Résumé des caractéristiques - ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Melphalan...........................................................................................................................2,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Myélome multiple.
· Adénocarcinome ovarien, dans les stades avancés.
· Carcinome du sein, dans les stades avancés ou en complément d'untraitement chirurgical.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie dépend du protocole thérapeutique appliqué au malade et tientcompte de l'indication et des éventuelles thérapeutiques associées. Laposologie quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises. La prise15 à 30 minutes avant un repas est préférable.
Il n'y pas de preuve qu'un traitement continu soit plus ou moins efficacequ'un traitement discontinu.
– Myélome multiple:
En association avec 40 mg par jour de prednisone: 0,15 à 0,25 mg/kg/jpendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutesles 4 à 6 semaines. La prolongation du traitement au-delà d'un an chez lesujet répondeur n'améliore pas les résultats.
– Adénocarcinome ovarien:
Cures de 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours, renouvelées toutes les 4 et8 semaines, en fonction de la numération sanguine.
– Stade avancé du carcinome du sein:
0,15 mg/kg de poids corporel par jour ou 6 mg/m2 de surface corporellependant 4 à 6 jours, à renouveler toutes les 6 semaines. La posologie seradiminuée en cas d'apparition de myélotoxicité.
Chez le sujet insuffisant rénal:
La clairance d'ALKERAN, bien que variable, est diminuée chez l'insuffisantrénal. Les données de pharmacocinétique disponibles ne justifient pas uneréduction de posologie chez ces patients. Néanmoins, par prudence, unediminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu'à ce que latolérance au traitement soit établie.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.
· Femme enceinte ou qui allaite: voir rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiquéen cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UNPRATICIEN EXPERIMENTE.
Surveillance du traitement:
En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroitede l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire,pour éviter les risques d'hypoplasie médullaire profonde ou d'aplasiemédullaire irréversible. La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver aprèsl'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenued'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.
ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemmenttraités par la radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique (risque demajoration de l'effet cytopéniant).
Insuffisance rénale:
Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chezl'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est doncnécessaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseillées+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de laciclosporine)
Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effetsnéphrotoxiques des deux substances).
Associations à prendre en compte+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseComme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptivesadéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par ALKERAN.
L'utilisation d'ALKERAN devra être autant que possible évitée durant lagrossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice dutraitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentielencouru par le fœtus.
AllaitementL'allaitement est déconseillé en cours de traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
· Effets hématologiques:
L'incidence des leucémies aiguës est accrue chez les sujets traités aulong cours par des produits alkylants tels que l'ALKERAN.
L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avecleucopénie et thrombopénie.
Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par ALKERAN ontété rapportés.
· Des cas de syndrome myélodysplasique ont été rapportés avec unefréquence indéterminée.
· Effets gastro-intestinaux:
Troubles digestifs tels que nausées, vomissements, plus rarement diarrhéeset stomatites.
Réactions allergiques:
De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptionscutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patientstraités au long cours.
Chez deux patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'unarrêt cardiaque d'évolution favorable.
Des éruptions maculopapuleuses et des cas de prurit ont été notés defaçon occasionnelle.
Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiqueshépatiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont étédécrits.
Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dontl'évolution peut être fatale, ont également été décrits.
Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, unedégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée (voirrubrique 4.2).
Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés, mais rarement auxposologies usuelles.
Possible modification de la fonction ovarienne chez la femme préménopauséeavec possibles inductions d'aménorrhées.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
· Symptômes:
Les effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhéessont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie orale. Une atteinte dela muqueuse gastro-intestinale peut en résulter.
Une diarrhée, parfois sanglante, a été rapportée.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie,neutropénie et thrombopénie.
· Traitement:
Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra êtresurveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après lesurdosage.
Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie,facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasique et immunomodulateur, codeATC: L01AA03.
· ALKERAN est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées.
· Mécanisme d'action: le melphalan, agent alkylant cytostatiquebifonctionnel, empêche la séparation et la réplication de l'ADN. Par ses deuxgroupements alkylés, il établit des liaisons covalentes stables avec lesgroupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la réplicationcellulaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· Administré par voie orale, l'absorption du melphalan présente de grandesvariations interindividuelles. L'ingestion simultanée d'aliments retarde leTmax et diminue l'aire sous la courbe d'environ 39 à 45 %.
· La demi-vie est d'environ 90 minutes.
· Le melphalan est fortement métabolisé.
· La dose administrée est principalement éliminée dans les 24 premièresheures sous forme inchangée ou métabolisée. Dans les urines, en 24 heures,on ne retrouve en moyenne que 13 % de la dose administrée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pouvoir mutagène:
ALKERAN est mutagène chez l'animal; des aberrations chromosomiques ont étéobservées chez des patients traités par ALKERAN injectable.
Pouvoir cancérogène:
Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogènechez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitementprolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanomemalin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancerovarien ont été rapportés.
Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risquepotentiel encouru.
Pouvoir tératogène:
Le potentiel tératogène d'ALKERAN n'a pas été étudié. En raison de sespropriétés mutagènes et de sa similitude structurelle avec des produitstératogènes connus, le melphalan est susceptible de provoquer desmalformations congénitales dans la descendance de patients traités par ALKERAN(voir rubrique 4.6).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, crospovidone, sillicecolloïdale anhydre, Opadry white YS-1–18097-A (hypromellose, dioxyde detitane, macrogol).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C. Ne pascongeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 comprimés en flacon (verre de type III) muni d'un bouchon sécuritéenfant (PP/PEHD).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Manipulation restreinte des comprimés avec les mains.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 360 759–9: 50 comprimés en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste 1
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