimum de 8 à 10 cm par rapport à lacrosse, compte tenu du risque de passage d’un bolus de mousse dans le systèmeveineux profond.

Une extrême prudence est recommandée en cas d’injection au niveau du piedet de la zone malléolaire du fait du risque accru d'injection accidentelleintra-artérielle. Seule la concentration 0,50% peut être utilisée pour lasclérose des varicosités et des varices du pied et de la régionpérimallé­olaire.

Des réactions allergiques (notamment des réactions anaphylactiques) ayantété observées, le médecin doit être préparé à la survenue possible d'uneréaction anaphylactique et doit être prêt à la traiter convenablement. Lematériel de réanimation d'urgence doit être immédiatement disponible. Uneattention particulière doit être portée aux patients présentant unerespiration difficile (asthme bronchique) ou une forte prédisposition auxallergies (voir rubrique 4.2).

Pendant et dans les minutes qui suivent l’administration, surveiller lesmanifestations évocatrices d’une hypersensibilité (rougeur cutanée etconjonctivale, prurit, toux, …) et les manifestations neurologiques (scotomes,amaurose, migraine avec aura, paresthésie, déficit focalisé).

Il est recommandé de réaliser un examen de suivi clinique et échographiquedans un délai suffisant d’environ 1 mois, afin de contrôler l’efficacitédu traitement et la survenue d’éventuels effets indésirables. En effet, descas de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire ont étérapportés après sclérothérapie de varices superficielles, jusqu’à12 semaines après le traitement sclérosant. La mise en place d’unecompression adaptée après le traitement peut également être envisagée pourréduire le risque de thrombose veineuse profonde.

Ce médicament contient de faibles quantités d’éthanol (alcool),infé­rieures à 100 mg par ampoule.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi au cours de la grossesse n'est pas établie. A cejour, il n’existe pas ou peu de données sur l'administrati­ond’AETOXISCLE­ROL chez la femme enceinte. Les études animales de reprotoxicitésont insuffisantes. Le traitement ne peut être initié qu’après lagrossesse.

AETOXISCLEROL ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité, pour lesoulagement symptomatique, si les bénéfices potentiels l'emportent sur lesrisques potentiels pour le fœtus.

On ne sait pas si le lauromacrogol 400 est excrété dans le laitmaternel.

On ne sait pas si le lauromacrogol 400 affecte la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : douleur aupoint d’injection, urticaire, thrombophlébite superficielle et pigmentationcutanée temporaire après traitement. Très rarement, une décolorationper­manente peut persister le long du segment de veine sclérosée.L’ul­cération peut se produire suite à l’extravasation du médicament. Ilest important d'utiliser la plus faible quantité et/ou concentration possiblepour scléroser la veine car la plupart des effets secondaires les plusfréquents sont dus à une concentration trop élevée.

Très rarement, l’injection intra-artérielle est à l'origine d'unenécrose tissulaire importante, pouvant aller jusqu’à l’amputation.

Les effets indésirables les plus graves sont le choc anaphylactiqu­e,l'embolie pulmonaire, l’accident vasculaire cérébral et l’arrêt cardiaque; des décès ont pu être rapportés chez des patients recevant dulauromacrogol.

Les effets indésirables rapportés avec la forme mousse sont les mêmes queceux rapportés avec la forme liquide. Les troubles visuels et ou neurologiquesdu type scotomes, migraines sont rapportés plus fréquemment avec la formemousse qu’avec la forme liquide.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe organe.

Les patients atteints d'un foramen ovale perméable (FOP) se sont avérésêtre plus susceptibles de souffrir d’effets indésirables neurologiques­temporaires, tels que des troubles visuels et des migraines, en particulieraprès des injections avec de la mousse sclérosante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’utilisation d’une concentration plus élevée que celle recommandéedans les petites veines peut conduire à une pigmentation et/ou une nécrosetissulaire locale.

