ALIZEM 10 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALIZEM 10 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 10 mg d’alitrétinoïne.

Excipients à effet notoire :

· Huile de soja. Chaque capsule molle dosée à 10 mg contient 92,94 mgd’huile de soja.

· Sorbitol. Chaque capsule molle dosée à 10 mg contient 13,28 mg desorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Les capsules d’ALIZEM 10 mg sont des capsules de gélatine molle, marronclair, ovales, mesurant 10 mm de longueur et 6 mm de largeur et contenant unesuspension visqueuse, opaque, jaune-orangé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ALIZEM est indiqué chez l’adulte atteint d’eczéma chronique sévèredes mains, ne répondant pas au traitement par dermocorticoïdes puissants.

Les patients ayant des signes prédominants d’hyperkératose seront plussusceptibles de répondre au traitement que ceux pour lesquels la dyshidrose estprédominante (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

ALIZEM doit être uniquement prescrit par des dermatologues ou des médecinsayant une parfaite connaissance des risques liés à l'utilisation desrétinoïdes systémiques et de la surveillance qu'elle impose. Lesprescriptions d’ALIZEM à des femmes en âge de procréer doivent se limiterà 30 jours de traitement, et la poursuite du traitement nécessite unenouvelle prescription. Dans des conditions idéales, le test de grossesse, laprescription et la délivrance d’ALIZEM devraient être réalisés le mêmejour. La délivrance d’ALIZEM doit avoir lieu dans les 7 jours au maximumsuivant sa prescription.

La dose recommandée pour l’alitrétinoïne est de 10 mg ou 30 mg unefois par jour.

La dose d’initiation recommandée est de 30 mg en une prise quotidienne.Une diminution de la dose à 10 mg en une fois par jour peut être envisagéechez les patients ayant des effets indésirables non tolérables à la dose de30 mg.

Les résultats d’études, évaluant les doses quotidiennes de 10 mg et de30 mg, montrent que les deux doses ont permis de faire disparaître lessymptômes de la maladie. La dose de 30 mg a été associée à une réponseplus rapide et à un taux de réponse plus élevé. La dose de 10 mg a étéassociée à une diminution de la fréquence des effets indésirables (voirrubrique 5.1).

Durée du traitement

Une cure d’alitrétinoïne peut être administrée pendant 12 à24 semaines, en fonction de la réponse. L’arrêt du traitement estrecommandé chez les patients dont les mains sont saines ou quasiment sainesavant 24 semaines (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit égalementêtre envisagé pour les patients présentant toujours une atteinte sévèreaprès 12 semaines de traitement continu.

Retraitement

En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier de curessupplémen­taires d’alitrétinoïne (voir rubrique 5.1).

Les capsules doivent être prises au moment du repas principal, une fois parjour, et de préférence au même moment chaque jour (voir rubrique 5.2).

ALIZEM ne doit pas être prescrit si l’eczéma du patient peut êtrecontrôlé par des pratiques habituelles incluant la protection de la peau,l’évitement des allergènes et irritants et l’utilisation dedermocorticoïdes puissants.

Population pédiatrique

L’utilisation d’alitrétinoïne n’est pas recommandée chez lespatients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale sévère ou au stade terminal (voir rubrique 4.3).

L’alitrétinoïne n’est pas recommandée chez les patients souffrantd’une insuffisance rénale modérée en raison du manque de données (voirrubrique 5.2).

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'estnécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'estnécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement parl’alitrétinoïne (voir rubrique 4.6).

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge deprocréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de laGrossesse ne soient réunies (voir rubrique 4.4).

ALIZEM contient de l’huile de soja. Ce médicament est contre indiqué chezles patients allergiques aux arachides et au soja.

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

L’alitrétinoïne est également contre-indiquée chez les patients :

· atteints d’insuffisance hépatique,

· atteints d’insuffisance rénale grave,

· atteints d’hypercholes­térolémie non contrôlée,

· atteints d'hypertrigly­céridémie non contrôlée,

· atteints d’hypothyroïdie non contrôlée,

· atteints d’hypervitaminose A,

· hypersensibles à l’alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou àl’un des excipients listés dans la section 6.1, notamment en casd’allergies aux arachides ou au soja,

· recevant un traitement concomitant par tétracyclines (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets tératogènes

ALIZEM est un médicament tératogène puissant chez l’Homme entraînantune incidence élevée d’anomalies congénitales sévères et potentiellemen­tlétales chez l'enfant à naître.

ALIZEM est strictement contre-indiqué chez :

· les femmes enceintes

· les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duProgramme de Prévention de la Grossesse sont remplies.

