AGRASTAT 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AGRASTAT 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté..­.............­.............­.............­.............­...........56 mi­crogrammes

Quantité correspondant à tirofiban....­.............­.............­.............­.............­.............­..50 microgram­mes

Pour 1 ml.

Ce médicament contient 917 mg de sodium par poche de 250 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précocechez l’adulte souffrant d’un syndrome coronaire aigu sans sus-décalagepersistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode de douleurthoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne demodifications électrocardio­graphiques et/ou d'une élévation des enzymescardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTATsont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocardedans les 3 – 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineuxaigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficier d’une interventionco­ronaire percutanée précoce.

AGRASTAT est également indiqué pour la réduction du risque de survenued’évé­nements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phase aiguëd’infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d’une interventionco­ronaire percutanée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

L'utilisation d'AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine(AAS) et l'héparine non fractionnée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecinsspéci­alistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromescoro­naires aigus.

AGRASTAT doit être administré avec de l’héparine non fractionnée et destraitements antiplaquettaires par voie orale, comme l’aspirine.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant dusegment ST (SCA NST) et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu’à 48 heures après lediagnostic, AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse deperfusion initiale de 0,4 microgram­me/kg/min pendant 30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'AGRASTAT doit êtrepoursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgram­me/kg/min.

AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine nonfractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50–60 unités (UI)/kg audébut du traitement par AGRASTAT, puis à raison de 1 000 UI par heureenviron, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doitêtre supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en associationavec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l’aspirine (AAS)(voir rubrique 5.1), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronairepercutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant lediagnostic ou chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDMST+) devant bénéficier d’une intervention coronaire percutanée primaire,AGRASTAT devra être administré sous la forme d’un bolus initial de25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'uneperfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme /kg/min pendant 12 à24 heures et jusqu'à 48 heures.

AGRASTAT doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir laposologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dontl’aspirine (AAS) (voir rubrique 5.1) en l’absence de contre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la posologie d'AGRASTAT doit être réduite de 50 % (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité d’AGRASTAT n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 18 ans.

Aucune donnée n’est disponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologieen fonction du poids

Tableau 1 – Posologie

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un SCA NST et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic,la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/min d'AGRASTAT doit être initiéedès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion d’entretien est d'au moins48 heures. La perfusion d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut êtrepoursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant aumoins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronairepercu­tanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient estcliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par lemédecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec unestratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures quisuivent le diagnostic, AGRASTAT doit être administré en bolus de25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivid’une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures aumaximum.

Chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devantbénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après lediagnostic.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégantpla­quettaire par voie orale, y compris l’aspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec unbolus intraveineux de 50–60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à undébit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin demaintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir unantiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l’aspirine, avant le début dutraitement par AGRASTAT (voir rubrique 5.1). Ce traitement doit être poursuiviau moins pendant la durée de la perfusion d'AGRASTAT.

La plupart des études évaluant le traitement par AGRASTAT en complément del’intervention coronaire percutanée ont utilisé l’aspirine en associationavec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité del’association d'AGRASTAT avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas étéétablie dans des études contrôlées randomisées.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doitêtre arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiréaprès restauration d’une hémostase adéquate, c’est-à-dire lorsquel’ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes(ha­bituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Vérifier la date de péremption.

Ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue.

Mode d’emploi des poches Freeflex®

Pour ouvrir : déchirer au niveau de l'encoche le suremballage (contenant lapoche de 250 ml de solution pour perfusion), et retirer la poche. Vérifierl'absence de fuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite,jeter la solution, car la stérilité peut être compromise.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever la solutiondirectement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Unetelle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due àl’administration de l'air résiduel de la première poche, avantl'adminis­tration de la solution de la deuxième poche.

Préparation pour l'administration :

1. Identifier l’orifice bleu de perfusion.

2. Casser le bouchon d’inviolabilité bleu de l’embout de perfusionFreeflex®. La membrane située sous l’embout est stérile, il n’est pasnécessaire de désinfecter la membrane.