L’injection d’un volume trop important peut induire des effetsindésirables systémiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : thérapeutique anti-variqueuse /médicaments sclérosants pour injection locale, code ATC : C05BB02.

Le lauromacrogol 400 est un agent sclérosant. L'injection intraveineuseinduit la formation d’un thrombus. Cela entraîne généralement l’occlusionde la veine au niveau du site d’injection. La formation de tissu fibreux quien résulte est à l'origine de l'oblitération veineuse partielle ou totale quipeut ou non être permanente.

La sclérothérapie à la mousse Aetoxisclérol repose sur des étudescliniques contrôlées et des études cas-témoins utilisant une moussed’Aetoxis­clérol, homogène, à fines bulles et visqueuse.

Dans une étude multicentrique randomisée réalisée en ouvert (étudeESAF), 106 patients présentant une varice de la veine saphène interne ontété traités soit par Aetoxisclérol 3% sous forme de mousse, élaborée àl’aide du kit EasyFoam® de formation de mousse, soit avec Aetoxisclérol 3%sous forme liquide. Le critère d’évaluation primaire a été la disparitiond’un reflux de plus 0,5 seconde, mesurée par écho-doppler 3 cm au-dessousde la jonction saphéno-fémorale 3 mois après la dernière injection.

Après l’injection de mousse d’Aetoxisclérol, un pourcentagesig­nificativement supérieur de patients (69%) a atteint le critèred’évaluation par rapport au groupe contrôle (27%).

Les critères d’évaluation secondaire (occlusion de la veine, temps dereflux, temps de remplissage, satisfaction des patients, etc…) ont égalementété améliorés sous traitement par Aetoxisclérol mousse.

Le nombre de séances de traitement nécessaire pour atteindre un résultatthéra­peutique a été en moyenne de 1,3 dans le groupe Aetoxisclérol moussecontre 1,6 dans le groupe contrôle.

Il n’a pas été observé de différences entre les 2 groupes concernantl’in­cidence des effets indésirables.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie est courte (1,6 heures). L’élimination est rapide dans lesfèces et les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pharmacologiques de sécurité ont mis en évidence des effetschronotrope, inotrope et dromotrope négatifs, ayant entraîné une diminutionde la pression artérielle. En cas d’administration simultanée d’autresanesthé­siques locaux, des effets pro-arythmogènes ont également étéobservés. En cas d’administration répétée de lauromacrogol 400, deslésions histologiques de l’intestin, des surrénales, du foie et du sited’injection ainsi que des effets hématologiques ont été observées chez lesanimaux de toutes les espèces étudiées, avec également des lésions rénaleschez le lapin.

Le lauromacrogol 400 a provoqué dans toutes les espèces étudiées unehématurie. À partir d’une posologie de 4 mg par kg de poids corporel parjour, il a été observé chez les rats mâles après une administration­quotidienne pendant 7 jours consécutifs une augmentation du poids du foie, età partir d’une posologie de 14 mg/kg/jour une augmentation desconcentrations d’ALAT et d’ASAT.

Le test d’Ames ainsi que le test du micronoyau in vivo chez la souris ontdonné des résultats négatifs. Dans le test d’aberrations chromosomiques invitro, le lauromacrogol 400 a induit des polyploïdies dans les cellules demammifères. Toutefois, dans le cadre d’une utilisation clinique, aucunpotentiel génotoxique cliniquement significatif n’est à attendre.

L’administration intraveineuse quotidienne de lauromacrogol 400 pendantplu­sieurs semaines ou au cours de l’organogenèse n’a pas induit chez le ratd’effet sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur le développementem­bryonnaire précoce. Elle n’a pas non plus induit ni chez le rat ni chez lelapin d’effet tératogène, seuls des effets embryotoxiques et fœtotoxiques(au­gmentation de la mortalité embryonnaire et fœtale, diminution du poids desfœtus) ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Pendant unedurée d’utilisation au cours de l’organogenèse limitée à des intervallesde 4 jours consécutifs, aucune toxicité maternelle ni embryonnaire ou fœtalen’est survenue (chez le lapin). Le développement périnatal et postnatal, lecomportement et la reproduction n’ont pas été altérés chez des rats dontles mères ont reçu pendant la fin de la gestation et pendant la lactation dulauromacrogol 400 par voie intraveineuse tous les 2 jours. Le lauromacrogol400 traverse la barrière placentaire chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de sodium dihydraté, dihydrogénophos­phate depotassium, éthanol à 96 pour cent, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament doit être utilisé seul.

