ALFENTANIL KALCEKS 0,5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALFENTANIL KALCEKS 0,5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alfentanil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,5 mg

Sous forme de chlorhydrate d’alfentanil.

Pour 1 mL.

Chaque ampoule de 2 mL contient du chlorhydrate d’alfentanil équivalentà 1 mg d’alfentanil.

Chaque ampoule de 10 mL contient du chlorhydrate d’alfentanil équivalentà 5 mg d’alfentanil.

Excipient à effet notoire : sodium (voir rubrique 4.4)

Chaque ampoule de 2 mL contient 7,1 mg de sodium.

Chaque ampoule de 10 mL contient 35,4 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution claire, incolore sans particules visibles.

Le pH de la solution est compris entre 4,0 et 6,0.

L’osmolalité est comprise entre 270 et 310 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ALFENTANIL KALCEKS est indiqué chez l’adulte comme :

· analgésique pour l’induction d’une anesthésie et/ou le maintiend’une anesthésie générale.

ALFENTANIL KALCEKS est indiqué chez les nouveau-nés, les nourrissons, lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans comme :

· analgésique opioïde, en association à un hypnotique, pour induirel’anes­thésie.

· analgésique opioïde, en association à une anesthésie générale, pourles interventions chirurgicales de courte ou longue durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie d’alfentanil doit être individualisée selon l’âge, lepoids corporel, l’état physique, les maladies sous-jacentes, l’utilisation­d’autres médicaments et le type d’intervention chirurgicale etl’anesthésie employée.

Patients adultes

La posologie habituelle recommandée est présentée dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Posologie habituelle recommandée

· Interventions de courte durée et chirurgie ambulatoire

Chez les patients respirant de manière spontanée, la dose bolus initialedoit être administrée lentement sur environ 30 secondes (la dilution peutêtre utile).

Après administration intraveineuse chez des patients adultes n’ayant pasreçu de prémédication, on peut s’attendre à ce que 500 µg (1 mL)d’alfentanil ait un effet maximal en 90 secondes et provoque une analgésiependant 5 à 10 minutes.

· Intervention de durée moyenne ou longue

Les périodes de douleur accrue peuvent être soulagées par uneadministration répétée de 250 µg (0,5 mL) d’alfentanil. Pour lesinterventions de longue durée, des administrations supplémentaires sontrequises.

Chez les patients ventilés, la dernière dose d’alfentanil ne doit pasêtre administrée plus tard qu’environ les 10 dernières minutes del’opération pour éviter le maintien d’une dépression respiratoire aprèsla fin de l’opération.

Chez les patients ventilés pendant des interventions de longue durée,l’alfentanil peut être perfusé à une vitesse de 0,5–1 µg/kg/minute. Lesconcentrations plasmatiques appropriées d’alfentanil seront uniquementatteintes rapidement si cette perfusion est précédée d’une dose de chargede 50–100 µg/kg administrée en bolus ou en perfusion rapide pendant environ10 minutes.

Des doses faibles peuvent être appropriées, par exemple lorsquel’anesthésie est complétée par d’autres agents.

La perfusion doit être interrompue jusqu’à 30 minutes avant la finprévue de l’opération.

L’augmentation de la vitesse de perfusion peut prolonger la convalescence­.L’ajout d’anesthésique, si nécessaire, pendant les périodes de stimulidouloureux, est mieux géré par des doses supplémentaires en bolusd’alfentanil (500 µg à 1 mg correspondant à 1–2 mL) ou par desconcentrations faibles d’un agent volatile pour de brèves périodes.

Les patients souffrant de graves brûlures qui se présentent pour unbandage, etc., doivent recevoir une dose de charge 18–28 µg/kg/min pendant30 minutes maximum sans recourir à une ventilation mécanique.

En chirurgie cardiaque, lorsqu'il est utilisé comme anesthésique unique,des doses comprises entre 12 et 50 mg/heure sont utilisées.

