ALLUZIENCE 200 unités Speywood/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALLUZIENCE 200 unités Speywood/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Complexe toxine A de Clostridium botulinum – hémagglutinine :200 unités Speywood par mL.

Les unités de la toxine botulinique ne sont pas interchangeables d’unproduit à l’autre. Les doses recommandées en unités Speywood sontdifférentes des autres préparations de toxine botulinique.

Chaque flacon contient 125 unités Speywood dans 0,625 mL de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Alluzience est indiqué dans la correction temporaire :

· des rides glabellaires modérées à sévères (rides verticalesinter­sourcilières) observées lors du froncement maximum des sourcils, chezl'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne unretentissement psychologique important chez le patient.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les unités des produits à base de toxine botulinique sont différentes enfonction des médicaments. Les unités de la toxine botulinique ne sont pasinterchangeables d’un produit à l’autre. Les doses recommandées en unitésSpeywood sont différentes de celles des autres préparations de toxinebotulinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Alluzience chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation d’Alluziencen’est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Alluzience doit être administré uniquement par un médecin ayant lescompétences adéquates et l’expérience de l’utilisation de ce traitement,et disposant du matériel approprié.

Un flacon d’Alluzience doit être utilisé uniquement pour le traitementd’un seul patient, au cours d’une seule séance d’injection.

Avant l’administration, la peau doit être nettoyée de tout maquillage etdésinfectée avec un antiseptique local.

Les injections intramusculaires doivent être effectuées à l’aide d’uneaiguille stérile de diamètre adapté.

Les doses et les intervalles de temps entre chaque traitement dépendent del’évaluation de la réponse individuelle du patient.

Le délai médian d'apparition d’un effet rapporté subjectivement par lespatients était de 3 jours (la majorité des patients ont signalé un effetdans les 2 à 3 jours, certains patients rapportant un effet dans les24 heures). Un effet a été démontré jusqu'à 6 mois aprèsl'injection.

L’intervalle entre deux traitements par Alluzience ne doit pas êtreinférieur à 3 mois.

Les points d’injection recommandés pour les rides glabellaires sontdécrits ci-après :

Instructions pour l’administration :

La dose totale recommandée est de 0,25 mL de solution (50 unitésSpeywood) à diviser en 5 sites d’injection, c’est-à-dire 0,05 mL desolution (10 unités Speywood) à administrer par injection intramusculairedans chacun des 5 sites suivants : 2 injections dans chacun des musclescorrugator et une injection dans le muscle procerus près de l’anglenasofrontal.

Les repères anatomiques peuvent être plus facilement identifiés si leurpalpation et leur observation sont effectuées lors du froncement maximum dessourcils par le patient. Avant injection, il faut placer fermement le pouce oul’index sous le rebord orbitaire afin d’éviter l’extravasation sous lerebord orbitaire. L’aiguille doit être orientée vers le haut et vers laligne médiane lors de l’injection. Pour diminuer le risque de ptosis, il fautéviter les injections à proximité du muscle releveur de la paupièresupérieure, en particulier chez les patients dotés de puissants complexesabaisseurs des sourcils (depressor supercilii). Les injections dans le musclecorrugator doivent être effectuées dans la partie centrale du muscle, à aumoins 1 cm au-dessus du rebord orbitaire.

Informations générales

En cas d’échec thérapeutique ou de diminution de l’effet après desinjections répétées, il convient d’envisager d’autres méthodesthéra­peutiques. En cas d’échec du traitement après la première séance, ily a lieu :

· d’analyser les causes de l’échec comme par exemple : musclesinjectés incorrects, technique d’injection inappropriée, et formationd’an­ticorps neutralisant la toxine ;

· de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique detype A.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En cas d’infection au niveau des sites d’injection proposés.

· En cas de myasthénie grave, de syndrome de Lambert-Eaton ou de scléroselatérale amyotrophique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il faut veiller à ne pas injecter Alluzience dans un vaisseau sanguin.

L'injection d'Alluzience n'est pas recommandée chez les patients ayant desantécédents de dysphagie ou de fausse route.

Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine àdistance du site d'injection, ont été très rarement rapportés avec la toxinebotulinique. Les difficultés à avaler ou respirer sont des conséquencesgraves qui peuvent provoquer le décès.

