ALLOPURINOL TEVA 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALLOPURINOL TEVA 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Allopurinol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....100 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient du lactosemonohydraté équivalant à 57 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, gravé « 4K1 4K1 » sur une face et unebarre de cassure sur chaque face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’allopurinol est indiqué chez les adultes, les enfants et lesadolescents :

· Hyperuricémie non contrôlée par un régime diététique, incluant leshyperuricémies secondaires de différentes étiologies et les complicationscli­niques des états hyperuricémiques, en particulier goutte récidivante,nép­hropathies uriques et pour le traitement et la prévention de la lithiaseurique.

· Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patientshyperu­ricémiques après échec des précautions hydrique, diététique etautres mesures habituelles.

· Hyperuricémie secondaire de différentes étiologies,

· Néphropathie urique lors du traitement d'une leucémie,

· Déficit enzymatique héréditaire, syndrome de Lesch-Nyhan (déficiencepar­tielle ou totale en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl­transférase) etdéficit en adénine phosphoribosyl­transférase.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Adultes :

2 à 10 mg/kg de poids corporel/jour soit 100 à 200 mg par jour dans lescas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés ou 700 à 900 mgpar jour dans les cas sévères. Le traitement par allopurinol doit êtreinstauré à faible dose, par exemple 100 mg/jour, afin de réduire le risqued'effets indésirables ; une augmentation de la dose ne doit être envisagéeque si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudenceparti­culière s'impose en cas d'altération de la fonction rénale (voirRecomman­dations posologiques en cas de troubles rénaux).

Population pédiatrique (jusqu'à 15 ans) :

10 à 20 mg/kg de poids corporel/jour sans dépasser la dose maximale de400 mg par jour, fractionnés en 3 prises.

L'allopurinol est rarement indiqué chez l'enfant excepté en cas depathologie maligne, en particulier en cas de leucémie et dans certains troublesenzyma­tiques, par exemple syndrome de Lesch-Nyhan.

Sujets âgés :

Il n'y a pas de recommandations posologiques particulières à l'exception del'utilisation de la plus faible dose assurant une diminution satisfaisante del'uricémie. Voir les recommandations du paragraphe « Recommandation­sposologiques en cas de troubles rénaux » (voir également rubrique 4.4).

Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux :

Du fait de l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites par le rein,une altération de la fonction rénale peut donc entraîner la rétention de lamolécule et/ou de ses métabolites. Les demi-vies plasmatiques peuvent alorsêtre prolongées. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairancede la créatinine selon le schéma suivant :

En cas d'insuffisance rénale, il faut veiller à utiliser la dose maximalede 100 mg/jour lors de l'instauration du traitement. Une augmentation de ladose ne doit être envisagée que si l'uricémie ou l'uraturie n'est pasdiminuée de manière satisfaisante. En cas d'insuffisance rénale sévère, ilpeut être préférable d'utiliser une dose inférieure à 100 mg/jour oud'espacer les doses de 100 mg de plus d'un jour.

S'il est possible d'assurer un suivi de la concentration plasmatiqued'o­xipurinol, la posologie doit être adaptée de façon à maintenir lesconcentrations plasmatiques d'oxipurinol en dessous de 100 µmol/litre(15,2 µg/­mL).

Recommandations posologiques en cas d’hémodialyse :

L'allopurinol et ses métabolites sont éliminés lors d'une hémodialyse. Sila fréquence de dialyse est de deux à trois séances par semaine, il convientd'utiliser un schéma posologique alternatif en administrant 300 à 400 mgd'allopurinol immédiatement après chaque dialyse, sans autre administrationentre les séances.

Posologie en cas d’insuffisance hépatique :

La posologie devra être réduite chez l'insuffisant hépatique. Il estrecommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulierau début du traitement.

Traitement des pathologies associées à une production élevée d’urate(par ex., néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan) :

Il est recommandé de corriger l'hyperuricémie et/ou l'hyperuraturi­eexistantes par l'allopurinol avant d'initier le traitement par les cytotoxiques.Il est important d'assurer une hydratation adéquate afin de maintenir unediurèse optimale et accroître ainsi la solubilité de l'urate urinaire/acide­urique par alcalinisation de l'urine. La posologie de l'allopurinol doit êtreaussi faible que possible.

