AKLIEF 50 microgrammes/g, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trifarotène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.50 microgram­mes

Pour 1 g de crème.

Excipient à effet notoire : 1 gramme de crème contient 300 milligrammesde propylèneglycol (E1520) et 50 milligrammes d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

Crème blanche et homogène.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AKLIEF est indiqué dans le traitement cutané de l’acné vulgaire duvisage et/ou du tronc en présence de nombreux comédons, papules et pustules,chez les patients âgés de 12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer une fine couche d’AKLIEF crème sur les zones affectées duvisage et/ou du tronc une fois par jour, le soir, sur une peau nettoyée etséchée.

Il est recommandé que le médecin évalue l'amélioration continue dupatient après trois mois de traitement.

Populations particulières

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les patients âgés de 65 anset plus n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

AKLIEF n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisancerénale et hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les enfants de moins de 12 ansn'ont pas été établies.

Voie cutanée uniquement. Avant la première utilisation de la pompe,amorcez-la en appuyant à plusieurs reprises (10 fois maximum) jusqu'àl'obtention d'une petite quantité de crème. La pompe est maintenant prête àl'emploi.

Appliquer une fine couche de crème AKLIEF sur les zones affectées du visage(front, nez, menton et joues droites et gauches) et sur toutes les zonesaffectées du tronc une fois par jour, le soir, sur peau nettoyée etsèche :

· une pression sur la pompe devrait suffire pour couvrir le visage (front,joues, nez et menton) ;

· deux pressions sur la pompe devraient suffire pour couvrir le haut dutronc (partie accessible du haut du dos, épaules et poitrine). Une pressionsupplé­mentaire peut être utilisée pour le milieu et le bas du dos en casd'acné.

Les patients doivent être informés d’éviter tout contact avec les yeux,les paupières, les lèvres et les muqueuses, et de se laver les mains aprèsl'application du médicament.

L'utilisation d'un produit hydratant est recommandée si besoin dès ledébut du traitement, tout en laissant suffisamment de temps avant et aprèsl'application d’AKLIEF pour que la peau sèche.

4.3. Contre-indications

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de la crème AKLIEF peut provoquer érythème, desquamation,séche­resse, picotements/brûlure (voir rubrique 4.8). Pour atténuer le risquede telles réactions, il doit être recommandé au patient d'utiliser un produithydratant dès le début du traitement et, le cas échéant, de réduire lafréquence d'application de la crème AKLIEF ou d'en suspendre temporairemen­tl'utilisation. Malgré les mesures d'atténuation, si des réactions sévèrespersistent, le traitement peut être interrompu.

Le produit ne doit pas être appliqué sur les coupures, les écorchures, unepeau eczémateuse ou souffrant d’érythème solaire.

Comme avec les autres rétinoïdes, l’utilisation de la cire comme méthodedépilatoire doit être évitée sur une peau traitée avec AKLIEF.

Si une réaction suggérant une sensibilité à l’un des composantsapparaît, l’utilisation d’Aklief doit être interrompue. L’utilisation­concomitante avec Aklief de produits cosmétiques ou de médicaments contrel’acné ayant des effets desquamants, irritants ou desséchants doit êtrefaite avec précaution, car elle peut entrainer des effets irritantssupplé­mentaires.

AKLIEF ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les paupières, leslèvres ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux laver immédiatementet abondamment avec de l'eau tiède.

L'exposition excessive au soleil, y compris les lampes à ultraviolets ou laphotothérapie, doit être évitée pendant le traitement. L'utilisation d'unécran solaire à large spectre, résistant à l'eau, ayant un facteur deprotection solaire (SPF) de 30 ou plus et des vêtements de protection sur leszones traitées est recommandée lorsque l'exposition ne peut êtreévitée.

Ce produit contient du propylèneglycol (E1520) qui peut causer uneirritation cutanée.

Aklief contient également 50 mg d'alcool (éthanol) dans chaque gramme decrème, ce qui équivaut à 5 % p/p. Il peut provoquer une sensation debrûlure sur la peau endommagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré quel'application de trifarotène n'affecte pas les concentrations systémiques descontraceptifs hormonaux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) administrés parvoie orale.

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n'a été réalisée pourévaluer les effets des autres médicaments sur les taux systémiques detrifarotène (voir rubrique 5.2).