Population pédiatrique

Du matériel permettant une ventilation assistée doit toujours êtredisponible lors de l’utilisation chez l’enfant de tout âge, même lorsd’interventions de courte durée chez des enfants respirant spontanément.

Les données chez l’enfant sont limitées, particulièrement entre 1 moiset 1 an (voir rubrique 5.2).

· Nouveau-nés (de 0 à 27 jours) : Les paramètres pharmacocinéti­quessont très variables chez les nouveau-nés, particulièrement chez lesprématurés. La clairance et la liaison aux protéines sont plus faibles et unedose plus faible d’alfentanil peut être requise. Les nouveau-nés doiventêtre étroitement surveillés et la dose d’alfentanil doit être adaptée enfonction de la réponse.

· Nourrissons et très jeunes enfants (de 28 jours à 23 mois) : Laclairance peut être supérieure chez les nourrissons et très jeunes enfants,comparée à celle de l’adulte. Il peut être nécessaire d’augmenter lavitesse de perfusion d’alfentanil pour maintenir l’analgésie.

· Enfants (de 2 à 11 ans) : La clairance peut être légèrementsupé­rieure chez l’enfant et il peut être nécessaire d’augmenter lavitesse de perfusion.

· Adolescents : Les paramètres pharmacocinétiques de l'alfentanil chezl’adolescent sont similaires à ceux de l’adulte et aucune adaptationposo­logique spécifique n’est requise.

Recommandations posologiques dans la population pédiatrique

En raison de la grande variabilité de réponse à l’alfentanil, il estdifficile d’établir des recommandations posologiques chez le jeune enfant.Chez l’enfant plus âgé, une dose bolus de 10 à 20 µg/kg pour induire uneanesthésie (en complément du propofol ou d’une anesthésie par inhalation)ou une analgésie est considéré comme appropriée. Des boli supplémentaires­d’alfentanil de 5 à 10 µg/kg peuvent être administrés à des intervallesap­propriés.

Pour maintenir l’analgésie chez l’enfant au cours d’une opération,l’al­fentanil peut être administré par perfusion à une vitesse de 0,5 à2 µg/kg/min. La posologie peut être augmentée ou diminuée en fonction desbesoins de chaque patient. En association avec un agent anesthésique par voieintraveineuse, la posologie recommandée est d’environ 1 µg/kg/min.

Les risques de complications respiratoires et de rigidité musculaire peuventêtre augmentés lorsque l’alfentanil est administré à des nouveau-nés ouà de très jeunes enfants. Les précautions nécessaires sont détaillées enrubrique 4.4.

Insuffisance hépatique

Des doses réduites peuvent être requises (voir rubriques 4.4 « Posologiesspéciales à prendre en considérations » et 5.2).

Insuffisance rénale

La clairance de l’alfentanil n’est pas modifiée en cas d’insuffisance­rénale. Cependant, la fraction libre est augmentée et par conséquent, defaibles doses peuvent être requises (voir rubriques 4.4 « Posologiesspéciales à prendre en considérations » et 5.2).

Sujet âgé et sujet en mauvaise condition physique

La dose initiale doit être réduite chez le sujet âgé (> 65 ans) et lesujet en mauvaise condition physique. L’effet de la dose initiale doit êtrepris en compte avant l’injection de doses supplémentaires.

Patients présentant une comorbidité concomitante

L’alfentanil doit être ajusté avec prudence chez les patients avec lesconditions suivantes :

· hypothyroïdie non contrôlée ;

· maladie respiratoire, en particulier en cas d’insuffisance­respiratoire ;

· alcoolisme ou insuffisance hépatique ou rénale.

Ces patients nécessitent également une surveillance postopératoire­prolongée.

Voie intraveineuse.

ALFENTANIL KALCEKS doit être délivré sous forme d’injections en bolus(interventions de courte durée), de bolus complété par des injectionsrépétées, ou par perfusion (interventions chirurgicales longues etdouloureuses).