En cas de néphropathie urique ou d'une autre pathologie affectant lafonction rénale, suivre les recommandations posologiques du paragraphe «Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux ».

Ces recommandations permettront de réduire le risque de dépôt de xanthineet/ou d'oxipurinol susceptible de compliquer le tableau clinique (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Conseil pour la surveillance : la posologie doit être adaptée en fonctionde l'uricémie et l'uraturie qui doivent être contrôlées régulièrement.

L’allopurinol doit être pris par voie orale une fois par jour. Afind’augmenter la tolérance gastro-intestinale, le médicament doit être prisaprès un repas. Si la posologie quotidienne dépasse 300 mg et qu’uneintolérance gastro-intestinale est manifeste, il peut être approprié derépartir le schéma posologique sur la journée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Crises de goutte aiguës : ne jamais commencer un traitement parl'allopurinol avant régression complète d'une crise de goutte aiguë, car denouvelles crises pourraient survenir.

Le déclenchement d'une crise aiguë de goutte peut survenir en début dutraitement par l'allopurinol, comme avec tout agent uricosurique. Afin d'éviterle déclenchement d'une crise aiguë, un médicament anti-inflammatoire­approprié ou la colchicine doit être associé au traitement à l'allopurinol­pendant au moins un mois. Consulter la littérature pour le détail desposologies utilisées et des précautions à prendre.

En cas de crise aiguë chez un patient traité par allopurinol, la dose doitêtre maintenue et la crise aiguë doit être traitée avec unanti-inflammatoire approprié.

L'allopurinol ne doit pas être prescrit à des patients traités parazathioprine ou 6-mercaptopurine, sauf si la dose de ces médicaments estréduite au quart de la dose précédemment prescrite (voir rubrique 4.5).

En cas d'éruption cutanée ou d'apparition de tout autre symptôme lié àune réaction d'hypersensibilité, le traitement par allopurinol doit êtreimmédiatement arrêté.

Insuffisance rénale ou hépatique

La posologie doit être réduite chez les insuffisants hépatiques ou rénaux(voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traités,par exemple par diurétiques ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, peuvent être également atteints d'une altération de lafonction rénale. Chez ces patients, l'allopurinol doit être utilisé avecprécaution.

De façon générale, l'hyperuricémie asymptomatique n'est pas en soi uneindication au traitement par l'allopurinol. Une modification des apportshydriques et diététiques associée à l'élimination du facteur déclenchantpeuvent permettre de corriger cette hyperuricémie.

Lithiase xanthique : en cas de formation accrue d'acide urique (par exempledans le cadre de pathologies malignes et de leur traitement, dans le syndrome deLesch-Nyhan), la concentration urinaire de xanthine peut, dans de rares cas,augmenter suffisamment pour induire la formation de lithiases dans les voiesurinaires. Afin d'éviter ce risque, une diurèse importante doit être assuréepar une hydratation adéquate.

Calculs rénaux d'acide urique : le traitement par allopurinol peut conduireà la dissolution de volumineux calculs d'acide urique, avec pour conséquenceré­siduelle, une possibilité d'obstruction de l'uretère.

Dans le traitement de la goutte et des lithiases uriques, le volume d'urineproduit doit être d'au moins 2 litres par jour et le pH urinaire doit êtremaintenu entre 6,4 et 6,8.

Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Steven-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique : les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol­peuvent se manifester de nombreuses manières différentes, exanthèmemaculo-papuleux, syndrome d’hypersensibilité (aussi connu sous le nom deDRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) et syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET).

Ces réactions sont des diagnostics cliniques, et leurs présentationscli­niques restent la base de la prise de décision. Si une telle réactionsurvient à n’importe quel stade du traitement, l’allopurinol doit êtrearrêté immédiatement. Une ré-exposition ne doit pas être tentée chez lespatients sujets au syndrome d’hypersensibilité, au syndrome de Steven-Johnsonet à la nécrolyse épidermique toxique. Des corticostéroïdes peuvent êtrebénéfiques pour surmonter des réactions d’hypersensibilité cutanées (voirrubrique 4.8 – Affections du système immunitaire et Affections de la peau etdu tissu sous-cutané).