Il n'existe pas de données sur le potentiel d'interaction pharmacodynamiquedu trifarotène. L’utilisation concomitante avec Aklief de produitscosmétiques ou de médicaments contre l’acné ayant des effets desquamants,i­rritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peutentrainer des effets irritants supplémentaires (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermiqueminimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée,usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

AKLIEF est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ouplanifiant une grossesse.

Des études sur des animaux ayant reçu du trifarotène par voie orale ontmontré une toxicité pour la reproduction à une exposition systémiqueélevée (voir rubrique 5.3).

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit êtreinterrompu.

On ne sait pas si le trifarotène ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de trifarotène/mé­tabolitesdans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soitd'interrom­pre/de s’abstenir du traitement par AKLIEF en prenant en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Afin d’éviter le risque d'ingestion et/ou d'exposition chez le nourrisson,les femmes allaitantes ne doivent pas appliquer la crème au trifarotène sur lapoitrine.

Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été menée avec AKLIEF.

Aucun effet du trifarotène sur la fertilité n'a été observé chez le ratdans les études sur la reproduction par voie orale. Cependant, aprèsadministration par voie orale à des chiens, des cas de dégénérescence descellules germinales ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

AKLIEF n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduireet à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions cutanées locales (érythème, desquamation, sécheresse,pi­cotement/brûlu­re) ont été rapportées séparément des autres effetsindésirables afin de mesurer la tolérance locale. Ces réactions cutanées surle visage sont très fréquentes, et d’intensité légère, modérée etsévère jusqu’à 39%, 29,7% et 6,2% des patients respectivement. le tronc,jusqu'à 32,9 %, 18,9 % et 5,2 % des patients ont présenté respectivementdes réactions légères, modérées et sévères. La sévérité maximale semanifestait habituellement durant la première semaine pour le visage et entrela 2ème et la 4ème semaine pour le tronc et diminuait avec l'utilisation­continue du médicament (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentsig­nalés, tels que décrits dans le tableau 1 ci-dessous, sont l'irritation ausite d'application, le prurit au site d'application et brûlure à type coup desoleil, chez 1,2 % à 6,5 % des patients traités par la crème AKLIEF.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables signalés dans les études versus placebo de phaseIII de 12 semaines chez 1220 patients traités avec la crème AKLIEF (et pourlesquels le taux du bras AKLIEF dépasse celui du bras véhicule) sontprésentés au tableau 1.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmesd’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 – Effets indésirables

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

AKLIEF doit être appliqué par voie cutané une fois par jour seulement.

Si le médicament est appliqué de façon excessive, les résultats obtenusne seront pas plus rapide ou meilleurs et rougeur, desquamation ou inconfortcutané prononcés pourront survenir. Dans ce cas, cessez l'utilisation etattendez que la peau soit rétablie.

En cas d'ingestion accidentelle, des mesures symptomatiques appropriéesdoivent être prises. L'ingestion chronique du médicament peut entraîner lesmêmes effets indésirables que ceux associés à une prise orale excessive devitamine A.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Rétinoïdes pour usage topique dansl'acné, Code ATC : D10AD06.

La crème AKLIEF contient 50 microgrammes par gramme (mcg/g) (p/p) detrifarotène, un dérivé de l'acide terphénylique chimiquement stable avec uneactivité de type rétinoïde. C'est un puissant agoniste RARγ (agoniste desrécepteurs γ de l'acide rétinoïde), caractérisé par sa spécificitéélevée à ce récepteur par rapport à RARα et RARβ (50et 8 fois,respec­tivement, sans activité sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).

De plus, le trifarotène module les gènes cibles des rétinoïdes (processusde différenciation et inflammatoire) dans les kératinocytes immortalisés etl'épiderme reconstruit.

Le trifarotène a démontré, dans le modèle Rhino-souris, une activitécomédo­lytique prononcée avec la diminution du nombre de comédons et uneaugmentation prononcée de l'épaisseur de l'épiderme. Dans ce modèle, letrifarotène a produit le même effet comédolytique que les autres rétinoïdesconnus, à une dose environ 10 fois plus faible.

Le trifarotène a également montré des activités anti-inflammatoire etdépigmentante.

La crème AKLIEF appliquée une fois par jour le soir a été évaluéependant 12 semaines dans 2 études de conception identique randomisées,mul­ticentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versusvéhicule. Elles ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de9 ans et plus, atteints d'acné vulgaire faciale et troncale modérée.

La gravité de l'acné a été évaluée à l'aide de l'échelle IGA(Investigator Global Assessment/Eva­luation Globale de l’Investigateur)en5 grades pour le visage et PGA (Physician’s Global Assessment/Eva­luationglobale du médecin) pour le tronc, l'acné vulgaire modérée étant définiecomme un score de grade 3 -modéré (voir tableau 2).