ALFENTANIL KALCEKS ne doit être administré que par des médecinsspécialisés dans l’utilisation des anesthésiques généraux et dans laprise en charge des effets respiratoires des opioïdes puissants.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres opioïdes ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression respiratoire est dose-dépendante et peut être inversée avecun antagoniste d’opioïde spécifique (naloxone). Plusieurs doses de naloxonepeuvent être nécessaires, car la dépression respiratoire peut durer pluslongtemps que l'effet de l'antagoniste des opioïdes. L'analgésie profondes'accom­pagne d'une dépression respiratoire marquée et d'une perte deconscience, qui peuvent persister ou se répéter pendant toute la périodepostopé­ratoire. Par conséquent, les patients doivent faire l'objet d'unesurveillance adéquate. Le matériel de réanimation et les antagonistes desopioïdes doivent être facilement disponibles. Pendant l'anesthésie,l'hy­perventilation peut modifier les réponses du patient au CO2, entrainant unemodification de la ventilation postopératoire.

La rigidité musculaire, qui peut aussi impliquer les muscles thoraciques,peut survenir et provoquer une dépression respiratoire. Elle peut êtreévitée par une administration en injection lente par voie intraveineuse(nor­malement suffisante pour de faibles doses), une prémédication avec desbenzodiazépines et l’utilisation de myorelaxants. Des mouvements(my­o)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Après une administration par voie intraveineuse, l’alfentanil peutprovoquer une rigidité musculaire ce qui indique l’utilisation demyorelaxants. Par conséquent, l’alfentanil ne devrait pas être utilisé chezles patients présentant une myasthénie, car l’utilisation de myorelaxantn’est pas indiquée chez ces sujets.

Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dansle cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholinergique oulorsque l’alfentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. Labradycardie peut être traitée avec de l’atropine.

Les opioïdes peuvent induire une hypotension, en particulier chez lespatients hypovolémiques et les patients présentant une insuffisance cardiaque.Les doses d’induction doivent être adaptées et administrées lentement afind’éviter une dépression cardiovasculaire. Des mesures appropriées doiventêtre prises pour maintenir une pression artérielle stable.

Une prudence est requise chez les patients présentant des traumascranio­cérébraux et une pression intracrânienne élevée. Des injectionsd’o­pioïdes rapides en bolus doivent être évitées en cas de troubles de lacirculation intracérébrale, car une diminution transitoire de la pressionartérielle a parfois été associée à une réduction de courte durée de lapression cérébrale de perfusion.

L’alfentanil doit être ajusté avec prudence chez les patients avec lesconditions suivantes :

· hypothyroïdie non contrôlée ;

· maladie respiratoire, en particulier en cas d’insuffisance­respiratoire ;

· alcoolisme ou insuffisance hépatique ou rénale.

Ces patients nécessitent également une surveillance postopératoire­prolongée.

Une attention particulière doit être observée chez les patientsprésentant une maladie obstructive des voies respiratoires ou une dépressionres­piratoire (s’ils ne sont pas ventilés).

Il est recommandé de prévenir les patients traités par des inhibiteurs dela monoamine-oxydase (IMAO) d’arrêter le traitement 2 semaines avant touteintervention chirurgicale (voir rubrique 4.5).

L’alfentanil peut entrainer une dépendance en raison de sa structurechimique et ses caractéristiques morphinomimétiques. Il n’est pas attendu dedépendance à un agent anesthésiant lorsque l’alfentanil est uniquementadmi­nistré en peropératoire (comme prévu).

La posologie doit être réduite chez les sujets âgés et les sujets enmauvaise condition physique (voir rubrique 4.2).

