Résumé des caractéristiques - ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usageparentéral (I.V.)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Melphalan......................................................................................................................................50 mg
Pour 10 ml de solution reconstituée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat et solution pour usage parentéral (IV).
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autresagents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans letraitement de:
· myélome multiple,
· lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),
· leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,
· neuroblastome de l'enfant,
· adénocarcinome ovarien,
· adénocarcinome mammaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie· Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes nonHodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensificationthérapeutique.
Le schéma posologique est le suivant: une dose de 100 à 200 mg/m2 desurface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peutêtre répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellulessouches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.
· Traitement du neuroblastome de l'enfant:
Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à unedose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle, (parfois répartieen 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion estutilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autresproduits cytostatiques.
· Chez le sujet âgé:
Il n'existe pas de recommandation posologique pour l'utilisationd'ALKERAN.
· Chez le sujet insuffisant rénal modéré ou sévère:
La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié (voirrubrique 4.4).
Mode d’administration· ALKERAN ne doit être administré que par voie intraveineuse.
Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'ALKERAN parvoie intraveineuse périphérique.
L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.
Il est recommandé d'injecter la solution d'ALKERAN lentement, habituellementdans une voie veineuse centrale.
Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centraleest recommandée.
La solution d'ALKERAN peut être aussi administrée diluée dans une poche deperfusion si l'administration directe n'est pas possible.
La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivantla reconstitution.
Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambianteproche de 25°C.
En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans lasolution diluée, la préparation devra être jetée.
La solution d'ALKERAN a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dansun soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avecl'élévation de la température.
Modalités de manipulation
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationnotamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.
· Femme enceinte ou qui allaite: voir rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ALKERAN est un agent cytotoxique actif A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCED'UN PRATICIEN EXPERIMENTE.
Surveillance du traitement:
En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroitede l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire,pour éviter les risques d'hypoplasie médullaire profonde ou d'aplasiemédullaire irréversible.
La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Letraitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie oud'une thrombopénie profonde.
ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemmenttraités par radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique (risque demajoration de l'effet cytopéniant).
Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer destraitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront êtreadministrés au besoin.
Il est recommandé de vérifier l'état général et rénal de toutespersonnes devant recevoir de fortes doses d'ALKERAN.
Insuffisance rénale:
Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chezl'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est doncnécessaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L'administration d'ALKERAN, à fortes doses, par voie intraveineuse, etd'acide nalidixique chez l'enfant, peut provoquer des entérocoliteshémorragiques fatales.
Associations déconseillées+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de laciclosporine):
Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effetsnéphrotoxiques des deux substances).
Associations à prendre en compte+ Vaccins vivants atténués:
Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseComme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptivesadéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par ALKERAN.
L'utilisation d'ALKERAN devra être autant que possible évitée durant lagrossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice dutraitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentielencouru par le fœtus.
AllaitementL'allaitement est déconseillé en cours de traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
· Effets hématologiques:
L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avecleucopénie et thrombopénie.
Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par ALKERAN ontété rapportés. Des cas de syndrome myélodysplasique ont été rapportésavec une fréquence indéterminée.
· Effets gastro-intestinaux:
Les effets les plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements,diarrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant defortes doses intraveineuses d'ALKERAN.
Il a été démontré qu'un pré-traitement par du cyclophosphamideréduisait la sévérité des atteintes digestives.
· Réactions allergiques:
De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptionscutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patientstraités au long cours.
Chez 2 patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'unarrêt cardiaque d'évolution favorable.
Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façonoccasionnelle.
· Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiqueshépatiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont étédécrits.
· Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dontl'évolution peut être fatale, ont également été décrits.
· Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, unedégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée (voirrubrique 4.2).
· Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés.
· Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements,a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubleshématologiques graves, recevant de fortes doses d'ALKERAN par voiecentrale.
· Possible modification de la fonction ovarienne chez la femmepréménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombresignificatif de patientes.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes:
Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signesimmédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de lamuqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglantea été rapportée après surdosage intraveineux.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie,neutropénie et thrombopénie.
Traitement:
Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra êtresurveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après lesurdosage.
Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie,facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique et immunomodulateur, codeATC : L01AA03
ALKERAN est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées.
Mécanisme d’actionLe melphalan agent alkylant cytostatique bifonctionnel empêche laséparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, ilétablit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles desdeux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalanévoluent de façon bi-exponentielle.
Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minuteset 90 minutes respectivement.
Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement unedégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.
Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan)ont été détectés dans le plasma des patients; les pics plasmatiques sesituent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes aprèsl'injection.
Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.
La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %.
L'élimination urinaire est la voie prépondérante.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pouvoir mutagène:
ALKERAN est mutagène chez l'animal; des aberrations chromosomiques ont étéobservées chez des patients traités par ALKERAN Injectable.
Pouvoir cancérogène:
Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogènechez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitementprolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanomemalin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancerovarien ont été rapportés.
Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risquepotentiel encouru.
Pouvoir tératogène:
Le potentiel tératogène d'ALKERAN n'a pas été étudié. En raison de sespropriétés mutagènes et de sa similitude structurelle avec des produitstératogènes connus, le melphalan est susceptible de provoquer desmalformations congénitales dans la descendance de patients traités par ALKERAN(voir rubrique 4.6).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Acide chlorhydrique, povidone K12.
Solvant : citrate de sodium, propylèneglycol, alcool, eau pour préparationsinjectables.
6.2. Incompatibilités
ALKERAN est incompatible avec les solutions de perfusion à base deglucose.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C et à l'abri de lalumière.
Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de laperfusion est de 1 heure 30 dans le chlorure de sodium.
Ne pas congeler la solution reconstituée.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Lyophilisat en flacon de 17 ml en verre transparent avec un bouchon enbromobutyl + 10 ml en flacon en verre transparent avec un bouchon enchlorobutyl.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Préparation de la solution d'ALKERAN
La préparation s'effectue à température ambiante, en reconstituant lelyophilisat avec 10 ml de solvant-diluant et en agitant vigoureusement jusqu'àdissolution complète.
La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pHd'environ 6,5.
La solution d'ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparéeextemporanément.
Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de laperfusion est de 1 heure 30 dans le chlorure de sodium.
Ne pas congeler la solution.
Manipulation et destruction
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
ALKERAN ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent êtrerespectées. Elles doivent se conformer aux recommandations en vigueur pour lesmédicaments cytotoxiques.
Toute fraction de produit non utilisée doit être incinérée.
Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de lapréparation de la solution d'ALKERAN. Le port de gants en latex et de lunettesde sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas debris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau oules muqueuses, laver soigneusement les zones avec de l'eau et du savon. En casde projection accidentelle dans les yeux, rincer à l'eau. L'inhalation duproduit doit être évitée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 559 526 8 8: lyophilisat en flacon (verre) + 10 ml de solution enflacon (verre); boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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