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique peuvent êtreexposés à un risque accru de réactions d’hypersensibilité, notammentsyndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, associées àl’allopurinol. Une vigilance particulière vis-à-vis des signes de syndromed’hyper­sensibilité ou de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyseépider­mique toxique est nécessaire. Le patient doit être informéd’inte­rrompre immédiatement et définitivement le traitement à la premièremanifes­tation de ces symptômes (voir rubrique 4.8).

Il a été démontré que l’allèle HLA-B*5801 est associé au risque dedéveloppement du syndrome d’hypersensibilité, du syndrome de Steven-Johnsonet de la nécrolyse épidermique toxique liés à l’allopurinol. La fréquencede l’allèle HLA-B*5801 varie beaucoup selon les populations ethniques :jusqu’à 20% dans la population chinoise Han, 8–15 % dans la populationthaïe, environ 12% dans la population coréenne et 1 à 2 % des individusd’origine européenne et japonaise.

Le dépistage du HLA-B*5801 doit être envisagé avant l'instauration d'untraitement par allopurinol dans les sous-groupes de patients connus pourprésenter une prévalence élevée de cet allèle. En outre, la présence d'uneinsuffisance rénale chronique peut augmenter le risque chez ces patients. Si ungénotypage du HLA-B*5801 n'est pas disponible pour les patients d'originechinoise Han, thaïe ou coréenne, il convient d'évaluer soigneusement lesbénéfices et les risques possibles avant d'instaurer le traitement.L'u­tilisation d'un génotypage n'a pas été démontrée dans les autrespopulations de patients.

Si le patient est reconnu comme porteur de l’allèle HLA-B*5801(particu­lièrement pour les patients d'origine chinoise Han, thaïe oucoréenne), un traitement par allopurinol ne doit être instauré qu'enl'absence d'autres options thérapeutiques raisonnables, et si les bénéficesl’em­portent sur les risques.

Dans ce cas, une vigilance supplémentaire sera apportée aux signes desyndrome d’hypersensibilité, ou de SSJet de la nécrolyse épidermiquetoxique et le patient doit être informé de la nécessité d’arrêter letraitement immédiatement à l’apparition des premiers symptômes (voirrubrique 4.8).

Un SSJ ou une nécrolyse épidermique toxique peut également survenir chezdes patients négatifs pour l'allèle HLA-B*5801, indépendamment de leurorigine ethnique.

Affections de la thyroïde

Dans une étude d'extension ouverte de longue durée, on a observé uneaugmentation des taux de TSH (> 5,5 μIU/ml) chez 5,8 % des patients soustraitement chronique par allopurinol. La prudence est requise lors d'utilisation­d'allopurinol chez des patients qui présentent une altération de la fonctionthyroïdi­enne.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante avec l'allopurinol, la dose de6-mercaptopurine ou d'azathioprine doit être réduite à 25 % de la dosehabituelle. L'allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase qui empêchel'inac­tivation métabolique de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine. Sansréduction de la dose, les concentrations sériques de ces médicaments peuventatteindre des niveaux toxiques.

La demi-vie plasmatique de la vidarabine semble être allongée en présenced'allo­purinol. La prudence est recommandée en cas d'association afin dedéceler tout effet toxique accru.

L'oxipurinol, principal métabolite actif de l'allopurinol, est excrété parle rein de manière similaire aux urates. Les médicaments ayant une activitéurico­surique, comme le probénécide, ou des doses élevées de salicylate,peuvent augmenter l'excrétion de l'oxipurinol. Ceci peut diminuer l'activitéthé­rapeutique de l'allopurinol. Il convient d'évaluer l'importance clinique decet effet au cas par cas.

Risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal par compétition auniveau de la sécrétion tubulaire rénale entre l'allopurinol et lechlorpropramide.