Programme de Prévention de la Grossesse

Ce médicament est TÉRATOGÈNE

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge deprocréer, sauf si toutes les conditions du Programme de Prévention de laGrossesse sont remplies :

· ALIZEM est indiqué chez l’adulte atteint d’eczéma chronique sévèredes mains, ne répondant pas au traitement par dermocorticoïdes puissants (voirrubrique 4.1 « Indications thérapeutiques »).

· Le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutesles patientes.

· La patiente comprend le risque tératogène.

· Elle comprend la nécessité d’un suivi rigoureux chaque mois.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’une contraception efficace,sans interruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendanttoute la durée du traitement, et pendant 1 mois supplémentaire après la findu traitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception­hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), oude deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépendde l'utilisatrice/e­ur), est nécessaire.

· Lors du choix de la méthode de contraception, les situationsindi­viduelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patientedans la discussion afin de garantir son engagement et son observance desméthodes choisies.

· Même en cas d’aménorrhée, elle doit suivre les recommandations enmatière de contraception efficace.

· Elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentiellesd’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en casde risque de grossesse ou si elle pense être enceinte.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests degrossesse réguliers : avant, dans la mesure du possible chaque mois pendant, et1 mois après l’arrêt du traitement.

· Elle reconnaît avoir compris les risques et précautions nécessairesassociés à l’utilisation d’alitrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellementse­xuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe desraisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s'assurer que :

· La patiente respecte les conditions de prévention des grossessesdécrites ci-dessus et qu'elle est en capacité de les comprendre.

· La patiente a pris connaissance des conditions mentionnées ci-dessus.

· La patiente comprend qu'elle doit utiliser correctement et en continu uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur) et que cela est nécessairependant au moins 1 mois avant le début du traitement et qu’une contraceptionef­ficace doit être assurée pendant toute la durée du traitement et pendant aumoins 1 mois après l'arrêt du traitement.

· Des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesseréalisés avant, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement.Les dates et résultats des tests de grossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par alitrétinoïne, letraitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers unmédecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation etconseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsisteun risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persistejusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé,c’est-à-dire 1 mois après la fin du traitement.

Contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la préventiondes grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisési elles n’utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si leprescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, lapatiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plusà-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/e­ur). Une méthode de contraceptiondoit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le début du traitement,pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 mois aprèsl'arrêt du traitement par alitrétinoïne, même en cas d’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles­doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans ladiscussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodeschoisies.

Tests de grossesse

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilitéd’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalitéssuivan­tes :

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale aumoins un mois après le début de la contraception et peu avant (depréférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Lerésultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors del’instauration du traitement par alitrétinoïne.

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers,idé­alement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossessesous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonctiondes pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de lapatiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales,irré­gulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si celaest indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre dusuivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Un test de grossesse final doit être réalisé 1 mois après la fin dutraitement.

Restrictions à la prescription et à la délivrance

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescription d’ALIZEMdevrait idéalement être limitée à 30 jours afin de faciliter un suivirégulier, y compris la réalisation des tests de grossesse et la surveillanceà ce sujet. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et ladélivrance d’ALIZEM doivent avoir lieu le même jour. La dispensationd’A­LIZEM doit s’effectuer dans un délai de 7 jours maximum suivant laprescription.

Le suivi mensuel permettra de garantir la mise en œuvre d’une surveillanceet la réalisation des tests de grossesse de façon régulière et de confirmerque la patiente n’est pas enceinte avant de débuter un nouveau cycle detraitement.

Hommes

Les données disponibles suggèrent que le niveau d’exposition maternelleà partir du sperme de patients traités par ALIZEM n’est pas suffisant pourêtre associé aux effets tératogènes d’ALIZEM. Sur la base de résultatsnon-cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitementavec ALIZEM (voir rubrique 5.3). Il doit être rappelé aux patients de sexemasculin qu’ils ne doivent pas donner leur médicament à d’autrespersonnes, en particulier à des femmes.

Précautions supplémentaires

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament àd’autres personnes et de rapporter toutes les gélules inutilisées à leurpharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement etpendant 1 mois après la fin du traitement par alitrétinoïne en raison durisque potentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Documents d’information

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à évitertoute exposition fœtale à l’alitrétinoïne, le titulaire del’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documentsd’in­formation visant à renforcer les mises en garde relatives à latératogénicité de l’alitrétinoïne, à donner des conseils pour la mise enplace d’une contraception préalable au traitement et à fournir desexplications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse, le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirune brochure informative.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété, tendancesagres­sives, troubles de l’humeur, des symptômes psychotiques, et trèsrarement des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides ontété rapportés chez des patients traités avec l’alitrétinoïne (voirrubrique 4.8). Des précautions particulières doivent être prises chez lespatients ayant des antécédents de dépression et tous les patients doiventfaire l’objet d’un suivi pour détecter des signes éventuels de dépressionet mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées, le caséchéant.