Tableau 2 Évaluation globale de l’investigateur et échellesd'éva­luation globale du médecin

Dans les deux études pivots, les 3 critères principaux d'évaluation del'efficacité étaient identiques : 1) le taux de succès basé sur lesrésultats de l'IGA et du PGA (pourcentage de sujets „guéri“ et „presqueguéri“ et avec un changement d'au moins 2 grades par rapport àl’inclusion) et le changement absolu et en pourcentage par rapport àl’inclusion en ce qui concerne le nombre de lésions 2) inflammatoires et 3)non-inflammatoires à la semaine 12.

Dans l'ensemble, 87 % des patientsétaient caucasiens et 55 % étaient desfemmes. Trente-quatre (1,4 %) des patientes étaient âgés de 9 à 11 ans,1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ansou plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur levisage et 99 % sur le tronc. A l’inclusion, les patientss présentaiententre 7 et 200 (moyenne de 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre0 et 220 (moyenne de 38) sur le tronc. De plus, les patientss présentaient21 à 305 (moyenne de 52) lésions non-inflammatoires sur le visage et entre0 à 260 (moyenne de 46) sur le tronc.

Les taux de succès IGA et PGA moyennes absolues et pourcentage de diminutiondu nombre de lésions d'acné après 12 semaines de traitement par rapport àl’inclusion, sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 3 Amélioration de l'acné faciale par Evaluation Globale del'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intentionde traiter ; imputation multiple)

Tableau 4 Amélioration de l'acné du tronc par Evaluation Globale duMédecin et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention detraiter sur le tronc, imputation multiple)

Groupe d'âge de 9 à 11 ans : Dans les études de phase III, seulement34 enfants au total de ce groupe d'âge ont été inclus – 19 d'entre euxdans l'étude 18251 et 15 dans l'étude 18252. Dans ce groupe d'âge, lenombre de patients était faible et l'efficacité n'a pas pu êtredémontrée.

Groupe d'âge de 12 à 17 ans : Dans les études de phase III, un total de1128 enfants âgés de 12 à 17 ans souffrant d'acné vulgaire modérée ontété inclus : 573 d'entre eux dans l'étude 18251 et 555 enfants dansl'étude 18252.

Les taux de réussite IGA et PGA, la moyenne absolue et le pourcentage dediminution du nombre de lésions d'acné par rapport à l’inclusion après12 semaines de traitement sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 5 Amélioration de l'acné faciale par Evaluations Globales del'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 chez les12 à 17 ans (population en intention de traiter ; imputation multiple).

Tableau 6 Amélioration de l'acné du tronc dans les évaluations globalesdu médecin et changement dans le nombre de lésions à la semaine 12 chez les12 à 17 ans (population tronculaire en intention de traiter ; imputationmul­tiple).

Efficacité à long terme

Dans l'étude 3, une étude ouverte d'un an sur la sécurité sur453 patients, âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire faciale ettronculaire modérée, la crème AKLIEF a démontré une amélioration cliniquesigni­ficative, avec des taux de réussite des IGA et PGA augmentant :

· de 26,6 % à la semaine 12 à 65,1 % à la semaine 52 pourle visage

· de 38,6 % à la semaine 12 à 66,9 % à la semaine 52 pour le tronc,respecti­vement.

Le succès des IGA et des PGA par le même patient augmentait de 22,0 % àla semaine 12 à 57,9 % à la semaine 52.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption du trifarotène de la crème AKLIEF a été évaluée chez desadultes et des enfants (10–17 ans) atteints d'acné vulgaire. Les patients ontété traités une fois par jour pendant 30 jours avec 2 grammes/jour d'AKLIEFsur le visage, les épaules, la poitrine et le haut du dos.

Dans l'ensemble, les niveaux d'exposition systémique étaient faibles etsemblables chez les adultes et les enfants.

Après 4 semaines de traitement, 7 des 19 (37 %) adultes avaient desconcentrations plasmatiques quantifiables de trifarotène. La Cmax s’étendaitde sous la limite de quantification (LOQ <5 pg/mL) jusqu'à 10 pg/mL etl'ASC0–24h s’étendait de 75 à 104 pg.h/mL.

Trois des dix-sept (18 %) enfants présentaient une exposition systémiquequan­tifiable. La Cmax s’étendait de sous la limite de quantification (LOQ<5 pg/mL) à 9 pg/mL et l'ASC0–24h s’étendait de 89 à106 pg.h/mL.