Dans de rares cas, une augmentation de l'effet de la warfarine et d'autresantico­agulants coumariniques a été rapportée en cas d'administrati­onconcomitante d'allopurinol. Les patients traités par anticoagulants doiventdonc faire l'objet d'une surveillance particulière.

L'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, maisles conséquences cliniques sont inconnues.

Une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Lemécanisme d'interaction peut s'expliquer par l'implication de la xanthineoxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'être humain. Laconcentration plasmatique de la théophylline doit être contrôlée en débutde traitement par l'allopurinol ou lors de l'augmentation de la posologied'allo­purinol.

Un risque accru d'exanthème a été rapporté chez les patients recevantsimul­tanément de l'allopurinol et de l'ampicilline ou de l'amoxicilline, parcomparaison à des patients non traités par cette association. Bien que lacause n'en ait pas été identifiée, il est recommandé de choisir, dans lamesure du possible, un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicillinepour les patients traités par allopurinol.

Lors d'administration concomitante d'allopurinol et de cytostatiques (par ex.cyclophospha­mide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, halogénuresd'al­kyle), des anomalies sanguines peuvent survenir plus fréquemment quelorsque ces substances actives sont administrées seules..

Il convient donc de surveiller régulièrement la numération sanguine.

Une augmentation de la concentration plasmatique de ciclosporine en casd'association avec l'allopurinol a été rapportée. Il convient de prendre encompte la possibilité d'une toxicité accrue de la ciclosporine en casd'administration concomitante.

Il a été observé chez des volontaires sains et des patients infectés parle VIH traités de façon concomitante par didanosine et par allopurinol(300 mg/j­our), un doublement approximatif des valeurs de Cmax plasmatique etd'ASC de la didanosine sans que la demi-vie en soit affectée. Laco-administration de ces deux médicaments n'est généralement pasrecommandée. Si l'association ne peut être évitée, une diminution de la dosede didanosine peut être requise et les patients doivent être étroitementsur­veillés.

Un risque accru de réactions cutanées a été rapporté chez les patientsrecevant simultanément de l'allopurinol et du captopril, en particulier en casd'insuffisance rénale chronique.

La prise concomitante d'hydroxyde d'aluminium peut diminuer l'effet del'allopurinol. La prise de ces deux médicaments doit être espacée d'au moins3 heures.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'innocuité del'allopurinol au cours de la grossesse. Des études de toxicité sur lareproduction réalisées chez l'animal ont donné des résultats contradictoires(vo­ir rubrique 5.3).

L'allopurinol ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf s'iln'existe aucune alternative plus sûre ou que la pathologie à traiter constitueen soi un risque pour la mère et l'enfant.

L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol sont excrétés dans le laitmaternel humain.

Des concentrations de 1,4 mg/L d'allopurinol et de 53,7 mg/L d'oxypurinolont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée par300 mg/jour d'allopurinol. Cependant, l'effet de l'allopurinol ou de sesmétabolites chez le nourrisson allaité n'est pas connu.

L'allopurinol est déconseillé pendant l'allaitement. Il convient dedécider de l'arrêt de l'allaitement ou de l'arrêt/abstention du traitementpar allopurinol en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfantet des bénéfices du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'allopurinol pouvant entraîner l'apparition d'effets indésirables tels quevertiges, somnolence et ataxie, il convient de prévenir les patientssuscep­tibles de conduire un véhicule, d'utiliser des machines ou de participerà des activités dangereuses, avant de s'assurer que l'allopurinol n'entraînepas une baisse des capacités de réactions chez ces patients.

4.8. Effets indésirables

Il n'existe pas de données cliniques récentes permettant de déterminerexac­tement la fréquence des effets indésirables liés à l'allopurinol.

L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dosed'allopurinol administrée et d'association avec d'autres médicaments.

La fréquence des effets indésirables indiqués ci-après représente destaux estimés : pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas dedonnées appropriées permettant de calculer l'incidence. Les fréquences deseffets indésirables établies à partir des données post-commercialisa­tionsont définies comme rares ou très rares. La fréquence des effetsindésirables est définie selon la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L'incidence des effets indésirables augmente en cas d'altération desfonctions rénale et/ou hépatique.