6.3. Durée de conservation

3 ans. Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture del’ampoule.

Si la totalité du produit n’est pas utilisée pour une injection, leproduit résiduel doit être jeté.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ampoules (verre de type I) + kit de préparation de la mousse sclérosante(1 se­ringue non siliconée de 3 mL, une aiguille filtrante (filtre de5 micromètres) pour prélever le sclérosant, un connecteur et un filtre àair de porosité 0,2 micromètre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L’utilisation de la sclérothérapie à la mousse est réservée auxpraticiens préalablement formés à cette technique particulière.

Les ampoules présentent une barre de cassure. Elles sont à usageunique.

Il est nécessaire d’utiliser des aiguilles très fines pour la formeliquide et moins fines (diamètre au moins 25 G) pour la forme mousse et desseringues en plastique, coulissant bien et de manipulation aisée. Pourl’injection de la mousse, il est préférable d’utiliser des seringues nonsiliconées.

La technique consiste à mélanger la solution sclérosante avec de l'airstérile, en effectuant des passages répétés à travers 2 seringuesreliées.

L’utilisation du filtre de 0,2 micromètre contenu dans le kit estindispensable pour l’obtention d’une mousse stérile à partir de l’airambiant.

1. La concentration du sclérosant : la mousse peut être fabriquée avecdes concentrations de 1 à 3% de Lauromacrogol 400.

2. Le volume des seringues : il est recommandé d’utiliser une seringue de2,5 à 5 mL, peu siliconée pour réaliser l’injection.

3. Le ratio sclérosant air : 1 volume de sclérosant pour4 volumes d’air.

4. La sécurité des raccords : les raccords doivent permettre unverrouillage des seringues et la mise en pression lors de lapréparation/ho­mogénéisation.

5. Le nombre et la nature des mouvements de va-et-vient : un mouvementconsiste en la transition de tout le contenu de la seringue n°1 dans laseringue n°2 puis de tout le contenu de la seringue n°2 dans laseringue n°1.

Le praticien devra respecter scrupuleusement le nombre de va-et-vientdéfinis.

6. L’aspect macroscopique de la mousse dans la seringue : l’aspect de lamousse devra être vérifié systématiquement en expulsant un peu de mousse dela seringue avant injection.

La mousse doit être compacte, homogène, sans bulle visible à l’œil nu(diamètre < 0,3 mm). En cas de bulles visibles, la préparation doit êtrerecommencée.

Bonne mousse

Mauvaise mousse

La mousse doit être suffisamment dense. L’aspect doit se rapprocher d’unaspect de «crème chantilly».

7. Le temps total de préparation : du premier au dernier va-et-vient ildoit s’écouler une dizaine de secondes

8. Le temps maximum de la préparation à l’injection : la mousse devraêtre injectée au maximum 60 secondes après le début de sa préparation.Après 60 secondes, la mousse résiduelle doit être jetée. Il fautre-préparer de la mousse si nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEMISCHE FABRIK KREUSSLER & CO. GMBH

RHEINGAUSTRASSE 87–93

65203 WIESBADEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 845 1 9 : boîte de 2 ampoules (verre) de 2 mL + kit depréparation de la mousse sclérosante (1 seringue, luer-lock, non siliconéede 3 mL, une aiguille filtrante (filtre de 5 micromètres) pour prélever lesclérosant, un connecteur et un filtre à air de porosité0,2 mi­cromètre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page