Le risque de complications respiratoires lorsque l’alfentanil estadministré à des nouveau-nés ou à de très jeunes enfants peut êtresupérieur au risque chez les enfants plus âgés et les adultes. Pour cetteraison, les jeunes enfants doivent être surveillés immédiatement après quel’administration d’alfentanil ait débuté. Du matériel permettant uneventilation assistée doit toujours être disponible lors de l’utilisationchez l’enfant, quel que soit son âge, même lors d’interventions de courtedurée chez des enfants respirant spontanément.

Si l’alfentanil est utilisé chez les nouveau-nés ou les jeunes enfants,l’uti­lisation simultanée d’un myorelaxant doit être envisagée compte tenudu risque de rigidité musculaire. Tous les enfants doivent être surveillésdurant une période suffisante après l’arrêt du traitement parl’alfentanil afin de s’assurer du retour à une respiration spontanée.

En raison de la variabilité de la pharmacocinétique chez les nouveau-nés,une dose plus faible d’alfentanil peut être requise. Les nouveau-nés doiventêtre étroitement surveillés et la dose d’alfentanil doit être adaptée enfonction de la réponse (voir rubrique 4.2).

Si des volumes importants de solution sont administrés (par exemple plus de6,5 mL, ce qui équivaut à plus de 1 mmol de sodium), il convient de tenircompte des éléments suivants : ce médicament contient 35,4 mg de sodium parmL de solution, ce qui équivaut à 0,18 % de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

Les barbituriques, les benzodiazépines, les antipsychotiqu­es(neurolepti­ques), les anesthésiques généraux et autres sédatifs nonsélectifs du SNC (par exemple l’alcool) peuvent majorer la dépressionres­piratoire due aux opioïdes.

Chez les patients ayant reçu tels médicaments, il peut être nécessaire deréduire la dose d’alfentanil par rapport à la dose usuelle. De la mêmefaçon, la dose de médicaments sédatifs du SNC doit être réduite aprèsl’adminis­tration d’alfentanil.

L’utilisation concomitante de l’alfentanil chez les patients respirantspon­tanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédationprofonde, de coma et de décès.

Inhibiteurs CYP3A4 (cytochrome P450 3A4)

L’alfentanil est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Invitro, les données indiquent que les inhibiteurs puissants de l’enzymecytochrome P450 3A4 (tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuventinhiber le métabolisme de l’alfentanil. Chez l’homme, les donnéespharma­cocinétiques montrent que le métabolisme de l’alfentanil est inhibépar le fluconazole, le voriconazole, l’érythromycine, le diltiazem et lacimétidine (inhibiteurs connus de l’enzyme cytochrome P450 3A4). Ils peuventaussi augmenter le risque de dépression respiratoire prolongée ou retardée.Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillancepar­ticulièrement attentive sera requise pour le patient. Il peut êtrenécessaire de réduire la dose d’alfentanil.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

Le traitement par des IMAO doit être interrompu 2 semaines avant touteanesthésie ou intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de l’alfentanil avec un agent sérotoninergique, commeun inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ouun inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

Après administration d’alfentanil, la dose des autres dépresseurs du SNCdoit être réduite. Ceci est particulièrement important après uneintervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d’unedépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en périodepostopé­ratoire. L’administration d’un dépresseur du SNC, tel qu’unebenzodi­azépine, durant cette période peut considérablement augmenter lerisque de dépression respiratoire.

Effet de l’alfentanil sur le métabolisme d’autres médicaments

En association avec l’alfentanil, la concentration sanguine en propofol estsupérieure de 17 % comparée à celle observée en l’absence d’alfentanil.L’u­tilisation concomitante d’alfentanil et de propofol peut nécessiter unedose plus faible d’alfentanil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’aucun effet tératogénique ou embryotoxique aigu n’a étéobservé pendant les études chez l’animal, il n’existe pas de donnéespertinentes pour évaluer tout effet nocif chez l’homme. En conséquence,l'u­tilisation d’ALFENTANIL KALCEKS ne doit être envisagée au cours de lagrossesse qu’après évaluation du rapport bénéfice-risque.