De très rares cas de décès, parfois dans un contexte de dysphagie, depneumopathie (incluant par exemple : dyspnée, insuffisance respiratoire, arrêtrespiratoire) et/ou chez des patients souffrant d'une asthénie importante ontété rapportés après traitement par la toxine botulinique A ou B.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulterimmé­diatement un médecin en cas d'apparition de troubles de la déglutition,de l'élocution ou de troubles respiratoires.

Alluzience doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unrisque ou des signes cliniques de déficit marqué de la transmissionne­uromusculaire. Ces patients peuvent avoir une sensibilité accrue auxsubstances comme la toxine botulinique, et une faiblesse musculaire excessivepeut apparaître après le traitement.

Avant toute injection d'Alluzience, il est essentiel d'étudier l'anatomiefaciale du patient. Une asymétrie faciale, un ptosis, une dermatochalasi­eexcessive, des cicatrices et des modifications anatomiques résultantd'in­terventions chirurgicales antérieures doivent être prises enconsidération.

Il ne faut jamais dépasser la dose et la fréquence d'administrati­onrecommandées pour Alluzience.

Les patients traités avec la dose recommandée peuvent présenter unefaiblesse musculaire exagérée.

La prudence s'impose lorsqu'Alluzience est utilisé en présence d'uneinflammation aux sites d'injection proposés ou lorsque le(s) muscle(s)ciblé(s) présente(nt) une atrophie ou une faiblesse excessive.

Comme pour toute injection intramusculaire, le traitement par Alluzience estdéconseillé chez les patients présentant un temps de saignement allongé.

Chaque flacon d'Alluzience doit être utilisé pour le traitement d'un seulpatient au cours d'une seule séance.

L'excédent de produit non utilisé doit être éliminé conformément auxinstructions de la rubrique 6.6. Des précautions particulières doivent êtreprises pour l'inactivation et l'élimination de la solution reconstituée nonutilisée (voire rubrique 6.6).

Formation d’anticorps

Les injections à intervalles trop rapprochés ou à doses trop élevéespeuvent augmenter le risque de formation d'anticorps neutralisant la toxinebotulinique. Au plan clinique, la formation d'anticorps neutralisants estsusceptible de diminuer l'efficacité des traitements ultérieurs.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de125 U, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le traitement concomitant avec Alluzience et des aminoglycosides ou d'autresagents interférant sur la transmission neuromusculaire (comme par exemple, lesagents curarisants) ne doit être effectuée qu'avec prudence car l'effet de latoxine botulinique peut être potentialisé.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe seulement des données limitées sur l'utilisation de la toxinebotulinique de type A chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ouindirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution,Allu­zience ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si Alluzience est excrété dans le lait maternel. Alluziencene doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n'existe pas de données cliniques évaluant l’effet d'Alluzience sur lafertilité. Il n'existe aucune preuve d'effet direct d’Alluzience sur lafertilité dans les études chez l’animal (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Alluzience a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Il existe un risque potentiel defaiblesse musculaire localisée ou de troubles visuels liés à l'utilisation dece médicament, susceptibles d'altérer temporairement l’aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables rapportés avec Alluzience dans lesessais cliniques étaient d'intensité légère à modérée et réversibles.Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient descéphalées et des réactions au site d'injection. L'incidence des effetsindésirables avait tendance à diminuer avec des traitements répétés.

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance dusite d'administration ont été très rarement rapportés avec la toxinebotulinique (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumonie d’inhalationavec issue fatale dans certains cas) (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables sont présentés à partir des essais cliniquespivots contrôlés versus placebo relatifs à Alluzience ainsi que des étudespivots contrôlées versus placebo relatifs à la formulation en poudre du mêmeprincipe actif, et classés par classe de systèmes et d’organes principauxpour chaque terme préféré dans le MedDRA (tableau 1).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament observés dans les étudescliniques

*effets indésirables supplémentaires observés uniquement dans les essaiscliniques avec la formulation en poudre du même principe actif.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses excessives de toxine botulinique peut produire unefaiblesse neuromusculaire associée à divers symptômes. Si le surdosage induitune paralysie des muscles respiratoires, des mesures de réanimationres­piratoire peuvent s'avérer nécessaires. En cas de surdosage, unesurveillance médicale du patient doit être instaurée pour rechercherd'é­ventuels symptômes de faiblesse musculaire excessive ou de paralysiemuscu­laire. Un traitement symptomatique peut être nécessaire.