Avant de commencer le traitement par ALIZEM et à chaque visite pendant letraitement, les patients devront être interrogés sur tout troublepsychi­atrique, dépression ou troubles de l’humeur. Les patients devrontarrêter de prendre ALIZEM en cas de dépression, de troubles de l’humeur, depsychose ou d’agressivité.

Cependant, l’arrêt du traitement par l’alitrétinoïne peut ne passuffire à atténuer les symptômes et une évaluation psychiatrique oupsychologique complémentaire peut s’avérer nécessaire.

La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecterune détérioration éventuelle de la santé mentale.

Rayons UV

Les effets des rayons UV sont accentués avec le traitement par rétinoïdes.Les patients doivent donc éviter l’exposition intense au soleil etl’utilisation non contrôlée de lampes à rayons UV. Au besoin, il convientd’utiliser une protection solaire à haut coefficient de protection (SPFsupérieur ou égal à 15).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Il est nécessaire de conseiller aux patients sujets à la sécheresse de lapeau et des lèvres d’utiliser une crème hydratante et un baume àlèvres.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée desépiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sontsurvenues après administration d’autres rétinoïdes systémiques.

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de la créatinephospho­kinase sérique ont été observées chez des patients traités parl’alitrétinoïne.

Troubles oculaires

Le traitement par l’alitrétinoïne a été associé à une sécheresseoculaire. Les symptômes disparaissent généralement après l’arrêt dutraitement. La sécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'unepommade ophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance auport des lentilles de contact peut survenir et peut nécessiter le recours duport de lunettes par le patient pendant la durée du traitement.

Le traitement par rétinoïdes systémiques a été associé à des opacitéscornéennes et des kératites. Une diminution de la vision nocturne a étéobservée chez des patients traités avec l’alitrétinoïne. Ces effetsdisparaissent généralement à l’arrêt du traitement.

Les patients présentant des troubles visuels doivent être adressés à unophtalmologue. L’arrêt de l’alitrétinoïne peut se révélernécessaire.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez despatients traités par rétinoïdes systémiques, y compris parl’alitrétinoïne, dont certains sont survenus lors de l'utilisation­concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les signes etsymptômes de l'hypertension intracrânienne bénigne incluent des céphalées,des nausées et des vomissements, des troubles visuels et un œdème papillaire.Les patients qui présentent des signes d'une hypertension intracrânienne­bénigne doivent arrêter immédiatement le traitement par alitrétinoïne.

Troubles du métabolisme lipidique

L’alitrétinoïne a été associée à une élévation des tauxplasmatiques de cholestérol et de triglycérides. Les taux de cholestérol etde triglycérides sériques doivent être contrôlés (à jeun).

Le traitement par l’alitrétinoïne doit être interrompu lorsqu'unehyper­triglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveauacceptable.

Pancréatite

Le traitement par ALIZEM doit être interrompu en cas de survenue desymptômes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux de triglycérides­supérieurs à 800 mg/dLs (ou 9 mmol/L) sont parfois associés à despancréatites aiguës, qui peuvent être fatales.

Troubles de la fonction thyroïdienne

Des modifications des résultats évaluant la fonction thyroïdienne ontété observées chez les patients traités par l’alitrétinoïne, le plussouvent sous forme de réduction réversible des taux de thyréostimuline (TSH)et de T4 [thyroxine libre].

Troubles hépatobiliaires

Des élévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiquesont été observées avec le traitement par d’autres rétinoïdessys­témiques. En cas d'élévation significative et persistante destransaminases, une réduction posologique, voire une interruption del'alitrétinoïne, doivent être envisagées.

Troubles gastro-intestinaux

Les rétinoïdes systémiques, y compris l’alitrétinoïne ont étéassociés à des maladies intestinales inflammatoires (notamment des iléitesrégionales) chez des patients sans antécédents digestifs. En cas de diarrhéesévère, le diagnostic de pathologie intestinale inflammatoire doit êtreenvisagé le traitement par alitrétinoïne doit être immédiatementa­rrêté.

Réactions allergiques

De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés sousrétinoïdes systémiques, dans certains cas après exposition antérieure auxrétinoïdes topiques. Des réactions allergiques cutanées sont peufréquentes. Des cas de vascularites allergiques sévères, souvent associéesà un purpura (contusion et taches rouges) des extrémités et manifestation­sextracutanées ont été rapportés. Les cas de réactions allergiques sévèresnécessitent l’arrêt du traitement et une surveillance étroite.