3. Fermer le clamp. Insérer l’aiguille jusqu’à ce que le col enplastique bleu de l’orifice soit en contact avec l’épaulement del’aiguille. Utiliser un kit sans arrivée d’air ou fermerl’arrivé­e d’air.

4. Suspendre la poche sur le pied de perfusion. Presser sur la chambre degoutte-à-goutte pour faire entrer le liquide. Amorcer le système de perfusion.Connecter et ajuster la vitesse de perfusion.

Administrer selon la posologie indiquée ci-dessous.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peutêtre injectée par la même tubulure de perfusion que l’héparine nonfractionnée.

Il est recommandé d’administrer AGRASTAT avec un système de perfusion àdébit contrôlé en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s’assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit paspoursuivie au-delà de la durée recommandée et d’éviter toute erreur dansle calcul du débit de la perfusion d’entretien en fonction du poids dupatient.

4.3. Contre-indications

AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité àla substance active ou à l'un des excipients de la préparation mentionnésdans la rubrique 6.1, ou qui ont développé une thrombopénie lors del'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

En raison du fait que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente lerisque hémorragique, AGRASTAT est contre-indiqué chez les patientsayant :

· un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébralhémorra­gique ;

· des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exempletumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme) ;

· un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant letraitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif) ;

· une hypertension artérielle maligne ;

· subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeuredans les six dernières semaines ;

· une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), troublesde la fonction plaquettaire ;

· des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 foisla normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5) ;

· une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration d'AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pasrecommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitanted'AG­RASTAT et d'énoxaparine (voir rubriques 5.1 et 5.2). La co-administration­d'AGRASTAT et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée desaignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères de saignementsTIMI, comparée à la co-administration d'AGRASTAT et d'héparine nonfractionnée.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration­d'AGRASTAT et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez lespatients recevant en plus de l'héparine non fractionnée dans le cadre d’unecoronaro­graphie et/ou d’une intervention coronaire percutanée. L'efficacitéd'AG­RASTAT en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AGRASTAT en association avecd'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation d’AGRASTATdans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque desaignement est néanmoins suspectée.

En conséquence, AGRASTAT n'est pas recommandé dans les situationssui­vantes :

· réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsied'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines,

· traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semainesmais de moins de 3 mois,

· ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois,

· hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg),

· péricardite aiguë,

· vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite,

· suspicion de dissection aortique,

· rétinopathie hémorragique,

· saignement occulte dans les selles ou hématurie,

· traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5),

· utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantiellele risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec AGRASTAT chez lespatients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué. Enconséquence, l'utilisation d’AGRASTAT n'est pas recommandée en associationavec un traitement thrombolytique.

La perfusion d'AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas desurvenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris uneocclusion aiguë lors de l’intervention coronaire percutanée) ou si lepatient doit bénéficier d'un pontage aorto-coronaire en urgence ou d'unecontre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

Il n'existe pas d'expérience avec AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent,l'u­tilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients.

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la ré-administration­d'AGRASTAT.

Les patients traités par AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillanceétroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant untraitement, l'arrêt d'AGRASTAT doit être envisagé (voir rubrique 4.9). En casde saignement majeur ou incontrôlable, AGRASTAT doit être arrêtéimmédia­tement.

Le traitement par AGRASTAT impose une prudence particulière dans lessituations et les groupes de patients suivants :

· saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif,

· ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heuresavant l'administration d'AGRASTAT,

· acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire etrachianesthésie),

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,

· choc cardiogénique,

· insuffisance hépatique légère à modérée,

· numération plaquettaire < 150 000/mm3, antécédents connus decoagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou dethrombopénie,

· taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante deticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone etde prostacycline.

L'administration d'un bolus de 10 microgrammes/kg d’AGRASTAT n'a pasmontré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critèresd'éva­luation cliniques pertinents à 30 jours (voir rubrique 5.1).

Le taux des complications de type saignement est plus élevé chez lespatients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plusjeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poidscorporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pources raisons, AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients etl'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de lacréatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatiqued’AG­RASTAT, s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Parconséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chezles patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de lacréatinine < 60 ml/min) et traités avec AGRASTAT : les effets del'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En casd'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGRASTAT doit être réduite(voir rubrique 4.2).