Infections et infestations

Très rare : furonculose.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : agranulocytose, thrombocytopénie, aplasie médullaire,po­lynucléose, leucopénie, leucocytose, éosinophilie, érythroblasto­péniechronique acquise.

De très rares cas de thrombocytopénie, d'agranulocytose et d'aplasiemédu­llaire, en particulier chez des personnes atteintes d'insuffisance rénaleet/ou hépatique, ont été rapportés. Une surveillance particulière chez cegroupe de patients doit être instaurée.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité.

Très rare : lymphadénopathie angio-immunoblastique, réactionanaphy­lactique.

De graves réactions d'hypersensibilité, telles que des réactions cutanéesassociées à une exfoliation, de la fièvre, une lymphadénopathie, unearthralgie et/ou une éosinophilie, incluant le syndrome de Stevens-Johnson etle syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent rarement(voir « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »).

Des effets indésirables associant vascularite et réaction tissulairepeuvent se manifester de diverses manières : hépatite, insuffisance rénale,cholangite aiguë, calculs de xanthine et, très rarement, épilepsie. Des castrès rares de choc anaphylactique ont été rapportés. Si ces réactionssurvi­ennent, l'allopurinol doit être immédiatement et définitivemen­tarrêté, quel que soit le stade du traitement.

Les corticoïdes peuvent permettre de maîtriser les réactions cutanéesd'hyper­sensibilité. Lors de la survenue des réactions d'hypersensibi­litégénéralisé­es, une altération de la fonction rénale et/ou hépatique étaithabituellement observée, en particulier dans les cas dont l'issue a étéfatale.

Une lymphadénopathie angio-immunoblastique a été décrite, très rarement,après biopsie d'une lymphadénopathie généralisée. Elle semble réversibleà l'arrêt de l'allopurinol.

Un trouble d'hypersensibilité de plusieurs organes retardée (connu sous lenom de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS (drug reaction with eosinophiliaand systemic symptoms)) avec fièvre, rash, vascularite, lymphadénopat­hie,pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie,hépato-splénomégalie, anomalies des tests de la fonction hépatique etsyndrome de fuite du conduit biliaire (destruction et disparition des canauxbiliaires intra-hépatiques) se produisant dans diverses combinaisons.

D’autres organes peuvent aussi être affectés (comme le foie, les poumons,les reins, le pancréas, le myocarde et le colon). Si de telles réactions seproduisent, à n’importe quel stade du traitement, l'allopurinol doit êtrearrêté immédiatement et définitivement.

Lorsque les réactions d'hypersensibilité généralisées sont survenues,des troubles hépatiques et/ou rénaux se sont généralement présentés enparticulier lorsque l'issue a été fatale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : diabète sucré, hyperlipidémie.

Affections psychiatriques

Très rare : dépression.

Affections du système nerveux

Très rare : coma, paralysie, ataxie, neuropathie, paresthésies, somnolence,cép­halées, altération du goût.

Fréquence indéterminée : méningite aseptique

Affections oculaires

Très rares : cataracte, troubles visuels, troubles maculaires.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rares : vertiges.

Affections cardiaques

Très rares : angine de poitrine, bradycardie.

Affections vasculaires

Très rare : hypertension.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : vomissements, nausées, diarrhée.

Très rares : hématémèse récurrente, stéatorrhée, stomatite,modi­fication du transit intestinal.

Dans d'anciennes études cliniques, des nausées et des vomissements ontété rapportés. La tolérance gastro-intestinale est améliorée enadministrant l'allopurinol après les repas.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentations asymptomatiques des taux des enzymeshépatiques.

Rare : hépatite (incluant nécrose hépatique et hépatitegranu­lomateuse).

Il a été rapporté des cas d'altération de la fonction hépatique sansautre signe notable de réaction d'hypersensibilité plus généralisée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash.

Rare : syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique

Très rare : angio-œdème, éruption médicamenteuse fixe, alopécie,déco­loration des cheveux.

Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et elles peuvent survenirà tout moment au cours du traitement. Elles peuvent être de type prurit ouexanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou,plus rarement, avec exfoliation. Dans ces cas, il convient d'interrompre­immédiatement le traitement par l'allopurinol. Dans le cas d'une réactionlégère, l'allopurinol peut être réinstauré, si besoin après complèteguérison, à une posologie peu élevée (par ex., 50 mg par jour), etaugmentée progressivement. En cas de réapparition du rash, renoncerdéfini­tivement à utiliser l'allopurinol, étant donné le risque d'apparitionde réactions d'hypersensibilité plus sévères (voir « Affections du systèmeimmuni­taire »).

Le diagnostic clinique de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) / nécrolyseépider­mique toxique (NET) reste la base de la décision. Si ce type deréaction se produit à un moment quelconque au cours du traitement,l’a­llopurinol doit être interrompu immédiatement et de façonpermanente.

Des angio-œdèmes ont été rapportés avec et sans signes et symptômes deréaction d'hypersensibilité généralisée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : douleur musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : lithiase urinaire.

Très rare : hématurie, uricémie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : infertilité chez l'homme, trouble de la fonction érectile,gyné­comastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rare : œdème, malaise général, asthénie, fièvre.

Des cas de fièvre survenant avec ou sans symptômes d'une réactiond'hyper­sensibilité généralisée consécutive au traitement par allopurinolont été rapportés (voir Affections du système immunitaire).

Investigations

Fréquent : augmentation du taux sanguin de thyréostimuli­ne (TSH).

L'apparition d'une augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH)dans les études concernées n'avait aucun impact sur les taux de T4 libre, ouindiquait une hypothyroïdie subclinique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas sans effets indésirables ont été observés, pour des doses allantjusqu'à 22,5 g d'allopurinol. Les symptômes et les signes rapportés chez unpatient ayant ingéré 20 g d'allopurinol incluaient nausées, vomissements,di­arrhées et vertiges. La prise en charge symptomatique a permis la guérisondu patient. L'absorption massive d'allopurinol peut entraîner une inhibitioncon­sidérable de l'activité de la xanthine oxydase. Celle-ci ne devrait pasentraîner d'effets indésirables sauf si elle affecte des médicamentscon­comitants, en particulier la 6-mercaptopurine et/ou l'azathioprine. Unehydratation adéquate, permettant de maintenir une diurèse optimale, facilitel'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites. Le cas échéant procéderà une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la synthèse de l'acideurique, code ATC : M04AA01.

L'allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase. L'allopurinol et sonmétabolite principal, l'oxypurinol, entraînent la diminution desconcentrations plasmatique et urinaire de l'acide urique par inhibition de laxanthine oxydase, enzyme qui catalyse l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthineet de la xanthine en acide urique.

Chez la plupart des patients hyperuricémiques, en complément del'inhibition du catabolisme des purines, l'allopurinol ralentit leurmétabolisme par un mécanisme de feed-back via l'inhibition de l'hypoxanthine­guanine phosphoribosyl­transférase. Les autres métabolites de l'allopurinolin­cluent l'allopurinol-riboside et l'oxipurinol-7 riboside.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'allopurinol administré par voie orale est rapidement absorbé dans lesvoies digestives supérieures et peut être détecté dans le plasma 30 à60 minutes après sa prise. La biodisponibilité est de l'ordre de 67 à90 %. L'allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique 1,5 heureenviron après l'administration orale mais les concentrations chutent rapidementet sont à peine détectables 6 heures après. Le pic plasmatique d'oxypurinolsur­vient généralement 3 à 5 heures après l’administration oraled'allopurinol et subsiste plus longtemps.

La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, lesvariations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modificationsig­nificative de la clairance. Le volume de distribution apparent del'allopurinol est d'environ 1,6 litre/kg, ce qui suggère l'existence d'uneabsorption tissulaire relativement importante. Les concentrations tissulairesd'a­llopurinol chez l'homme ne sont pas connues mais il est probable que lesconcentrations maximales d'allopurinol et d'oxypurinol se retrouvent dans lefoie et la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine oxydase estintense.