L’administration par voie intraveineuse pendant l’accouchement (y comprispar césarienne) n’est pas recommandée car ALFENTANIL KALCEKS traverse labarrière placentaire, et peut supprimer la respiration spontanée dunouveau-né. Si ALFENTANIL KALCEKS est tout de même administré, du matérielde ventilation assistée doit être disponible immédiatement pour la mère etl’enfant en cas de besoin. Un antagoniste opioïde doit toujours êtredisponible pour le nouveau-né. Sa demi-vie pouvant être plus courte que cellede l’alfentanil, des administrations répétées de l’antagoniste opioïdepourront être nécessaires (voir rubrique 4.4).

L’alfentanil est excrété dans le lait maternel. En conséquence,l'a­llaitement ou l’utilisation de lait maternel exprimé est contre-indiquépendant les 24 heures suivant l'administration d’alfentanil.

Chez l’homme, les données sont limitées sur les effets de l’alfentanilsur la fertilité masculine ou féminine. Les études sur les animauxn’indiquent pas d’effets nocifs directs sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’alfentanil a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Il est recommandé que les patients ne conduisent pas ou n’utilisent pas demachines pendant au moins 24 heures après l’administrati­ond’alfentanil.

4.8. Effets indésirables

La sécurité de l’alfentanil a été évaluée chez 1 157 sujets qui ontparticipé à 18 études cliniques. L’alfentanil a été administré pourinduire une anesthésie ou comme un adjuvant analgésique/a­nesthésique à uneanesthésie locale ou générale pendant des interventions chirurgicales decourte, moyenne et longue durée. Ces personnes ont reçu au moins une dosed’alfentanil et ont généré des données de sécurité.

D'après les données de sécurité recueillies dans le cadre de ces étudescliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (incidence≥ 5 %) (avec incidence en %) étaient les suivants : nausées (17,0 %),vomis­sements (14,0 %), apnée (8,6 %), mouvements volontaires anormaux(7,9 %) et bradycardie (5,4 %).

Les effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décritles effets indésirables rapportés avec l’alfentanil soit au cours desétudes cliniques soit après commercialisation.

Tableau 2 : Effets indésirables

On s’attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez l’enfant soient les mêmes que chez l’adulte, sauf pourles effets indésirables mentionnés ci-dessous.

Des cas de rigidité musculaire légère ou modérée ont été fréquemmentobservés chez le nouveau-né, alors que le nombre de nouveau-nés inclus dansles études cliniques était faible. Plus rarement, une rigidité sévère etdes secousses pouvant être accompagnées de troubles transitoires de laventilation peuvent se produire, particulièrement avec de fortes dosesd’alfentanil ou lors d’injections intraveineuses rapides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se manifeste comme une extension de l’action pharmacologiquede l’alfentanil. Différents degrés de dépression respiratoire peuventsurvenir, allant d'une bradypnée à l'apnée.

En cas d’hypoventilation ou apnée, il est nécessaire d’entreprendre uneventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation. Un antagonisteopioïde spécifique tel que la naloxone doit être administré afin decontrôler la dépression respiratoire. Ceci n'exclut pas d'autrescontre-mesures instantanées. La dépression respiratoire peut durer pluslongtemps que l’effet de l’antagoniste. Des doses répétées del’antagoniste peuvent être donc nécessaires.

Si la dépression respiratoire est accompagnée d’une rigidité musculaire,il peut être nécessaire d’administrer un bloquant neuromusculaire par voieintraveineuse pour faciliter la respiration.

Le patient doit être étroitement surveillé, la température corporelle etl’apport hydrique doivent être maintenus. Si l’hypotension est sévère ousi elle est persistante, la possibilité d’une hypovolémie doit êtreenvisagée, et dans ce cas, elle doit être contrôlée par l’administrati­onparentérale de fluide approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques opioïdes, Ccode ATC :N01AH02.