Au cours du traitement par AGRASTAT, il existe une augmentation significativede la fréquence des saignements en particulier au point d’insertion dudésilet dans l’artère fémorale. On doit s'assurer que seule la paroiantérieure de l’artère fémorale est ponctionnée. Le désilet peut êtreretiré après restauration d’une hémostase adéquate, par exemple lorsquel‘ACT est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures aprèsl'arrêt de l'héparine).

Après le retrait du désilet, l’hémostase doit être étroitementsur­veillée.

Le nombre des ponctions vasculaires et d’injection intramusculaire doitêtre réduit au minimum pendant le traitement avec AGRASTAT. Les voies d'abordintrave­ineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles.Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitementsur­veillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale etde sondes naso-gastriques doit être envisagée avec prudence.

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doiventêtre mesurés avant le traitement par AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures aprèsle début du traitement par AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour aucours du traitement (ou plus souvent en cas d’anomalie significative). Chezdes patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteursGPI­Ib/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettairesera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heured'adminis­tration après réexposition (voir rubrique 4.8).

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, desnumérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer unepseudo-thrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGRASTAT etl'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés àla recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voirrubrique 4.9).

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant letraitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillésétro­itement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée enconséquence (voir rubrique 4.2).

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peutsurvenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autresmédicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteursGP IIb/IIIa.

Contenu en sodium

AGRASTAT 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion contientappro­ximativement 917 mg de sodium par poche de 250 ml qui doit être pris enconsidération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmentele risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, lawarfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques del'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'AGRASTAT etd’aspirine majore de manière importante l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induitepar l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnéeseule, l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnéeallonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée d'AGRASTAT, d'héparine nonfractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation del'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association­héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel (voir rubriques4.4 et 4­.8).

AGRASTAT allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pasmajoré par l'association d'AGRASTAT et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et d'AGRASTAT plus héparine nonfractionnée a été associée à un risque accru de saignement.

AGRASTAT n'est pas recommandé en cas de traitement thrombolytiqu­econcomitant de moins de 48 heures ou lors de l'utilisation concomitante demédicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (parexemple anticoagulants oraux, autres antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIapar voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisantequant à l'utilisation d’AGRASTAT dans ces conditions : cependant, un risqueaccru de saignement est suspecté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d’AGRASTAT chez la femmeenceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne latoxicité sur la reproduction. AGRASTAT n’est pas recommandé pendant lagrossesse, sauf si cela s’avère vraiment nécessaire.

L’excrétion d’AGRASTAT dans le lait maternel n’est pas connue. Lesdonnées pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ontmontré une excrétion d’AGRASTAT dans le lait (voir la rubrique 5.3). Unrisque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu.

La décision d’arrêter l’allaitement ou le traitement par AGRASTAT doitêtre prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pourl’enfant et celui du traitement pour la mère.

Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentesdoses d’AGRASTAT, n’ont pas montré de modifications de la fertilité ni dela fonction reproductrice (voir rubrique 5.3).

Toutefois ces études chez l’animal sont insuffisantes pour permettre deconclure à l’absence de toxicité sur la reproduction chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitementpar AGRASTAT, en utilisation concomitante avec l’héparine, l’aspirine etd’autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralementmuco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétropéritonéaux, intracrâniens,hé­morroïdaux et post-opératoires, à type d’hématome épidural dans larégion rachidienne, d’hémopéricarde et d’hémorragie pulmonaire(al­véolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivotsd’AGRASTAT, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon laclassification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %.L’effet indésirable le plus grave était l’hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l’administration d’AGRASTAT a été associée àune thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm3), qui estsurvenue chez 1,5 % des patients traités par AGRASTAT et l’héparine.L’in­cidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire <50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemmentobservés lors de l’administration simultanée d’AGRASTAT et d’aspirine,autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre(1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partirdes données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu(ayant recruté 1953 patients recevant AGRASTAT plus de l’héparine), ainsiqu’à partir des données observées postérieurement à lacommerciali­sation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous enfonction du système d’organe et par fréquence, en utilisant les catégoriessuivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas êtreestimée à partir des données disponibles). En raison du fait que lesévénements indésirables qui se produisent en post-commercialisa­tionproviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine,il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, lafréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

*Principalement liées au site de cathétérisation.