Patients à haut risque

Chez les patients diabétiques, obèses, présentant des facteurs de risquescardio­vasculaires ou un désordre du métabolisme lipidique et traités paralitrétinoïne, une surveillance plus fréquente des taux sériques de lipideset/ou de la glycémie peut être nécessaire.

Sorbitol

Chaque capsule d’ALIZEM 10 mg contient 13,28 mg de sorbitol.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

L’alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 2C9,CYP2C8, CYP3A4 et subit une isomérisation.

Traitements concomitants susceptibles d’interagir sur la pharmacocinétiquede l’alitrétinoïne

L'administration concomitante de l’alitrétinoïne avec des inhibiteurs duCYP3A4 tels que le kétoconazole, augmente les concentrations plasmatiquesd’a­litrétinoïne et c’est la raison pour laquelle une réduction de la doseà 10 mg doit être envisagée. Les effets d’autres inhibiteurs du CYP3A4n’ont pas été étudiés.

Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lors del’administration concomitante de l’alitrétinoïne avec des puissantsinhi­biteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, miconazole, oxandrolone) ou avec despuissants inhibiteurs du CYP2C8 (par ex. gemfibrozil).

La pharmacocinétique de l’alitrétinoïne n’a pas été modifiée par lasimvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lorsquel’alitré­tinoïne était administrée en association avec la ciclosporine.

Effet de l’alitrétinoïne sur la pharmacocinétique des traitementscon­comitants

L’alitrétinoïne peut augmenter l’exposition aux substrats du CYP2C8.Par conséquent, l’administration concomitante avec l’amiodarone (unsubstrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique­étroite) n’est pas recommandée. L’administration concomitante del’alitrétinoïne avec d’autres médicaments qui sont des substrats duCYP2C8 (par ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) doit être réaliséeavec prudence.

Des diminutions inférieures à 25 % des taux plasmatiques de simvastatineet de simvastatine sous forme acide ont été observées lors del’administration concomitante avec l’alitrétinoïne. Les effets surd’autres produits similaires n’ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine n’a pas étémodifiée par l’alitrétinoïne.

Interactions pharmacodynamiques

Les patients ne doivent pas prendre de vitamine A ou d’autres rétinoïdesen raison du risque d'hypervitami­nose A.

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale)ont été rapportés avec l’utilisation concomitante de rétinoïdes et detétracyclines. Par conséquent, le traitement concomitant avec destétracyclines est contre indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par ALIZEM (voirrubrique 4.3). La survenue, en dépit des mesures contraceptives, d'unegrossesse au cours d'un traitement par ALIZEM ou dans le mois qui suit sonarrêt, comporte un risque très élevé de malformations très sévères etgraves chez le fœtus.

L’alitrétinoïne est un rétinoïde et donc un puissant tératogène. Lesmalformations fœtales associées au traitement par rétinoïdes incluent desanomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ouanomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentespalatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe,conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires(microp­htalmie), des anomalies cardiovasculaires (anomalies conotruncales tellesque tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, malformationssep­tales), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes. Il existeégalement une augmentation du risque d'avortement spontané (voir rubriques4.3, 4.4).

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée par alitrétinoïne,le traitement doit être interrompu et la patiente doit être adressée à unmédecin spécialiste ou compétent en tératologie pour évaluation etconseil.

Étant une molécule hautement lipophile, l'alitrétinoïne passe trèsprobablement dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel chezl'enfant exposé, l'alitrétinoïne est contre-indiquée au cours del'allaitement.

De faibles quantités d’alitrétinoïne (au-dessus des niveaux endogènes)ont été détectées dans le liquide séminal de certains volontaires sainsrecevant 40 mg d’alitrétinoïne et aucune accumulation n’est attendue dansle liquide séminal. Même en supposant une absorption vaginale totale de cesquantités, l’effet serait négligeable sur les taux plasmatiques endogènesde la partenaire ou du fœtus et par conséquent n’apparait pas comme pouvantposer un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.

Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut êtrecompromise par un traitement avec ALIZEM (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une baisse de la vision nocturne a été observée chez des patients traitéspar l’alitrétinoïne et par d’autres rétinoïdes. Les patients doiventêtre informés de ce risque potentiel qui impose la plus grande prudence en casde conduite de véhicule ou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance et l’efficacité de l’alitrétinoïne chez les patientsatteints d’eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas autraitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluéesdans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitementpar l’alitrétinoïne sont : des céphalées (30 mg : 23,9 % ; 10 mg :10,8 %), des érythèmes (30 mg : 5,5 % ; 10 mg : 1,7 %), des nausées(30 mg : 5,1 % ; 10 mg : 2,4 %), des bouffées vasomotrices (30 mg : 5,9% ;10 mg : 1,6% ), et des variations biologiques consistant en une augmentationdes triglycérides (30 mg : 35,4% ; 10 mg : 17,0% ), une augmentation ducholestérol (30 mg : 27,8% ; 10 mg : 16,7%), une diminution des taux dethyréostimuline (TSH, 30 mg : 8,4% ; 10 mg : 6,0%) et une diminution des tauxde T4 libre (30 mg : 10,5% ; 10 mg : 2,9%). Ces effets indésirablesré­versibles dépendent de la dose et peuvent donc être soulagés par uneréduction posologique.