L’oxypurinol est un inhibiteur moins puissant de la xanthine oxydase quel’allopurinol, mais la demi-vie plasmatique de l’oxypurinol est beaucoupplus longue. Celle-ci est estimée entre 13 et 30 heures chez l’homme. Parconséquent, une dose quotidienne unique d’allopurinol permet de maintenir uneinhibition efficace de la xanthine oxydase pendant une période de 24 heures.Les patients présentant une fonction rénale normale accumulerontpro­gressivement l’oxypurinol jusqu’à ce qu’une concentration plasmatiqueà l’état l’équilibre d’oxypurinol soit atteinte. Ces patients, traitéspar 300 mg d’allopurinol par jour, présenteront généralement desconcentrations plasmatiques d’oxypurinol de 5 à 10 mg/litre.

Environ 20 % de l'allopurinol absorbé sont éliminés par les fèces en48 à 72 heures. L'allopurinol est métabolisé essentiellement en oxypurinolpar la xanthine-oxydase et l'aldéhyde-oxydase, avec moins de 10 %d'allopurinol inchangés excrétés dans les urines. Sa demi-vie plasmatique estd'environ 1 à 2 heures.

L'oxypurinol est éliminé sous forme inchangée dans les urines mais saréabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée,comprise entre 13,6 et 29 heures. Les valeurs rapportées pour la demi-vied'élimination vont de 13,6 à 29 heures. Les écarts importants entre cesvaleurs peuvent s'expliquer par des variations dans les protocoles d'étudeset/ou la clairance de la créatinine des patients.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal :

La clairance de l'allopurinol et de l'oxypurinol étant fortement diminuéechez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique est augmenté en cas detraitement prolongé. En cas d'insuffisance rénale avec une clairance de lacréatinine comprise entre 10 et 20 mL/min, des concentrations plasmatiquesd'o­xypurinol d'environ 30 mg/L après un traitement prolongé par 300 mgd'allopurinol par jour ont été rapportées.

Ceci correspond approximativement à la concentration qui serait obtenue avecdes doses de 600 mg/jour chez les patients ayant une fonction rénale normale.Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant ré­nal.

Pharmacocinétique chez les patients âgés :

La pharmacocinétique de la substance active n'est pas modifiée, excepté encas d'insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique chez l'insuffisantré­nal »).

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'une étude chez la souris, des malformations fœtales ont étérelevées après l'administration intrapéritonéale aux 10e et 13e jours degestation de doses de 50 ou 100 mg/kg. En revanche, aucune malformation n'aété constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à unedose de 120 mg/kg au 12e jour de la gestation. Des études effectuées à desdoses d'allopurinol élevées, administrées entre les 8e et 16e jours degestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/jour), la rate (200 mg/kg/jour)et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effettératogène.

De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures deglandes salivaires prélevées chez des fœtus de souris permettent de supposerque l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez lesfemelles gravides.

Dans des études menées sur des animaux, l'administration à long terme dedoses élevées d'allopurinol a entraîné la formation de précipités dexanthine (urolithiase) qui a entraîné des modifications morphologiques dutractus urinaire.

A l'exception des données présentées dans les autres rubriques du RCP, iln'existe aucune autre donnée préclinique considérée comme pertinente pour cequi est de la sécurité clinique du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs, celluloseen poudre, carboxyméthylamidon sodique (type A), laurilsulfate de sodium,povidone K30, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Flacons (PEHD)

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

A conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

20, 25, 28, 30, 50, 50 × 1, 60, 90, 98, 100, 105 ou 500 comprimés.

Flacons (PEHD)

30 comprimés ou 100 comprimés en flacon de 35 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 177 1 5 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 178 8 3 : 25 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 179 4 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 180 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 181 9 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 182 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 183 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 184 8 4 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 727 3 7: 105 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 185 4 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 578 617 5 9 : 50 × 1 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 578 618 1 0 : 500 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 758 6 8 : 30 comprimés en flacon de 35 mL (PEHD).

· 34009 279 759 2 9 : 100 comprimés en flacon de 35 mL (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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