Saignements

Avec une perfusion de 0,4 microgram­me/kg/min, et avec le bolus de25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sontfaibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d’AGRASTATà 0,4 microgram­me/kg/min, l'incidence de saignements majeures selon laclassification TIMI a été de 1,4 % pour AGRASTAT en association avecl’héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignementsmineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour AGRASTAT enassociation avec l’héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Lepourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pourAGRASTAT en association avec l’héparine et de 2,8 % pourl'héparine se­ule.

Avec le bolus d’AGRASTAT de 25 microgrammes/kg, les données de l'étudeADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pasaugmenter, significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucunsaignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucunetransfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMIavec le bolus d’AGRASTAT de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l’étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative desaignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni desaignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 % ; p=0,206)entre le bolus de 25 microgrammes/kg d’AGRASTAT et le groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p=0,44) ou mineurs(4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient passignificati­vement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg d’AGRASTATet la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étudeMULTIS­TRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportéesdans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 microgrammes/kgd’AG­RASTAT n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeursou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats desétudes individuelles comparant le bolus de 25 microgrammes/kg d’AGRASTAT àl’abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignementsmajeurs entre les deux traitements.

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie estapparue plus fréquemment au cours du traitement par AGRASTAT que dans le groupeplacebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGRASTAT. Desdiminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire <20 000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent dethrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre oudes complications hémorragiques.

L’analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapportà l’abciximab a montré une réduction significative du nombre dethrombocytopénie avec l’AGRASTAT (0,45% vs. 1,7% : OR=0,31 ; p=0,004).

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) ycompris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial(également le premier jour) et lors de la ré-administration d’AGRASTAT.Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numérationpla­quettaire < 10 000/mm3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : : <ahref=„http://­www.signalemen­t.gouv.sante.fr“>www­.signalement.gou­v.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel à l’AGRASTAT ont été observés au coursdes études cliniques jusqu'à 50 microgrammes/kg en bolus de 3 minutes ou1,2 microgram­me/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à1,47 mi­crogramme/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a égalementété observé.

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient dessaignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignementslo­calisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il aégalement été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et desaignements rétropéritonéaux (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le surdosage par AGRASTAT doit être traité en fonction de l'état dupatient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement del'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGRASTAT doit être arrêtée. Destransfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées.AGRASTAT peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : sang et organes hématopoïétiques –agents antithrombotiques – inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire àl’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC17.

Le chlorhydrate de tirofiban (Tirofiban) est un antagoniste non peptidique durécepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettairees­sentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le tirofiban empêche la liaison dufibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégationpla­quettaire.

Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise enévidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induitepar l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettairerevient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt dutraitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration­plasmatique du tirofiban.

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de0,4 microgram­me/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée etl'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) del'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, etun allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de laperfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge enperfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de laperfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par uneperfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgram­me/kg/min),en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitementanti­plaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie partransmittance de la lumière.

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparél'efficacité d’AGRASTAT et de l'héparine non fractionnée (n = 773) àl'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instableou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q avec douleur angineuse prolongéerépétée ou angor post-infarctus, accompagné de nouvelles modificationstran­sitoires ou persistantes d'onde ST-T ou des enzymes cardiaquesélevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit AGRASTAT (perfusiond'une dose de charge initiale de 0,4 microgram­me/kg/min pendant 30 minutessuivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgram­me/kg/min) etde l'héparine (bolus de 5 000 unités (UI) suivi par une perfusion de1 000 UI/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui dutémoin) soit de l'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication.L'ad­ministration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures aprèsle dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traitéspendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et,éventuellement, d'une intervention coronaire percutanée si l'indication étaitretenue : l'administration d’AGRASTAT étant poursuivie pendantl'inter­vention. La durée moyenne de perfusion d’AGRASTAT était de71,3 heures.