*L'incidence globale des effets indésirables n’a pas été supérieure àcelle observée dans le groupe correspondant traité par placebo.

MedDRA version 21.1

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans des essaiscliniques utilisant l’alitrétinoïne, mais ils ont été constatés avecd’autres rétinoïdes : diabète de type 2, daltonisme (altération de lavision des couleurs), et intolérance au port de lentilles de contact (voirrubrique 4.4).

Des altérations de la minéralisation osseuse et des calcifications extraosseuses ont été associées au traitement par rétinoïdes systémiques. Dansdes études cliniques utilisant l’alitrétinoïne, des modificationsdé­génératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentairesont souvent été rapportées chez des patients atteints d'eczéma chronique desmains avant traitement (à l’initiation), avec une légère progression encours de traitement pour un nombre limité de patients. Ces observationscon­cordaient avec les changements dégénératifs liés à l’âge. Lesévaluations de la densité osseuse (DEXA) n’ont pas indiqué d’effetdose-dépendant sur la minéralisation osseuse.

Dans de rares cas, l’huile de soja peut entrainer des réactionsaller­giques sévères.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. L’alitrétinoïne aété administrée dans des études cliniques oncologiques à des doses 10 foissupérieures à la posologie thérapeutique recommandée pour l'eczémachronique des mains. Les effets indésirables observés étaient compatiblesavec la toxicité des rétinoïdes, et incluaient des céphalées sévères, desdiarrhées, des rougeurs du visage et des hypertriglycé­ridémies. Ces effetsétaient réversibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments dermatologiqu­es,médicaments utilisés dans la dermatite, à l’exclusion descorticosté­roïdes. Code ATC : D11AH04.

L’action pharmacologique des rétinoïdes peut s’expliquer par leurseffets sur la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire,l’a­poptose, l’angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum etl’immunomodu­lation. Contrairement à d’autres rétinoïdes, qui sont desagonistes spécifiques aux récepteurs soit RAR ou RXR, l’alitrétinoïne selie aux membres des deux familles de récepteurs. Le mécanisme d’action del’alitrétinoïne dans l’eczéma chronique des mains est inconnu.L'ali­trétinoïne a démontré des effets immunomodulateurs etanti-inflammatoires applicables aux inflammations cutanées. L’alitrétinoïne­empêche la production des chimiokines impliquées dans le recrutement desleucocytes sur des sites d’inflammation cutanée, diminue le développementdes lymphocytes T et des cellules présentatrices des antigènes, et inhibel’effet sur la différentiation des cellules. Les ligands CXCR3 et leschimiokines CCL20, exprimés dans les lésions cutanées eczémateuses, sontsoumis à une rétrorégulation par l’alitrétinoïne dans les kératinocytes­stimulés par les cytokines et dans les cellules dermiques endothéliales. Enoutre, l’alitrétinoïne neutralise l’expansion des sous-ensemblesleuco­cytaires activés par les cytokines et des cellules présentant desantigènes.

Chez l’homme, on a observé que l’alitrétinoïne n’avait qu’un effetminime sur la sécrétion de sébum.

La sécurité et l’efficacité de l’alitrétinoïne chez les patientsatteints d’eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas autraitement par des dermocorticoïdes puissants ont été évaluées dans deuxétudes de phase III randomisées en double aveugle contre placebo réaliséesavec le médicament de référence.

Le critère principal d’évaluation de ces études était la proportion depatients satisfaisant aux critères de l'échelle d'évaluation globale dumédecin (PGA – Physician's Global Assessment), à savoir la disparition oula quasi-disparition des symptômes en fin de traitement (voir tableau 1). Letraitement a duré entre 12 et 24 semaines.