L’alfentanil est un analgésique opioïde puissant, d'action rapide etbrève, lié chimiquement au fentanyl. Après l'administration d'alfentanil parvoie intraveineuse, le début d'action est presque immédiat ; l'effet initialn'est que le quart de celui d'une dose analgésique équivalente au fentanyl.L'effet analgésique et de dépression respiratoire maximale est atteint enmoins de 1 à 2 minutes.

La période d’action de l’alfentanil n'est que le tiers de celui d'unedose analgésique équivalente au fentanyl et il est clairementdose-dépendante. Pour une analgésie supérieure à 60 minutes, la perfusionest privilégiée. La dépression respiratoire due à l’alfentanil sur lafréquence respiratoire et la ventilation alvéolaire est également plus courteque celle du fentanyl et dans la plupart des cas l’effet analgésique dureplus longtemps que la dépression respiratoire. La période et la sévérité dela dépression respiratoire est dose-dépendante.

Associé à d'autres analgésiques opioïdes et selon la dose et la vitessed'admi­nistration, l'alfentanil peut provoquer une rigidité musculaire ainsi quede l'euphorie, un myosis et une bradycardie.

À des doses allant jusqu'à 200 µg/kg d'alfentanil, aucune augmentationsig­nificative de la concentration d'histamine ou des signes cliniques delibération d'histamine n'a été observée.

La récupération après l'administration d'alfentanil est généralementrapide et régulière, avec une faible incidence de nausées et de vomissementspost-opératoires.

L'action de l'alfentanil est inversée par un antagoniste opioïdespécifique, comme la naloxone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’alfentanil est un opioïde synthétique ayant un effet pharmacologiqueµ-agoniste. L’alfentanil est utilisé uniquement par voie intraveineuse.

Le faible degré d'ionisation (11 % à pH = 7,4) contribue significativementà la distribution rapide du produit. La distribution dans les tissus estlimitée : le volume total de distribution varie de 0,4 à 1,0 L/kg, soitd’un quart à un dixième de celui du fentanyl.

La solubilité lipidique limitée de l'alfentanil et sa forte liaison auxprotéines plasmatiques (92 %) contribuent à son volume de distributionlimité.

L’alfentanil est principalement métabolisé par le foie. Seulement 1 % dela substance active est retrouvée sous forme inchangée dans l'urine. Lesmétabolites sont inactifs et 70 à 80 % de ces métabolites sont éliminésdans les urines.

L’alfentanil est rapidement éliminé après administration intraveineuse.Des demi-vies d’élimination terminale variant de 83 à 223 minutes ontété observées. La clairance plasmatique chez les sujets de moins de 40 ansavoisine 356 mL/min, et diminue d’environ 8 % par décade au-delà de40 ans. L’excrétion se met en place rapidement : les demi-viesséquentielles de distribution de l’alfentanil sont de 1 à 14 min et lademi-vie totale varie entre 90 et 111 min (avec un intervalle allant de 50 à150 min), qui sont des temps plus courts que ceux du fentanyl et du sufentanil.Lorsque l'état d'équilibre est atteint après perfusion, la demi-vie demeureinchangée.

Lorsque l’administration est arrêtée, le patient se réveille rapidementet ne ressent aucun effet secondaire aux opioïdes.

Population pédiatrique

Les données chez l’enfant sont limitées. Les valeurs des paramètresphar­macocinétiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques de l’alfentanil chez les sujetspédiatriques

Note : Les données chez le nouveau-né, le nourrisson, le très jeune enfantet l’enfant sont présentées sous forme de fourchettes de valeursmoyennes.

CL = Clairance ; Vdss = volume de distribution à l’état d’équilibre ;t1/2β = demi-vie dans la phase d’élimination.

La liaison aux protéines est de 75 % chez le nouveau-né et augmente chezl’enfant jusqu’à 85 %.