Le critère d'évaluation primaire combiné était la survenue d'uneischémie réfractaire, d'infarctus du myocarde ou de décès à sept joursaprès le début du traitement par AGRASTAT.

A 7 jours, pour ce qui était du critère d’efficacité primaire, uneréduction du risque (RR) de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) a été observée dansle groupe AGRASTAT pour le critère composite (p = 0,004): Cela représenteenviron 50 événements évités pour 1 000 patients traités. A 30 jours,la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus dumyocarde/ma­nifestations d'ischémie réfractaire/ré­admissions pour angorinstable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 % ; p = 0,029). A 6 mois, lerisque relatif du critère composite (décès/infarctus dumyocarde/ma­nifestations d'ischémie réfractaire/ré­admissions pour angorinstable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 % ; p = 0,024).

Concernant le critère d’efficacité composite (décès ou infarctus dumyocarde), les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient lessuivants : à 7 jours pour le groupe AGRASTAT, la réduction du risque étaitde 43 % (4,9 % vs 8,3 % ; p = 0,006) ; à 30 jours, la réduction du risqueétait de 30 % (8,7 % vs 11,9 % ; p = 0,027) et à 6 mois, la réduction durisque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patientsrecevant AGRASTAT est apparue précocement pendant le traitement (dans lespremières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant6 mois.

Pour les 30 % des patients qui ont bénéficié d'une intervention coronairepercutanée lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour lecritère d’efficacité composite primaire était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %)à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère „infarctus dumyocarde ou décès“.

L'administration concomitante d'AGRASTAT (perfusion pendant 30 minutesd’une dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/minute suivie d'une perfusiond'en­tretien de 0,1 microgram­me/kg/min pendant un maximum de 108 heures) etd'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitanted'AG­RASTAT et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrantd'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q, lors d’uneétude de sécurité d'emploi.

Les patients randomisés dans le groupe sous énoxaparine ont reçu uneinjection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heurespendant une période d’au moins 24 heures et une durée maximale de96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnéeont reçu un bolus intraveineux de 5 000 UI d'héparine non fractionnée suivid'une perfusion d'entretien de 1 000 UI par heure pendant au moins 24 heureset une durée maximale de 108 heures.

L'incidence globale des saignements selon la classification TIMI a été de3,5 % pour le groupe AGRASTAT /énoxaparine et de 4,8 % pour le groupeAGRASTAT /héparine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative au niveau des taux desaignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparineremplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupehéparine non fractionnée), il n'y a pas eu de saignements majeurs selon laclassification TIMI (voir rubrique 4.4) dans l’un ou l’autre des groupes.L'effi­cacité d'AGRASTAT en association à l'énoxaparine n'a pas étéétablie.

L’étude PRISM PLUS a été réalisée à une période où les standards deprise en charge des syndromes coronaires aigus étaient différents desstandards actuels en termes d’utilisation des antiagrégants plaquettairesoraux inhibiteurs des récepteurs de l’ADP (P2Y12) et d’utilisation enroutine de stents coronaires.

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolusd’AGRASTAT de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patientsbénéficiant d'une intervention coronaire percutanée programmée ou urgente,et présentant un risque élevé incluant : présence d'au moins une sténosecoronaire ≥70 % et d’un diabète, nécessité d'intervention sur plusieursvaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ont reçu de l'héparine nonfractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie parun traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pourrecevoir AGRASTAT (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutessuivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgram­me/kg/minute pendant24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avantl’intervention coronaire percutanée.

Le critère primaire d’efficacité était un critère composite : décès,IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitementde sauvetage d’une occlusion/menace d’occlusion aigue per ou postangioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant unsuivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation dela sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définisconformément à la classification TI­MI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a étéde 35 % et 20 % dans les groupes placebo et AGRASTAT, respectivement (rapportdes risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88] ;p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative ducritère composite : décès, IDM, uTVR dans le groupe AGRASTAT (31 % vs 20 %,HR, 0,57 95 % IC, [0,99–0,33] ; p=0,048).