L’étude BAP00089 (BACH) a été menée en Europe et au Canada et a inclus1 032 pa­tients atteints d’eczéma chronique sévère des mains, n’ayantprésenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initialeet aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) auxcorticostéroïdes topiques puissants administrés, ou ayant présenté uneintolérance à ces corticostéroïdes. Tous les phénotypes de la maladie ontété inclus : environ 30 % des patients présentaient un ECM uniquementhyper­kératosique, cependant, la majorité des patients présentaient plusieursphéno­types. Tous les patients ont essentiellement présenté des signesd’inflam­mation cutanée, y compris d’érythème et/ou de vésicules. Letraitement par l’alitrétinoïne a entraîné unedisparition/qu­asi-disparition des symptômes chez une proportion nettementsupérieure de patients comparés au groupe traité par placebo. La réponse autraitement était dose dépendante (voir tableau 1).

Les critères secondaires d’évaluation incluaient la proportion derépondeurs partiels (patients ayant au moins une atteinte légère de lamaladie), le délai de réponse (disparition ou quasi disparition dessymptômes), la réduction du score modifié total de lésions symptomatiques(mTLSS), l’évaluation globale du patient (PaGA) sur la gravité de lamaladie, et la réduction de l’étendue de la maladie (voir tableau 1).

La seconde étude, BAP001346 (HANDEL), a été menée aux États-Unis et ainclus 596 patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains,n’ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (améliorationi­nitiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) auxdermocorti­costéroïdes puissants, ou ayant présenté une intolérance à cesdermocorti­costéroïdes. Les sujets ont été considérés commenon-répondeurs s’ils présentaient un eczéma chronique sévère des mainsaprès au moins 2 semaines de traitement par un dermocorticos­téroïde trèspuissant sur une période de pré-inclusion de 16 semaines. Tous lesphénotypes de la maladie ont été inclus.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient l’estimation du délaide réponse médian (délai entre le début du traitement de l’étude aprèsla randomisation et la première évaluation PGA mains saines/quasiment saines),la diminution du score modifié total de lésions symptomatiques (mTLSS),l’éva­luation globale du patient (PaGA) sur la sévérité de la maladie, etla réduction de l’étendue de la maladie à la fin du traitement (voirtableau 1).

Tableau 1 Résultats : Critères d’évaluation principal etsecondaires clés

a : D’après les tests de Chi carré corrigés en continuité par paireversus placebo basé sur la proportion des répondeurs.

b : D’après le test non paramétrique de Kruskal Wallis versus placebobasé sur le changement moyen depuis l’inclusion.

c : D’après le test Log Rank versus placebo basé sur le délai médian deréponse.

Durée du traitement

Une analyse dose-réponse longitudinale des études de phase 3 (BAP00089,BAP001346 et BAP00091 – Cohorte A) a montré qu’une fois que les patientsavaient des mains saines ou quasiment saines, il n’y avait aucune relationentre la durée du traitement et la probabilité de rechute. Par conséquent,l’arrêt du traitement est recommandé pour les patients dont les mains sontsaines/qu­asiment saines avant 24 semaines (voir rubrique 4.2). Dans les étudescliniques pivot, 67 % des sujets ayant répondu au traitement parl’alitrétinoïne n’avaient pas rechuté au stade sévère de la maladie24 semaines après l’arrêt du traitement, et par conséquent, n’étaientpas candidats pour une deuxième cure dans cette même période.

Retraitement

Une étude de retraitement (BAP00091 – Cohorte A) a examinél’efficacité et la sécurité d’une deuxième cure de traitement pour lespatients ayant précédemment répondu au traitement dans l’étude BAP00089,mais qui ont rechuté. Les patients ont été randomisés pour recevoir la mêmedose que celle attribuée pour le traitement initial (10 mg ou 30 mg) ou pourrecevoir le placebo suivant un ratio 2 :1 (N=70 alitrétinoïne, N=47 placebo).Les résultats suggèrent que les patients ayant précédemment répondu autraitement par l’alitrétinoïne peuvent bénéficier d’un retraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’alitrétinoïne est un composé de faible solubilité et de faibleperméabilité avec une biodisponibilité faible et variable.L’ali­trétinoïne n’est pas absorbée de façon homogène dans le tubedigestif à jeun. L’exposition systémique est nettement améliorée (>2 fois) lorsque la prise se fait au cours d’un repas à teneur élevée engraisses.

Les données in vitro obtenues sur un système gastro-intestinal suggèrentque la quantité d’alitrétinoïne absorbée diffère avec l’ingestion degraisses (en cas de prise au cours d’un repas comprenant environ 25 % degraisses, la quantité disponible pour l'absorption est moindre que lorsque laprise se fait au cours d’un repas comprenant environ 40 ou 60 % degraisses). Par conséquent, l’alitrétinoïne doit être prise une fois parjour au cours d’un repas principal et de préférence toujours au même momentde la journée pour optimiser l’exposition.