Les symptômes de surdosage ne se manifestent pas obligatoirement justeaprès l'injection.

Une hospitalisation doit être envisagée chez les patients avec dessymptômes de surdosage de la toxine botulinique (associant par exemple,faiblesse musculaire, ptose, diplopie, troubles de la déglutition et del’élocution ou parésie des muscles respiratoires).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres myorelaxants à actionpériphérique, code ATC : M03AX01.

Le principal effet pharmacodynamique de la toxine botulinique de type A estla dénervation chimique du muscle traité, conduisant à une diminutionmesurable du potentiel d'action musculaire. Ceci provoque une diminutionlocalisée de l'activité musculaire.

La toxine botulinique de type A est un myorelaxant qui affaiblittempo­rairement l'activité musculaire. Après injection, la toxine botuliniquede type A agit en bloquant le transport du neurotransmetteur acétylcholine àtravers la jonction neuromusculaire, située entre l'extrémité nerveuse et lafibre musculaire. Le mode d'action comprend quatre étapes principales, quidoivent toutes fonctionner correctement pour que l'activité se produise.L'action entraîne l'arrêt de la contraction des muscles ciblés. L'effet durependant des périodes prolongées jusqu'à ce que la jonction se soit rétablieet que l'activité musculaire revienne.

Un total de 372 patients présentant des rides glabellaires d’intensitémodérée à sévère a été traité dans 2 essais pivots, 250 à la doserecommandée de 50 unités Speywood et 122 avec le placebo.

La majorité des patients ont subjectivement rapporté un effet dans les2 à 3 jours, dont 23% des patients le premier jour.

La proportion de répondeurs selon l'évaluation par l'investigateur étaitstatisti­quement significativement plus élevée pour les patients traités parAlluzience 1 mois après l'injection comparé à ceux traités par placebo(critère principal) ainsi qu'à toutes les autres visites d’évaluation de8 jours à 6 mois (Tableau 2).

Tableau 2 : Évaluation par l'investigateur au froncement maximal – Tauxde réponse (%) à différentes échéances

Remarque : Un répondeur est défini comme ayant initialement un degré degravité modéré ou sévère et un degré de gravité nul ou léger à unevisite donnée. Le taux de répondeurs à J29 (critère principal d'efficacité)était différent par rapport au placebo de façon statistiquement significative(p <0,0001). Les taux de répondeurs à toutes les autres visitesd’évaluation étaient nominalement différents par rapport au placebo(valeurs p compris de ≤ 0,0001 à 0,0008).

La proportion de répondeurs selon l’auto-évaluation par les patientsétait plus élevée pour les patients traités par Alluzience que pour ceuxtraités par le placebo, à toutes les échéances d’évaluation de 8 joursà 6 mois (Tableau 3).

Tableau 3 : Auto-évaluation par les patients – Taux de réponse (%) àdifférentes échéances

Remarque: Un répondeur est défini comme ayant initialement un degré degravité modéré ou sévère et un degré de gravité nul ou léger à unevisite donnée.

Les taux de répondeurs étaient nominalement différents par rapport auplacebo à toutes les échéances d’évaluation (p ≤ 0,0001 à chaquevisite).

Le niveau de satisfaction des patients, 1 mois après l’injection, amontré que 85,2% des patients traités par Alluzience étaient satisfaits outrès satisfaits comparé à 9% pour les patients traités par le placebo.

Une amélioration esthétique et psychologique a été observée à l'aidedes échelles Face-Q. Pour l'échelle de l'apparence globale du visage (quicomprend les évaluations par le patient de l'équilibre du visage, l'apparenceen fin de journée, la fraîcheur du visage, le visage reposé, l'apparence auréveil et l'apparence sous des lumières vives) et l'échelle de bien-êtrepsychologique (qui comprend l’évaluation par les patients du sentiment debien-être, de l’acceptation de soi, le confort avec soi-même, de se sentirbien, de se plaire, de se sentir heureux, de se sentir attirant et de se sentirconfiant), un mois après l'injection, les patients traités par Alluzience ontmontré une amélioration du score pour chacune de ces échelles par rapport auxpatients qui ont reçu le placebo (p nominal < 0,0001).