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients seprésentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/minadmi­nistrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques,avec un bolus d’AGRASTAT de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de0,25 milligram­mes/kg débutée 10 minutes avant l’intervention coronairepercu­tanée. Tous les patients ont reçu en plus de l'aspirine et unethiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'unecoronaro­graphie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à48 heures suivant leur admission.

Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libérationde troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des tauxsignifica­tivement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 aprèsintervention coronaire percutanée (6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivemen­t;p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronairepercutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ±0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respecti­vement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédurea été significativement diminuée chez les patients traités par AGRASTAT enamont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg d’AGRASTATou d'abciximab au moment de l’intervention coronaire percutanée (9,4 % vs30 % vs 38,7 %, respectivement ; p =0,018). Les niveaux de TnIcpost-intervention coronaire percutanée ont été également significative­mentdiminués avec la dose d’AGRASTAT administré en amont comparé àl'administration d’AGRASTAT per intervention coronaire percutanée (3,8 ±4,1 vs 7,2 ± 12 ; p=0,015) et d'abciximab per intervention coronairepercutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8 ; p=0.0002).

La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kgd’AG­RASTAT en bolus et d'abciximab dans le cadre de l’intervention coronairepercutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1post-intervention coronaire percutanée (20 % vs 35 % ; p=NS).

L’étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective,ran­domisée, contrôlée, évaluant l'effet de l’administration précoced’un bolus de 25 microgrammes/kg d’AGRASTAT chez des patients en phaseaiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d’uneintervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu del’aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine nonfractionnée.

L'utilisation d’AGRASTAT en traitement de sauvetage d’uneocclusion/me­nace d’occlusion aigue per ou post angioplastie (bail-out) a étéautorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée endeux phases : une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie par une phase pluslarge en double insu (n=984). Une analyse combinée des données des deux phasesa été pré-spécifiée pour comparer l’effet d’un bolus de25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le tauxd’événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès,infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseaucible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a étésignificati­vement réduit par l’administration précoce d'AGRASTAT comparé augroupe contrôle (5,8 % vs. 8,6 % ; p=0,043). De plus, il y avait une tendanceforte vers une diminution significative de la mortalité avec AGRASTAT en ce quiconcerne la mortalité globale (2,2 % dans le bras AGRASTAT vs 4,1 % dans legroupe contrôle, p=0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction dela mortalité cardiaque (2,1 % vs 3,6 %, p=0,086). Après un an de suivi, ladifférence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7 % vs5,8 %; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5 % vs. 4.4 % pour lamortalité cardiaque, p=0.061).

Chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention coronairepercutanée primaire (86 % de la population de l'étude combinée), uneréduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0 % dansle groupe AGRASTAT vs. 3.9% dans le groupe contrôle, p=0,001) et à un an (2,4%pour AGRASTAT vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert,utilisant un plan factoriel 2×2, comparant AGRASTAT (n=372) à l’abciximab(n=372), administré avec un stent à élution de Sirolimus (SES) ou avec unstent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguë d’infarctus dumyocarde (IDM ST+). AGRASTAT (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par uneperfusion à 0,15 microgram­me/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures)ou l’abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à0,125 microgram­me/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désileten vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine nonfractionnée, de l’aspirine et du clopidogrel.

La non infériorité d’AGRASTAT par rapport à l’abciximab ou étaittestée par le moyen du critère primaire résolution cumulative du segment STévalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminutionde plus de 50 % de l’élévation du segment ST mesuré dans les 90 minutesaprès la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, lepourcentage de patients présentant une diminution d’au moins 50 % del'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entreAGRASTAT (85,3 %) et l’abciximab (83,6 %), démontrant la non-inférioritéd'AG­RASTAT par rapport à l’abciximab (RR pour AGRASTAT vs abciximab, 1,020;97,5 % CI, 0,958–1,086; p<0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE)était semblable pour abciximab et AGRASTAT (4,3 % vs 4,0 %, respectivement ;p=0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4 % vs 9,9 %,respecti­vement ; p=0,30).