Seules des données pharmacocinétiques limitées sur l’utilisation del’alfentanil chez l’enfant sont disponibles. L’alfentanil est métabolisépar le CYP 3A4. L’activité du CYP 3A4 est faible chez les nouveau-nés etaugmente après la naissance pour atteindre 30 à 40 % de l’activité chezl’adulte à l’âge de 1 mois. L’activité du CYP 3A4 augmente ensuitepour atteindre environ 45 % à l’âge de 6 mois, 80 % à l’âge de12 mois et atteint les niveaux observés chez l’adulte à l’âge de6 ans.

Insuffisance hépatique

Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de50 µg/kg, la demi-vie terminale chez les sujets cirrhotiques estsignificati­vement plus longue que dans le groupe contrôle. Le volume dedistribution reste inchangé. La fraction libre d’alfentanil est augmentéejusqu’à 18,5 % chez les patients cirrhotiques par rapport au groupecontrôle (11,5 %). Cette augmentation de la fraction libre associée à uneréduction de la clairance plasmatique de 3,06 mL/min/kg chez le groupecontrôle à 1,60 mL/min/kg chez les sujets cirrhotiques conduit à un effetclinique prolongé et plus prononcé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Le volume de distribution et la clairance totale de la fraction libre sontsimilaires chez les insuffisants rénaux par rapport aux sujets sains. Lafraction libre d’alfentanil chez l’insuffisant rénal est augmentée de12,4 % à 19 % par rapport au groupe contrôle (10,3 % à 11 %). Ceci peutentrainer une augmentation de l’effet clinique de l’alfentanil (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,mutagenèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. En ce qui concerne le potentielcancé­rogène possible de l'alfentanil, aucune étude à long terme chezl'animal n'est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique a été démontrée pour 48 heures à25°C et entre 2 à 8°C (voir rubrique 6.6).

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures, entre2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditionsasep­tiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution oupremière ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 mL et 10 mL de solution en ampoule en verre borosilicaté incolore declasse hydrolytique de type I munie d’un système d’ouverture OPC (OnePoint Cut).

Les ampoules sont emballées sous barquette PVC, dans une boîte encarton.

Présentations :

5 ou 10 ampoules de 2 mL.

5 ou 10 ampoules de 10 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

À usage unique.

Instruction sur la préparation de la solution diluée :

· Inspectez visuellement l’ampoule avant utilisation. Seules des solutionslimpides sans particules doivent être utilisées.

· Portez des gants de protection lorsque vous ouvrez l’ampoule.

· Ouvrez l’ampoule

1) Orientez l'ampoule avec la pointe colorée vers le haut. S’il y a de lasolution dans la partie supérieure de l'ampoule, tapotez doucement avec votredoigt pour faire passer toute la solution dans la partie inférieure del'ampoule.

2) Utilisez vos deux mains pour ouvrir l’ampoule. Tout en maintenant lapartie inférieure de l’ampoule avec une main, utilisez l’autre main pourcasser la partie supérieure de l’ampoule dans la direction opposée au pointcoloré (voir figure ci-dessous).

· Utilisez immédiatement le produit après l’ouverture del’ampoule.

· Diluez le contenu de l’ampoule à une concentration de 25 à 80 µg/mLavec :

o 0,9 % de solution de chlorure de sodium ou

o 5 % de solution de glucose ou

o une solution de Ringer-lactate.

· Jetez toute fraction non utilisée.

· Toute exposition cutanée accidentelle doit donner lieu à un rinçage dela zone exposée à l’eau claire. Évitez d’utiliser du savon, de l’alcoolou tout autre nettoyant pouvant causer une abrasion chimique ou physique dela peau.

Ces solutions diluées sont chimiquement et physiquement stables lorsqu'ellessont en contact avec des dispositifs d'administration intraveineuse largementutilisés.

Pour la durée de conservation de la solution diluée, voirrubrique 6.3.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RĪGA, LV 1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 680 8 2 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 680 9 9 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 681 1 2 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 681 2 9 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 7 jours.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

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