Après la prise d’une dose de 30 mg d’alitrétinoïne une fois par jourau cours d’un repas comprenant environ 40 % de graisses, le Tmax médian estde 4 heures, la Cmax moyenne est de 177 ng/mL, et l’ASC(0-t) moyenne est de405 ng*h/mL.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’exposition (ASC) àl’alitrétinoïne augmentent lorsque les doses en prise unique sontaugmentées de 5 à 150 mg. Les valeurs d’ASC de l’alitrétinoïne­augmentent proportionnellement à la dose pour les doses de 10 à 30 mg unefois par jour. La Cmax de l’alitrétinoïne peut augmenter moins queproportion­nellement lorsque la dose augmente.

L'alitrétinoïne se lie à 99,1 % aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution de l'alitrétinoïne est estimé être supérieur au volumeextrace­llulaire (>14L), mais inférieur à l’eau totale corporelle.

L’alitrétinoïne est métabolisée en 4-oxoalitrétinoïne par lesisoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4. Les deux composés subissent uneisomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et leurs métabolites 4-oxo.Après administration orale d’alitrétinoïne, la 4-oxoalitrétinoïne est leprincipal métabolite circulant actif observé avec une ASC représentant plusde 70 % de l’ASC du médicament parent. Les isomères d’alitrétinoïne(tré­tinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxoalitrétinoïne(4-oxo-trétinoïne et 4-oxoisotrétinoïne) sont en quantité mineure etreprésentent ≤ 12 % de l’exposition du médicament parent. La4-oxoalitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans l’urine.

Aucun changement significatif n’a été observé dans le temps (niinduction ni accumulation) en ce qui concerne la pharmacocinétique del’alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.

L’alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentration­sd’alitrétinoïne reviennent à des niveaux endogènes dans les 2 à 3 jourssuivant l’arrêt du traitement.

L’excrétion d’une dose d’alitrétinoïne radio-marquée a étécomplète, avec environ 94% de la dose récupérée dans les 14 jours. Lasubstance radio-marquée a été éliminée essentiellement dans l’urine sousforme de métabolites (63 %, avec <1 % sous forme de médicament parentinchangé), avec une plus petite fraction (environ 30% avec 1 % sous forme demédicament parent inchangé) dans les selles. Le produit d’excrétion le plusabondant est le glucuronide de la 4-oxoalitrétinoïne, qui correspond à 6,5%de la dose dans l’urine.

La demi-vie d'élimination atteint en moyenne 9 heures pourl’alitrétinoïne et 10 heures pour la 4-oxoalitrétinoïne.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques de l’alitrétinoïne et de sesmétabolites mesurés dans des populations particulières (obésité, sexe, âgeet insuffisance rénale) ont été évaluées dans une étude portant sur32 sujets atteints d’eczéma chronique sévère à modéré des mainsrecevant de l’alitrétinoïne pendant 12 à 24 semaines. Ces analyses ontmontré les résultats suivants :

Obésité

L’augmentation du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC)n’entraîne pas de changements cliniquement significatifs de l’exposition àl’alitrétinoïne ou à la 4-oxoalitrétinoïne.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe n’a étéobservée pour les valeurs d’ASC et Cmax de l’alitrétinoïne et de la4-oxoalitrétinoïne.

Patients âgés

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez lessujets âgés sont limitées (n=6 au-delà de 60 ans et n=3 au-delà de65 ans), il ne semble pas exister de relation entre l’augmentation del’âge et les valeurs d’ASC ou Cmax d’alitrétinoïne ou de4 oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose. Une modélisationlon­gitudinale dose-réponse issue des études cliniques d’efficacité amontré que les patients âgés (n=126) ont une réponse plus rapide et plusprononcée au traitement et qu’ils sont moins susceptibles de rechuter, maisils sont plus susceptibles de présenter des taux de triglycérides élevésaprès 12 à 16 semaines de traitement.

Insuffisance rénale

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez lessujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée ne sont pas disponibles,les propriétés pharmacocinétiques de l’alitrétinoïne ne sont pasmodifiées en cas d’insuffisance rénale légère, avec une ASC moyenne de 342(intervalle : 237–450) et de 312 (195–576) ng*h/mL chez les patients ayantrespectivement une clairance de la créatinine estimée à 60–90 mL/min (n=8)ou ≥ 90 mL/min (n=23), pour des doses normalisées à 30 mgd’alitré­tinoïne.