Au total, 595 patients ont reçu jusqu'à 5 cycles de traitement parAlluzience dans une étude de phase III à long terme, en ouvert, de 12 mois.L'effi­cacité a été maintenue sur la période de 12 mois, en ce qui concernel'éva­luation par l'investigateur, l'évaluation par le patient, la satisfactiondu patient et les questionnaires FACE-Q.

La proportion de répondeurs au froncement maximal des sourcils, déterminéepar l'investigateur 1 mois après l'injection, a été maintenue au cours descycles d'injection répétés (entre 82,2% et 87,8%). Cette proportion derépondeurs déterminée 3 mois après l'injection variait entre 45,3% et 56,8%sur les 5 cycles de traitement.

La formation d’anticorps a été mesurée chez les patients recevantAlluzience sur une période de 12 mois (595 au total). Aucun patient n'a ététesté positif pour les anticorps neutralisant la toxine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il n'est pas attendu qu'Alluzience soit présent dans le sang périphériqueà des concentrations mesurables après injection intramusculaire à la doserecommandée. Par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n'a étéréalisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de reproduction chez le rat et le lapin ont montré une toxicitématernelle sévère associée à des pertes d'implantation après administrationde fortes doses.

Aucune toxicité embryofœtale n'a été observée chez le lapin et le rat àdes doses correspondant respectivement à 60 et 100 fois la dose recommandéechez l'homme (50 Unités Speywood)

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez ces espèces. Chezle rat, la diminution de la fertilité observée chez le mâle et la femelleétait due à la paralysie musculaire secondaire à l'administration de fortesdoses, qui interférait sur la copulation.

Dans une étude de toxicité chronique chez le rat, on n'a montré aucunetoxicité systémique à des doses correspondant à 75 fois la doserecommandée chez l'homme (50 Unités Speywood), réparties de façon égaleentre les muscles fessiers droit et gauche.

Les études de toxicité aiguë, de toxicité chronique et de tolérancelocale au site d'injection n'ont pas mis en évidence d'effets indésirableslocaux ou systémiques inattendus après administration de doses pertinentes enclinique.

Il est peu probable que Alluzience représente un risque pourl’environ­nement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-histidine

Saccharose

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

12 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Nature du conditionnement primaire

Flacon en verre de type I, bouchon en caoutchouc butyle et bague en aluminiumavec capuchon amovible en polypropylène.

Nature de l’emballage extérieur

Chaque flacon contient 125 unités Speywood de complexe toxine botulinique(Clos­tridium botulinum) de type A – hémagglutinine dans 0,625 mL desolution.

Solution limpide et incolore.

Présentation

Boîte contenant 1 ou 2 flacons d'Alluzience 200 unités Speywood/mL,so­lution injectable.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Immédiatement après avoir traité le patient, toute solution résiduelled’A­lluzience présente dans le flacon ou dans la seringue doit êtreinactivée avec une solution diluée d'hypochlorite (1% de chloredisponible).

Toute projection d’Alluzience doit être essuyée avec un chiffon absorbantimbibé d’une solution diluée d’hypochlorite.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

· Toute projection du produit doit être essuyé avec un tissuabsorbant sec.

· Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un tissu absorbant,imbibé d’hypochlorite de sodium (eau de Javel), puis séchées.

· En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus, ramassersoigne­usement les particules de verre et essuyer le produit, en évitant lescoupures cutanées.

· En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée avec une solutiond’hypochlo­rite de sodium (eau de Javel) puis rincer abondamment avecde l’eau.

· En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l’eau ouavec une solution ophtalmique de lavage oculaire.

· En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une peaulésée, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicalesappro­priées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions d’utilisation, de manipulation et d’élimination doiventêtre strictement respectées.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 327 7 4 : 125 unités Speywood dans 0,625 mL de solution enflacon (verre). Boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Réservé à l’usage professionnel selon l’article R. 5121–80 du Codede la Santé Publique.

Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie plastique,recon­structrice et esthétique, en dermatologie et en chirurgie de la face et ducou et chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie.

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