Dans les études ON-TIME 2 et MULTISTRATEGY, les patients ont été traitéspar une bi-thérapie antiplaquettaire orale associant l’aspirine à une fortedose de clopidogrel. L'efficacité d’AGRASTAT en association avec le prasugrelou le ticagrelor n'a pas été établie dans des essais contrôlésrando­misés.

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de25 microgrammes/kg d’AGRASTAT vs. abciximab (2213 patients avec un SCA,incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé dedifférence significative dans le taux de décès ou d’infarctus du myocardeà 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56–1,35], p=0,54). De mêmeil n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 joursentre AGRASTAT et abciximab (OR 0,73 [0,36–1,47], p=0,38). De plus, à la findu suivi, le taux de décès ou d’infarctus du myocarde n'était passignificati­vement différent entre AGRASTAT et abciximab (OR, 0,84 [0,59–1,21]p=0,35).

Lors d’une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'uneperfusion d’AGRASTAT de 0,15 microgram­me/kg/min, AGRASTAT n'a pas montréde non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critèreprimaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significative­mentplus élevée dans le groupe AGRASTAT que dans le groupe abciximab sur lescritères cliniques, avec 7,6 % vs. 6,0 % respectivement (p=0,038),prin­cipalement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus dumyocarde à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 % ; p= 0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cetteliaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à25 microgrammes/ml.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ30 litres.

Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que laradioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sousforme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatiqueprovient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heuresaprès administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité dutirofiban.

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez dessujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative àl'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a étéd'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de laclairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

Sexe

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant unecoronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patients âgés

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans)ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observéeschez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Groupes ethniques

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre lespatients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairanceplas­matique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 %de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution dela fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban estfonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatiquedu tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %)(voir rubrique 4.2).

Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquementsig­nificative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance­hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un desmédicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pasreçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM.Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairanceplas­matique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam,am­lodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril,diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide,gli­benclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam,lovas­tatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivésnitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol,ra­nitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynami­quesd'AGRASTAT lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kgsous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'AGRASTAT etd'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairanced'AGRASTAT entre les deux groupes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'hommesur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, detoxicité à doses répétées et de génotoxicité.

La fécondité et la reproduction chez des rats mâles et femelles traitéspar le tirofiban en IV à des doses allant jusqu’à 5mg/kg/jour n’ont pasété affectées. Ces doses sont environ 22 fois la dose maximale quotidiennere­commandée chez l’homme. Cependant ces études chez l’animal ne sont passuffisantes pour conclure à une absence d’effets toxiques sur la reproductionhu­maine.

Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, eaupour préparations injectables, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium(pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité a été constatée avec le diazépam. Par conséquent,AGRASTAT et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même lignede perfusion intraveineuse.

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec AGRASTAT et les médicamentssuivants administrés par voie intraveineuse : sulfate d'atropine, dobutamine,do­pamine, chlorhydrate d'épinéphrine, furosémide, héparine, lidocaïne,chlor­hydrate de midazolam, sulfate morphinique, nitroglycérine, chlorure depotassium, chlorhydrate de propranolol et famotidine injectable.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

D’un point de vue microbiologique la solution diluée pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement,les conditions de conservation relèvent de la responsabilité del’utilisateur, et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à 2–8°C,sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d’asepsiecontrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Conserver la poche dans le suremballage, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 ml en poche Freeflex® (plastique non-PVC), incolore, constituée d'unfilm de polyoléfine multicouches avec un tube en polyoléfine moulé parinjection. La poche est enveloppée dans un suremballage pré-imprimé. Boîtede 1 et de 3 poches contenant 250 ml de solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption del'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normalet n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution.L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressantfortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car lastérilité peut être compromise.

A n'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CORREVIO

15 RUE DU BICENTENAIRE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 232 5 8 : 250 ml en poche Freeflex®. Boîte de 1.

· 34009 563 233 1 9 : 250 ml en poche Freeflex®. Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5121–96 du code de la santé publique.

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