Les valeurs de Cmax et d’ASC(0-t) de la 4‑oxoalitrétinoïne peuventêtre légèrement supérieures chez les sujets atteints d’insuffisance­rénale légère, bien que l’effet soit faible (< 20 %). Aucune donnéen’est disponible chez les sujets souffrant d’insuffisance rénale sévère(CrCl <30 mL/min) ou au stade terminal.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique portant sur 8 sujets atteints de cirrhose dufoie et avec un score de Child-Pugh de classe A (léger, n=6) ou B (modéré,n=2) et sur 8 sujets sains de sexe, âge, taille et poids correspondants , amontré qu’il n’y avait pas de différence cliniquement significative entreles patients souffrant d’une insuffisance hépatique et les patients sainspour les valeurs de Cmax (moyenne ± écart-type [ET] : 101 ± 40 ng/mL vs144±40 ng/mL, respectivement) ou d’ASC (moyenne ± ET : 248 ± 116 ng/mL vs314 ± 86 ng/mL, respectivement) de l’alitrétinoïne. Les valeurs de Cmax(moyenne ± ET : 30± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL, respectivement) et d’ASC(moyenne ± ET : 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL, respectivement) pour la4-oxoalitrétinoïne sont inférieures chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

Aucune donnée n’est disponible chez les sujets souffrant d’uneinsuffisance hépatique sévère et les données sont limitées chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée.

La pharmacocinétique de l’alitrétinoïne n’a pas été étudiée chezles patients de moins de 18 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Comme pour d’autres rétinoïdes, la toxicité aiguë del’alitrétinoïne s’est révélée faible chez la souris et le rat. La DL50après administration intrapéritonéale était > 4 000 mg/kg après24 heures et égale à 1 400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximativeaprès administration orale à des rats était de 3 000 mg/kg.

Toxicité chronique

L’alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme jusqu’à9 mois chez le chien et jusqu’à 6 mois chez le rat. Des signes de toxicitéétaient liés à la dose et sont apparus à des taux d’exposition similairesà des doses thérapeutiques humaines en se basant sur les aires sous la courbe.Ces effets caractéristiques des rétinoïdes (coïncidant avec unehypervitaminose A) ont été généralement spontanément réversibles.

Tératogénicité

Comme d’autres rétinoïdes, l’alitrétinoïne s’est révéléetératogène dans des études in vitro et in vivo.

En raison du potentiel tératogène de l’alitrétinoïne, les femmes enâge de procréer doivent se soumettre à des mesures strictes de prévention dela grossesse pendant le traitement et 1 mois après l’arrêt du traitementpar l’alitrétinoïne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Fertilité

Une étude a porté sur la fertilité et le développement embryonnaireprécoce chez le rat traité par alitrétinoïne. Il n’a été observé aucuneffet sur les paramètres de reproduction chez les mâles et chez les femellesà la plus forte dose étudiée qui atteignait des concentrations plasmatiquessi­milaires à celles observées chez les humains.

Comme pour d’autres rétinoïdes des effets réversibles sur les organesreproduc­teurs masculins ont été observés chez l’animal sous la formed’une spermatogénèse perturbée associée à des lésions dégénérativesdes testicules. La marge de sécurité chez le chien pour éviter la toxicitésur les organes reproducteurs mâles est de 1 à 6 pour une dose chezl’homme de 30 mg.

Mutagénicité

Dans des tests in vitro ou in vivo, l’alitrétinoïne n'a révélé aucunpotentiel mutagène.

Carcinogénicité

L’alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité sur2 ans chez la souris et le rat. Une toxicité dose-dépendante spécifique auxrétinoïdes a été observée aux doses les plus élevées, mais aucun pouvoircarcinogène n’a été constaté.

Phototoxicité

L’alitrétinoïne s’est révélée être phototoxique dans des études invitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Huile de soja raffinée, huile de soja partiellement hydrogénée, huilevégétale hydrogénée, monostéarate de glycérol, triglycérides à chaînemoyenne, tout-rac-α-tocophérol.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, sorbitol liquide (non cristallisable) (E420), dioxydede titane (E171), eau purifiée, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Boîtes de 30 capsules molles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 760 1 6 : Capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium), boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes endermatologie. Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de Prévention de laGrossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l'accord de soinset de contraception de la patiente et la remise d'une carte-patientecomplétée,

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuitenécessite une nouvelle prescription ; elle est subordonnée à l'obtention d'unrésultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tous les mois,dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du testde grossesse doivent être mentionnés sur la carte-patiente,

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription,

· la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que toutes lesmentions obligatoires suivantes figurent sur la carte-patiente :

o lors de la première prescription :

Signature de l'accord de soins et de contraception.

Mise en place d'au moins une méthode de contraception hautement efficace(dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice) ou de deux méthodesde contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur) depuis au moins un mois.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o lors des prescriptions suivantes :

Poursuite d'une contraception efficace.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o la date de délivrance doit être mentionnée sur la carte-patiente.

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