Les conditions de l'état d'équilibre ont été atteintes chez l'adulte etl'enfant après 2 semaines d'administration topique. Aucune accumulation demédicament n'est prévue avec une utilisation à long terme.

Le trifarotène pénètre dans la peau avec une distribution exponentielle dela couche cornée à l'épiderme et au derme.

Une étude in vitro a démontré que le trifarotène se lie aux protéinesplas­matiques à plus de 99,9 %. Aucune liaison significative du trifarotèneaux érythrocytes n'a été observée.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et desenzymes CYP450 recombinantes ont montré que le trifarotène est principalemen­tmétabolisé par les CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 et dans une moindre mesure parCYP2B6.

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentration­ssystémiques obtenues après administration topique n’inhibait pas lesisoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du CYP450, etn’induisait pas les CYP1A2, 2B6 ou 3A4.

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentration­ssystémiques obtenues après administration topique n'inhibait ni lestransporteurs d'influx MATE, OATP, OAT ou OCT, ni les transporteurs d'effluxBCRP, PgP, BSEP ou MPR.

5.3. Données de sécurité préclinique

Note : Les multiples animaux des calculs de l'exposition systémique humaineont été basés sur les comparaisons de l'aire sous la courbe (ASC) pour unedose topique humaine de 2 g de crème AKLIEF, appliquée une foispar jour.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité par voie cutanée à doses répétées chez desminiporcs pendant une période allant jusqu'à 9 mois, l'exposition systémiqueau trifarotène était très faible, généralement inférieure à la limite dequantification. Il n'y a eu aucun effet systémique et la seule constatationnotable a été une irritation réversible de la peau aux sitesd'application.

Dans les études sur la reproduction animale, l'administration orale detrifarotène chez des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèses'est révélée tératogène et embryotoxique à des expositions (ASC) de1614 à 18245 fois et de 800 à 4622 fois supérieures à celles observéeschez les humains à la dose maximale recommandée (DMRH) de 2 g chez leshumains.

Le trifarotène ne s'est pas révélé tératogène chez le rat et le lapinà des expositions systémiques correspondant respectivement à 534 et 98 foiscelles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a eu aucun effet sur le développement prénatal etpostnatal chez les rats, jusqu'aux doses orales les plus élevées testées quicorrespondaient à des expositions systémiques (ASC) de 595 à 1877 fois plusélevées que celles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité chezles rats exposés par voie orale à des doses d'environ 1754 (mâles) et 1877(femelles) fois la dose de 2 g chez les humains. Cependant, aprèsadministration orale à des chiens, la dégénérescence des cellules germinalesavec des cellules germinales pyknotiques/a­poptotiques était évidente àpartir de la dose la plus faible testée de 0,2 mg/kg/jour correspondant à uneexposition systémique 1170 fois supérieure à celles observées chez leshumains. Tous les animaux présentant ce résultat présentaient également unehyposperma­togenèse et des débris dans les épididymes. Les résultatsn'étaient pas complètement rétablis après 8 semaines, ce qui suggère uneffet prolongé et possiblement chronique. Comme ces effets ont également étéobservés à la dose la plus faible testée, la pertinence des résultats pourles doses plus faibles est inconnue.

Une étude sur l'administration orale chez les rats a montré que letrifarotène et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Allantoïne, simulgel 600 PHA (copolymère d'acrylamide etd'acryloyldi­méthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléatede sorbitan), cyclométhicone, éthanol, phénoxyéthanol, propylèneglycol(E1520), triglycérides à chaîne moyenne, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture : à utiliser dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Tube :

5 g en tube blanc laminé en polyéthylène basse densité (PEBD)/Alumini­um(Al)/polyét­hylène haute densité (PEHD), à tête blanche en polyéthylènehaute densité (PEHD), fermé par un bouchon blanc en polypropylène (PP).

· Récipient multi-dose avec système de fermeture sans entréed’air :

15 g, 30 g, ou 75 g : flacon blanc sans entrée d’air en polypropylène(PP)/p­olyéthylène haute densité (PEHD) fermé avec une pompe blanche enpolypropylène (PP) et un capuchon blanc en polypropylène (PP).

Présentation : 1 tube de 5 g ; 1 flacon de 15, 30 ou 75 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN – LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 021 8 0 : 15 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 021 9 7 : 30 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 022 0 3 : 75 g en flacon (PP/PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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